4-아미노-7,8-다이하이드로프테리다인, 이를 함유한 약학조성물 및 산화 질소 수준의 증가에 의해 야기되는 질병의치료를 위한 이의 용도 document_id A220623042856

NO는 모든 종류의 생리학적 과정에서 중요한 역할을 한다(예를 들면 문헌[R. Henning, Nachr. Chem. Tech. Lab. 41 (1993), 413]; [H. H. H. W. Schmidt 등, Biochim. Biophys. Acta 1178 (1993), 153] 참조). 예를 들면, 이것은 혈관 평활근 조직에서 이완 효과를 주며, 따라서 실질적으로 혈압의 조절과 관련된다. 이것은 혈소판 응집의 억제를 통해 혈액의 응고를 억제하고, 예를 들면 장기간의 기억 축적에서 뇌에서의 신경전달자로서 관여한다. NO는 또한 말초 신경계에서 NANC 신경에서의 메신저 물질로서 작용한다. NO의 세포독성 작용은 감염으로부터 보호를 위해 대식세포(macrophage)에 의해 활용된다. 내인성 NO는 세 개 이상의 상이한 NO 신타아제(NOS) 동종효소(isoenzyme)의 도움으로 아르기닌으로부터 형성된다(예를 들면, 문헌[J. F. Kerwin, Jr. and M. Heller, Med. Res. Rev. 14 (1994), 23] 참조). 동종효소는 신체에서의 그들의 위치, Ca2+/칼모둘린(calmodulin)에 의한 그들의 조절성 및 내독소 및 사이토카인(cytokine)에 의한 그들의 유도성 면에서 서로 다르다. 이러한 구성적 칼슘 의존성 NO 신타아제는 예를 들면 내피세포(III형) 및 뇌(I형)에서 발견되며, 혈압 및 혈액 응고의 조절 및 전도 과정에 관여한다. 사이토카인-유도성 칼슘 비의존성 아이소형태(isoform)(II형)는 대식세포, 평활근 세포 및 간세포에서 발생한다. 이것은 오랜기간에 걸쳐 비교적 다량의 NO를 생산할 수 있으며, 따라서 염증 과정 및 대식세포의 세포독성 작용의 원인이 된다. 균형이 이루어지지 않은 NO 수준은 심각한 질병 및 손상을 초래한다. 패혈증 또는 출혈 쇼크에서의 NO의 과도한 형성은 과도한 병리학적 혈압 감소를 초래한다. 과도한 NO의 생성은 1형 당뇨병 및 동맥경화증과 관련되고, 또한 뇌허혈 후 글루타메이트-유도 신경독성의 원인이 된다. 높은 NO의 농도는 또한 사이토신의 탈아민화 결과로서 DNA 손상을 초래할 수 있다. 내인성 NO의 부족에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 유발되는 질병의 보기로서 동맥성 고혈압, 지혈 장애, 관상 심장 질병 및 발기 부전이 있다. 지금까지 이러한 증상의 치료를 위해 NO 생성을 조절하려는 시도는 아르기닌 유사체의 도움으로 실현되어 왔다(영국특허공개(GB-A) 제 2240041 호; 국제특허공개(WO-A) 제 93/13055 호). 다양한 프테리다인 유도체가 NO 신타아제의 잠재성 억제자로서 논의되어 왔다(문헌[Mc Call 등, Br. J. Pharmacol. 102 (1991) 234]에서의 N-이미노에틸오르니틴; 문헌[T. P. Misko 등, Eur. J. Pharmacol. 233 (1993) 119]에서의 아미노구아니딘; 및 문헌[P. K. Moore 등, Br. J. Pharmacol. 108 (1993) 296]에서의 7-나이트로인다졸 참조). NOS를 억제하려는 이러한 모든 시도들은 NOS 효소에서의 L-아르기닌 결합 자리에의 경쟁적 결합에 의거한다. 더욱이, 6R-5,6,7,8-테트라하이드로비오프테린 유사체(BH4-유사체)에 의한 NO 생성의 억제는 또한 수개의 과학 공보물에서 논의되어 왔다(예를 들면, 문헌[Stuehr 등, J. Biol. Chem. 264 (1989) 20496]; [Giovanelli 등, Proc. Natl. Acad. Sci. 88 (1991) 7091]; [Mulsch and Busse, J. Cardiovasc. Pharmacol. 20, 17 (1991) 52]; [Sakai 등, Mol. Pharmacol. 43 (1992) 6]; [Werner et al., FEBS Letters 305 (1992) 160]; [Wachter et al., Biochem. J. 289 (1993) 357]; 및 [Hevel and Marletta, Biochemistry 31 (1992) 7160] 참조). 따라서, 6S-BH4, 7-R/S-BH4, 6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로프테리다인 및 다이하이드로비오프테린은 천연 공동인자를 부분적으로 대체할 수 있지만, 비오프테린, 6,7-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로프테리다인, 테트라하이드로엽산, 다이하이드로엽산, 엽산, 테트라하이드로네오프테린, 다이하이드로네오프테린, 네오프테린, 메토트렉세이트, 프테린, 6-하이드록시메틸프테린, 크산토프테린 및 아이소크산토프테린은 상당한 효과를 전혀 보여주지 않았다. 문헌[Pfeiffer 등, Biochem. J. 328 (1997) 349] 및 국제특허공개 제 WO 01/21619 호 및 국제특허공개 제 WO 00/39129 호는 NOS의 억제자로서 4-아미노비오프테린 화합물을 기술하고 있다. 국제특허공개 제 WO 01/21619 호에 기술된 화합물은 6위치에서의 친지성 측쇄와 함께 4-아미노 기(바람직하게는 알킬 잔기)에서의 치환체를 갖는다는데 그 특징이 있다. 이러한 화합물들은 NOS의 강력한 억제자로서 밝혀졌다. NOS의 억제는 또한 7,8-다이하이드로프테리다인에서 관측되었다(유럽특허 제 0 906 913 Al 호 또는 미국특허 제 5,922,713 호 참조). 이러한 특허 문헌에 따르면, 다이하이드로 화합물은 대응하는 테트라하이드로프테리다인보다는 배양된 비손상 세포에서 더욱 효과적이라는 것을 보여준다. 더욱이, 다이하이드로프테리다인은 테트라하이드로프테리다인 화합물과 비교시 증가된 화학적 안정성을 제공한다. 그러나, 개선된 억제 활성 또는 개선된 약물학적 특성을 갖는 효능있는 약물의 수를 증가시키기 위해 이용할 수 있는 또 다른 화합물을 갖는 것이 여전히 요망되고 있다.