위장 및 중추 신경계 장애를 치료하기 위한 입체이성체적화합물 및 그 치료방법 document_id A220623042848

본 출원은 2004년 1월7일에 출원된 미국특허 가출원 번호 제60/534,892호 및 2004년 4월 9일에 출원된 미국특허 가출원 번호 제60/560,938호로부터의 우선권을 청구한다. 시스아피라이드는 모 화합물이 메토사이클로프라미드이며, 벤즈아미드 유도체로 알려진 화합물 종류 중 하나이다. 미국특허 번호 제4,962,115호 및 제5,057,525호(총괄하여 "반 데일(Van Daele)"이라고 하며, 이의 전문이 본 원에서 참고 문헌으로 인용됨)는 시스아피라이드의 N-(3-하이드록시-4-피페리데닐) 벤즈아미드를 기술한다. 반 데일(Van Daele)은 이런 화합물과 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염 및 이의 입체화학적 이성체 형태가 위장 관계의 운동성을 자극한다고 기술하고 있다. 이런 벤즈아미드 유도체는 한 종류로서 몇몇 중요한 약리적 작용을 한다. 벤즈아미드 유도체가 중요한 약리 작용을 하는 것은 신경 전달 물질인 세로토닌으로 조절되는 신경계에 영향을 주기 때문이다. 세로토닌의 역할과, 그에 따른 벤즈아미드 유도체의 약리학은 다년간 다양한 조건에 광범위하게 관련되었다. 그러므로, 연구의 초점을 세로토닌 생산 및 저장 부위와 다양한 질병 상태나 조건의 연결성을 판단하기 위해 인체내 세로토닌 수용체의 위치뿐 아니라 이런 위치를 찾는 데 맞추었다. 이런 점에서, 세로토닌의 주요한 생산 및 저장 부위가 위장 점막의 장크롬친화성 세포임이 밝혀졌다. 세로토닌이 설사를 할 때처럼 장평활근을 자극하고 장내 통과 속도를 높이면서 흡수 시간을 줄임으로써 장운동에 강력한 자극 작용을 한다는 사실도 밝혀졌다. 이런 자극 작용은 메스꺼움과 구토와도 관련된다. 소화관에서 세로토닌 신경계의 변화 때문에, 많은 벤즈아미드 유도체가 효과적으로 구토를 억제하며 암 화학 요법과 방사선치료 중 특히 시스플라틴과 같이 심한 구토를 유발하는 화합물을 사용할 때 구토를 억제하는 용도로 흔히 사용된다. 이와 같은 작용은 과학 문헌에서 관행상 세로토닌 M-수용체로 지정되어 있고 5HT3-수용체로 불리며 특정 지점에서 세로토닌(5HT)의 작용을 차단할 수 있는 화합물의 기능에 따른 결과임이 거의 확실하다. 화학 요법과 방사선 치료 시에는 위장 점막의 손상된 장크롬친화성 세포에서 세로토닌이 방출되면서 메스꺼움과 구토를 유발할 수 있다. 신경 전달 물질인 세로토닌이 방출되면 뇌 맨아래 구역의 화학 수용기 유발 구역에서 미주 신경 섬유(구토 반사 작용 시작)와 세로토닌 수용기 양쪽 모두가 자극된다. 벤즈아미드 유도체가 이런 작용을 하는 해부학적 부위와, 그러한 작용이 중추적(CNS)인지 주변적인지 또는 이 둘의 조합인지 여부는 여전히 미해결 상태이다(Barnes 등, J. Pharm. Pharmacol. 40: 586-588, 1988). 시스아프라이드는 다른 벤즈아미드 유도체와 마찬가지로 5HT3 수용체에서 세로토닌의 활동을 조절할 수 있는 능력을 가진 효과적인 항구토제인 것으로 보인다. 