단백질-키나제 Ｃ의 베타-1 이소형태의 발현을 조절하기위한 피부 탈색제로서의 올리고뉴클레오티드 및 이의 용도 document_id A220623042857

사람에게 있어, 색소침착은 피부, 모낭 또는 눈에서 멜라닌 색소의 합성 및 분포의 결과이다. 색소침착은 일반적으로 미리 정해지지만, 많은 내적 또는 외적 요인에 의해 조절된다. 사람 피부 색깔은 멜라닌세포에 의해 생성되는 멜라닌 및 멜라닌세포의 수, 이들의 티로시나제 활성 및 멜라닌을 케라틴생성세포로 보급하는 능력, 및 멜라닌 입자를 포함하는 멜라노솜의 크기에 의해 결정될 것이다. 개개인에 있어, 피부의 색깔은 주로 자외선 (UV)의 조사 정도에 따라 다르다. 바꿔 말하면, 개개인에 대해, 가장 밝은 피부 색깔에 상응하는 최소량의 UV 조사를 받았을 때의 기본적인 피부 색소침착, 및 장기간 동안 높은 고도의 산에서 대면하는 것과 같이, 강한 UV 조사에 노출된 후 가장 어두운 피부 색깔에 상응하는 최대 색소침착이 될 때까지, 보다 강한 UV 조사에 상응하는 보다 강한 피부 색소침착이 있다. 또한, 널리 공지된 바와 같이, 피부 색소침착의 면에서 세계 인구는 유전적 다양성이 매우 크다. 따라서, 인구에 따라, 상기 정의된 기본적 색소침착에 상응하는 피부의 색깔은 보다 밝거나 보다 어두울 수 있어, 매우 밝거나 매우 어두운 2개의 극한 사이에서 변화한다. 기본적 색소침착과 최대 색소침착 사이의 피부 색깔의 차이도 또한 인구에 따라 다양하다. 따라서, 밝은 피부 (기본 색소침착)를 갖는 인구에 속하는 사람들은 UV 조사의 작용에 대해 신속하고/하거나 심각하게 반응하고, 따라서 장기간 동안 태양에 의도적으로 노출되지 않은 경우에서조차, 쉽게 어두운 황갈색을 가질 수 있다. 이러한 사람들은 "UV 조사에 매우 반응적인 사람"으로 언급될 것이다. 이는 특히 아시아 또는 일부 소위 혼혈인으로부터 기원하는 사람들에 대해서 사실이다. 또한, 일부 사람들은, 특히 얼굴 또는 손에서, 피부를 불균일하게 보이게 하는 보다 어둡고/거나 보다 색깔이 나는 부위 및/또는 반점 (spot)을 전개시킬 것이다. 이러한 반점은 상피에 있는 케라틴합성세포에 멜라닌의 고농축에 기인한다. 피부 색소침착의 형성에 대한 메커니즘은 멜라닌 합성을 수반한다. 이러한 메카니즘은 아주 복잡하며 도식적으로 하기의 주요 단계를 수반한다: 티로신-003e# 도파 -003e# 도파퀴논 -003e# 도파크롬 -003e# 멜라닌 단백질 키나제 C에 의해 촉매화되는 포스포릴화 반응에 의해 활성화되는 티로시나제가 이러한 순서의 반응에 작용하는 필수 효소이다. 특히, 티로시나제는 티로신을 도파 (디히드록시페닐알라닌)으로의 전환 반응 및 도파의 도파퀴논으로의 전환 반응 (멜라닌 색소의 형성을 유도함)을 촉매한다. 상피 멜라닌세포의 활성을 억제함으로써 이에 직접적으로 작용하고/하거나 멜라닌의 생합성 단계 중 하나를 차단하는 경우 탈색 분자로 인지된다. 이는 특히 상기 분자가 멜라닌형성에 수반되는 효소 중 하나를 억제하거나 멜라닌 합성 순서에 있는 화학물과 반응하는 경우이다. 공지된 탈색 물질은 특히 히드로퀴논 및 이의 유도체, 아스코르브산 및 이의 유도체, 태반 추출물, 코즈산, 아르부틴, 이미노페놀 (WO 99/22707), 카르니틴 및 퀴논의 배합물 (DE 19806947), 아미노-페놀의 아미드 유도체 (FR 2 772 607) 및 벤조티아졸의 유도체 (WO 99/24035)를 포함한다. 이들 물질은 일부 단점을 가질 수 있다. 이들은 불안정하거나, 사용 시 고농도를 필요로 하거나, 작용 방식에 있어 특이성이 부족하거나, 세포독성을 갖거나 자극적일 수 있다. 효과적이고 해롭지 않은 탈색 물질의 국소적 사용은 특히 화장학 및 피부병학에서 필요하다. 이들 물질은 특히, 멜라닌세포 과다-활성에 기인한 국소 과다 색소침착, 예로 특발성 질환의 기미 (melasma), 과다 활성 및 약한 멜라닌세포 증식에 기인한 국소적 과다 색소침착, 예로 노인성 반점 (age spot) (노인성 흑점: senile lentigo)으로 불리는 색소를 함유한 반점, 우발적 과다 색소침착, 예로 감광 또는 상해 후 치유, 및 일부 백피증 (leucodermia), 예로 백반을 치료하는데 사용된다. 후자의 경우, 피부의 재색소침착 대신에, 탈색된 부위의 주변 둘레의 색소침착이 약화되어 피부의 색깔이 보다 균일해진다. 또한, 탈색 물질은 일부 사람들에 의해서 피부 표백제로서 사용되며, 특히 UV 광선에 매우 반응성인 상기된 사람들에 의해, 피부 색깔을 가능한 한 밝게 유지하거나 적어도 UV 광선의 색소침착 효과를 줄이도록, 특히 얼굴 및 손의 색깔을 밝게 (라이트닝: lightening)하는데 사용된다. 따라서, 전문가들에 의해 제기되는 문제는, 공지된 물질의 단점이 없이, 달리 표현하면 피부에 대해 비자극, 비-독성 및/또는 비-알레르기성이며, 안정하고 세포독성 없이 낮은 농도에서 활성인, 사람 피부 또는 모발에 대해 새로운 탈색 물질 또는 새로운 표백제를 고안, 제조 또는 분리하는 것이다. 멜라닌세포의 기능부전에 의해 발병되는 질환 및 특히 백반 및 기타 탈색 질환을 치료하기 위한 안티센스 올리고뉴클레오티드의 사용이 WO 99/25819에 기술되어 있다. 이러한 피부상의 병리에서 저색소침착은 비정상적으로 높은 테나신의 결과이다. 이 문헌에 기술된 올리고뉴클레오티드는 테나신의 발현을 조절함으로써 저색소침착에 대해 작용한다.