마이코박테리아 저해제로서 사용하기 위한 퀴놀린 유도체 document_id A220623042842

마이코박테리움 튜버큐로시스(Mycobacterium tuberculosis)는 전 세계적으로 분포하는 심각하고 잠재적으로 치명적 감염인 결핵(TB)의 병원체이다. 보건기구는 매년 8백만 명 이상의 사람들이 TB에 걸리고, 매년 결핵으로 2백만 명의 사람들이 죽는다고 보고하였다. 지난 10년간 전 세계적으로 TB 사례는 가장 최대의 걱정거리로서 대부분의 가난한 집단에서 20%까지 성장하였다. 이러한 추세가 계속된다면, TB 발병율은 차후 20년간 41%까지 증가할 것이다. 유효한 화학요법이 도입된 이래 50년간 TB는 전 세계적으로 성인 사망의 주된 감염성 원인이 되는 AIDS 후 존재한다. TB 유행을 악화시키는 것은 다중-약물 내성 균주의 상승 기류, HIV의 치명적인 공생이다. HIV-양성이고 TB로 감염된 사람에서는 HIV 음성인 사람보다 활성 TB가 발병될 가능성이 30배가량 더 높고 TB는 전 세계적으로 HIV/AIDS를 갖는 3명 중 1명을 사망에 이르게 하는 원인이 된다. 결핵을 치료하기 위한 현 접근법은 모든 다중 약물의 배합법을 포함한다. 예를 들면, U. S. Public Health Service에 의해 권고되는 요법은 2개월간 이소니아지드, 리팜피신 및 피라진아미드의 배합물, 이어서 추가로 4개월간 이소니아지드 및 리팜피신을 단독으로 하는 것이다. 이들 약물은 HIV로 감염된 환자에게 추가로 7개월간 계속된다. M. 튜버큐로시스의 다중-약물 내성 균주로 감염된 환자를 위해 에탐부톨, 스트렙토마이신, 카나마이신, 아미카신, 카프레오마이신, 에티온아미드, 사이클로세린, 시프로폭사신 및 오플록사신과 같은 약제를 배합 요법에 가한다. 결핵의 임상적인 치료에 유효한 단일 약제는 존재하지도 않고, 6개월 미만의 기간 동안 치료 가능성을 제공하는 약제 배합물도 존재하지 않는다. 환자 및 제공자의 컴플라이언스를 촉진시키는 요법을 허용함으로써 현 치료법을 개선시키는 신규한 약물에 대하여 고도한 의료적 요구가 크다. 기간은 더욱 짧고 관리는 덜 필요로 하는 요법들이 이를 달성시킬 수 있는 최대 방법이다. 치료법으로부터 얻게 되는 최대 잇점은 4개의 약물을 함께 제공하는 집중, 또는 살균 단계 동안 처음 2개월간 나타나며; 세균 존재량은 현저히 감소하고, 환자는 비감염성이 된다. 4- 내지 6-개월간의 연장, 또는 안정화 단계는 잔존하는 세균을 제거하고 재발의 위험을 최소화하기 위하여 요구된다. 치료를 2개월 미만으로 단축시키는 효능이 있는 안정화 약물은 극도로 이로울 것이다. 집중적인 관리를 덜 필요로 함으로써 컴플라이언스를 촉진시키는 약물 또한 요구되고 있다. 분명, 전체 치료 기간을 단축시키고 약물 투여 횟수를 줄일 수 있는 화합물이 최대의 이점을 제공할 것이다. TB 유행을 악화시키는 것이 다중-약물-내성 균주 또는 MDR-TB의 발생율을 증가시키는 것이다. 4개의 표준 약물, 이소니아지드 및 리팜핀의 가장 효능있는 약물에 대하여 내성인 MDR-TB는 전 세계적으로 모든 사례에 있어 4% 이하인 것으로 사료되고 있다. MDR-TB는 치료되지 않을 때 치명적이고 표준 요법을 통해서는 적절하게 치료될 수 없기 때문에 요법은 2년 이하 동안 "2차 선택(second-line)" 약물을 요한다. 이들 약물은 주로 독성이고, 비싸며 마진 상 유효하다. 유효한 치료법이 없는 경우, 감염성 MDR-TB 환자는 계속하여 이 질환을 전파하게 되고 이로써 MDR-TB 균주를 갖는 새로운 감염을 형성하게 된다. MDR 균주에 대한 활성을 입증할 수 있는 새로운 작용 기작을 갖는 신규한 약물에 대하여 고도하게 의료적으로 요구되고 있다. 본 발명의 목적은 마이코박테리아의 성장을 저해하는 성질을 갖고 마이코박테리아 질환, 특히 마이코박테리움 튜버큐로시스(Mycobacterium tuberculosis), M. 보비스(M. bovis), M. 아비움(M. avium) 및 M. 마리움(M. marinum)과 같은 병원성 마이코박테리아에 의해 유발된 질환 치료에 유용한 신규한 화합물, 특히 치환된 퀴놀린 유도체를 제공하는 것이다. 치환된 퀴놀린은 이미 항생제 내성 감염을 치료하기 위해 US 5,965,572 (The United States of America)에 기술되어 있고 WO 00/34265호에서는 세균성 미생물의 성장을 저해하는 것으로 기재하고 있다. WO 2004/011436호에서는 항마이코박테리아제로서 퀴놀린 유도체를 기재하고 있다.