벤즈아미드 유도체의 두 번째 중요한 작용은 식도에서 인접 소장을 통해 위장평활근을 확대시키고, 그에 따라 위배출을 촉진하면서 식도 하부괄약근의 긴장을 높일 뿐 아니라 식도 및 소장내 통과를 가속화하는 데 있다(Decktor 등, Eur. J. Pharmacol. 147: 313-316, 1988). 벤즈아미드 유도체가 본래 콜린성 수용체 약품은 아니지만, 나트륨 채널에 영향을 미치는 테트로톡신류의 신경 전달 억제제 또는 아트로핀과 같은 약품을 차단하는 무스카린성 수용체를 통해 앞서 말한 평활근의 영향을 차단할 수 있다. 유사한 차단 활동이 소장에서 세로토닌의 수축 효과에서도 보고되었다. 현재는 벤즈아미드 유도체의 20개 주요 평활근 효과가 장벽의 근신경총 내 연합뉴런에 위치하는 5HT4 수용체라는 새로운 종류의 세로토닌 수용체에 약품이 작용한 결과라고 생각된다. 이어서 이런 수용체가 활성화되면 주변 평활근 섬유 근처에 위치한 부교감 신경 터널에서 나오는 아세틸콜린의 방출이 높아지며, 실제로 근육 수축을 자극하는 것은 평활근 막의 수용체와 아세틸콜린이 결합되는 것이다. 예를 들어 5HT4 수용체를 포함한 다양한 5HT 수용체에 관해서는, 전문이 본 원에서 참고 문헌으로 삽입된 미국특허 번호 6,331,401 및 6,632,827에서 찾아볼 수 있다. 시스아프라이드는 주로 역류성 식도염(GERD)을 치료하는 데 사용되었다. 이 질병의 특징은 위의 내용물이 식도로 역류하는 것이다. 역류성 식도염의 병인에서 가장 중요한 요인 중 하나는 식도 하부괄약근의 기능 부전으로 인해 압력이 떨어지는 것이다. 식도 하부괄약근의 기능 부전은 기초 압력이 떨어지거나, 괄약근이 이완하고 위내압이 보완되지 않은 채 증가하기 때문에 일어난다. 질병 병인의 다른 요인으로는 위배출 지연, 연동 운동 손상에 따른 식도 청소 불충분 및 식도 점막을 손상시킬 수 있는 역류 물질의 부식이 있다. 시스아프라이드는 역류 방지 장벽을 강화하고, 식도 하부괄약근의 압력을 높이면서 연동 수축을 강화하여 식도를 깨끗이 하는 것으로 보인다. 시스아프라이드는 운동 촉진성 제제로 작용하기 때문에 소화 불량, 위마비, 변비, 수술 후 장폐색 및 가성장폐색증을 치료하는 데에도 유용할 것이다. 소화 불량은 소화 능력이나 기능이 손상된 상태로 주요한 위장 기능 장애의 증상이나, 충수염이나 담낭 장애 또는 영양부족으로 인한 합병증으로 일어날 수 있다. 위마비는 위의 운동 근육 이상이나, 당뇨병, 전신성 경피증, 신경성식용부진증 또는 근긴장성이영양증과 같은 질환의 합병증으로 위가 마비되는 증상이다. 변비는 장연축이나 장근육 긴장의 부족과 같은 상태로 인해 배설물의 배출이 어렵거나 잘 일어나지 않는 상태이다. 수술 후 장폐색은 수술 후 근육 긴장의 혼란으로 인해 발생하는 장폐색이다. 가성장폐색증은 변비와 산통 및 구토를 일으키면서 신체적인 폐색의 증거는 없는 상태이다. 약물중독은 인간과 동물을 치료할 때 중요한 고려사항이다. 약물 투여로 인한 중독 부작용(역효과)에는 미열에서 사망에 이르는 다양한 상태가 포함된다. 약물 치료는 치료 프로토콜의 이익이 치료와 관련된 잠재적 위험을 능가하는 경우에만 정당화된다. 의사가 비교 평가하는 요인에는 개인에게 약물을 제공하지 않는 경우 사용할 약물의 양적, 질적 영향뿐 아니라 그 결과가 포함된다. 고려해야 할 다른 요인에는 환자의 신체적 상태, 질병 단계 및 질병의 경과 병력및 약물과 관련된 모든 알려진 부작용이 포함된다. 