Ｎ-데아세틸치오콜키신 유도체, 그의 용도 및 그를 함유한약제학적 제제 document_id A220623042844

콜키신(colchicine) 및 치오콜키신(thiocolchicine)은 의료수행시 일찌기 알려져있는 약물이다. 콜키신(colchicine)은 통풍(gout) 및 관련 염증부위를 치료하는데 사용된다. 3-O-데메틸치오콜키신 배당체(3-O-Demethylthiocolchicine glucoside)는 근수축으로 인한 경련(spasticity) 및 근육통(muscle pains)에 대한 제3기 이완제(miorelaxant)로서 사용된다. 그러나 이들 두경우에 있어서 이들 화합물은 높은 독성으로 인하여 사용상 한계가 있다. 콜키신(colchicine)과 치오콜키신(thiocolchicine)은 또한 항유약작용(antiblastic)을 갖는 화합물로, 즉, 투블린(tubuline)과 상호작용을 통하여 미세소관(microtubules)을 불안정화시킬 수 있는 화합물이다. 콜키신과 치오콜키신 유도체의 많은 화합물이 항암제로서의 가능한 용도가 연구되어 왔다. 그들은 치료계수가 낮아서, 단지 백혈병 치료 60 예에 투여된 데메콜키신(demecolchicine)을 제외하고는 성공적인 것은 없었으며, 결국 많은 빈카알칼로이드로 대체되었다. WO 01/68597에는 치오콜키신 잔사가 선상지방족 아미도 또는 아미도-유레이도 연결교를 통하여 연결된 치오콜키신 이량체를 개시하고 있다. [발명의 요약] 본 발명의 구조식(Ⅰ) 화합물은 콜키신 및 치오콜키신보다 더 높은 항증식활성을 갖으며, 특히 다약물저항성(MDR, Multi-Drug Resistance) 표현형(phenotype)을 보이는 세포에 대하여 더높은 활성이 있음이 발견되었다. 본 발명의 화합물은 또한 WO 01/68597에 개시된 이량체(dimers)보다 더욱 유리하다. 더욱이 화합물의 세포독성(cytotoxicity)이 치수의 링커(linker) 증가중에 방향성 염기잔사의 도입으로 조절된다. 공간중 치오콜키신 잔사를 적당히 배향하기 위한 링커의 도입은 저항성 암까지 효능범위를 증폭시킬 수 있다. 구조식(Ⅰ) 화합물의 세포독성은 가장 효과가 있는 항암제제의 세포독성과 비교될 만하고, 반면 작용범위는 저항성 암까지 현저하게 폭이 넓다는 것이 입증되었다.