약물 배출은 전형적으로 약물의 대사 활동과 이후 신체에서 약물이 배출되는 결과이다. 대사 활동은 혈관 공급 및/또는 세포 구획 또는 기관 내에서 일어날 수 있다. 간은 주요한 약물 대사 부위이다. 대사 과정은 합성 반응과 비합성 반응으로 분류할 수 있다. 비합성 반응에서는 약물이 산화, 환원, 가수 분해 또는 앞서 말한 과정의 모든 조합을 통해 화학적으로 변경된다. 이런 과정을 총괄하여 I단계 반응이라고 한다. 합성 반응이나 결합으로도 알려진, II단계 반응에서는 원래 약물 또는 그것의 중간 대사 산물이 내인성 기질과 결합하여 추가 또는 결합 물질을 생성한다. 전형적으로 합성 반응에서 형성된 대사 산물은 극성이 강하고 생물학적으로 비활성이다. 결과적으로, 이런 대사 산물은 신장(소변으로) 또는 간(담즙으로)을 통해 쉽게 배출된다. 합성 반응에는 글루크로닐화와 아미노산 결합, 아세틸화, 황결합 및 메틸화가 포함된다. 시스아프라이드 복용량 중 90% 이상은 피페리딘 질소에서 산화적 N-탈알킬화를 통해 또는 4-플루오로페녹시 또는 벤즈아미드 환에서 발생하는 방향족 수산화를 통해 대사된다. 사람에게 시스아프라이드를 투여하면 CNS 장애, 수축 기압 증가, 다른 약물과의 상호작용, 설사 및 복통을 포함한 심각한 부작용을 일으키는 것으로 확인되었다. 더 나아가, 시스아프라이드를 정맥 주사로 투여하면 경구 투여 후에는 경험하지 못할 추가 부작용이 발생하는 것으로 보고되었다(Stacher 등 [1987] Digestive Diseases and Sciences 32(11):1223-1230). 이런 부작용은 시토크롬 P450 해독 체계에서 발생하는 화합물의 산화적 탈알킬화나 방향족 수산화에서 나오는 대사 산물에 의해 일어난다. 시스아프라이드는 여러 가지 바람직하지 못한 약물/약물 상호작용의 영향을 받기 쉬운데, 이것 또한 시토크롬 P450 시스템이 대사작용을 한 결과이다. 1993년 7월과 1999년 12월 사이에 최소 341건의 중증 심부정맥이 시스아프라이드(PROPULSID, Janssen Pharmaceutica Products, L.P.)와 관련된 것으로 보고되었다. 이런 부정맥에는 심실 빈맥, 심실 세동, 토르사드 드 포인트(torsades de pointes) 및 QT 연장이 포함된다. 사망은 80건으로 보고되었다. 이런 부작용 때문에 이 제품은 미국의 일반 시장에서 자발적으로 회수되었지만, 연구용 제한 접근 프로그램을 통해 약물을 구할 수 있다. 간장 시토크롬 P-450 대사 작용으로 인한 심장 영향(QTc 간격 연장, 심박 급속증, 토르사드 드 포인트) 및 약물의 역상호작용 때문에 위장(GI) 연동 활동과 5HT4 수용체 약품의 안전성은 제한되어 있다. 이런 불리한 점이 없는 동 종류의 GI 운동촉진성 제제는 GERD와 위배출 장애를 포함한 몇몇 치료 분야에서 매우 유용할 것이다. 일부 시스아프라이드 유도체는 미국특허 번호 제6,552,046호 및 WO 01/093849(본 원에서 전문이 참조문헌으로 인용됨)에서 설명하였지만, 훨씬 더 많은 장점을 가진 그 이상의 화합물을 추가하는 것이 바람직할 것이다. 현재 에스테르화된 구조적 및/또는 기능적 시스아프라이드 유사물의 일부 입체이성체는 독특하면서 특히 유리한 특성을 가지는 것으로 나타났다.