파골 세포 관련 단백질을 표적으로 한 항체 document_id A220623042962

뼈는, 자체의 형태 변화나 혈중 칼슘 농도의 유지를 위해, 항상 형성과 흡수를 반복하여 재구축을 실시하는 동적인 기관으로서 알려져 있다. 정상적인 뼈에서는 골 아세포에 의한 골 형성과 파골 세포에 의한 골 흡수와는 평형 관계에 있고, 골량은 일정하게 유지되고 있다. 한편, 골 형성과 골 흡수의 평형 관계가 무너지면, 골다공증 등의 골 대사 이상이 된다 (Endocrinological Review 13, 66-80, 1992, Principles of Bone Biology p87-102, 1996, Academic Press, New York). 골 대사를 조절하는 인자로서는, 전신성 호르몬이나 국소성 사이토카인이 많이 보고되어 있고, 그들 인자의 공동 작용에 의해 뼈의 형성과 유지가 영위되고 있다 (Endocrinological Review 13, 66-80, 1992, Endocrinological Review 17, 308-332, 1996). 가령(加齡)에 의한 골 조직의 변화로서는, 골다공증의 발증이 널리 알려져 있지만, 그 발증 기구는 성 호르몬의 분비 저하나 그 리셉터 이상, 노화 유전자의 발현, 파골 세포나 골 아세포의 분화 혹은 기능 부전 등 다방면에 걸쳐 있고, 가령에 의한 생리 현상으로서 이해하는 것은 곤란하다. 골다공증은 에스트로겐의 분비 저하에 의한 폐경 후 골다공증과 가령에 의한 노인성 골다공증으로 크게 나뉘어지는데, 그 발증 기구의 해명과 치료약 개발을 위해서는, 골 흡수와 골 형성의 조절 기구에 대한 기초적 연구의 진전이 필수이다. 파골 세포는, 조혈간세포에 유래하는 다핵 세포이며, 뼈와의 접착면에 염소 이온과 수소 이온을 방출함으로써, 세포와 골 접착면의 틈을 산성화한다 (American Journal of Physiology 260, C1315-C1324, 1991). 이 결과, 인산칼슘의 분해와 산성 프로테아제의 활성화가 일어나 골 흡수가 진행된다. 파골 세포의 전구 세포는 뼈 표면의 골 아세포/스트로마 세포의 세포막 상에 발현하는 RANKL (Receptor activator of NF-κB ligand) 의 자극을 받아, 파골 세포로 분화하는 것이 밝혀졌다 (Procedings of the National Academy of Science of the Uited States of America 95, 3597-3602, 1998, Cell 93, 165-176, 1998). RANKL 은 골 아세포/스트로마 세포가 생성하는 막 결합 인자이며, 그 발현은 골 흡수 인자에 의해 조절되는 것, 및, RANKL 은 파골 세포 전구 세포로부터 다핵 파골 세포에 대한 분화를 유도하는 것 등이 밝혀졌다 (Procedings of the National Academy of Science of the Uited States of America 95, 3597-3602, 1998, Journal of Bone and Mineral Research 23, S222, 1998). 또한, RANKL 을 녹 아웃 한 마우스가, 전형적인 대리석병을 발병하는 것이 발견되고, RANKL 이 생리적인 파골 세포 분화 유도 인자인 것이 증명되었다 (Nature 397, 315-323, 1999). 뼈에 관계되는 질환의 치료나 치료 기간의 단축을 도모하는 의약품으로서, 비스포스포네이트, 활성형 비타민 D3, 칼시토닌 및 그 유도체, 에스트라디올 등의 호르몬 제제, SERMs (Selective estrogen receptor modulators), 이프리플라본, 비타민 K2 (메나테트레논) 및 칼슘 제제등이 사용되고 있다. 그러나, 이들의 약제는, 치료 결과에 있어서 반드시 만족할 수 있는 것이 아니고, 보다 치료 효과가 높은 약제의 개발이 요망되고 있었다. 수지상 세포 (dendritic cell, 이하, 「DC」 라고 한다.) 는, 면역계의 전문적인 항원 제시 세포로, 신체 전체에 산재하고 있다. 수지상 세포 특이적 세포막 관통 단백질 (dendritic cell-specific transmembrane protein, 이하, 「DC-STAMP 」 라고 한다.) 은, 수지상 세포의 세포막을 관통하는 단백질로서 단구(單球) 유래 DC 의 cDNA 라이브러리로부터 클로닝된 단백질이다 (European Journal of Immunology 30, 3585-3590, 2000). DC-STAMP 의 cDNA 에 대해서는 지금까지 인간에서 1 종류 보고되어 있고 (GenBank 억세션 번호 :NM_030788), 마우스에서는, 제3 엑손을 포함하는 긴 서열 (GenBank 억세션 번호 : AB109560) 과, 제3 엑손이 짧은 스플라이스 밸리언트 (GenBank 억세션 번호 : AB109561) 의 2 종류가 보고되어 있다. 인간 유래의 DC-STAMP 와 마우스 유래의 DC-STAMP 사이에서의 아미노산 서열의 상동성은, 약 74% 이다. 아미노산 서열의 소수성 해석의 결과로부터 DC-STAMP 는 7 개의 막 관통 도메인을 갖는다고 추정되고 있다. 또, 마우스에 있어서의 제3 엑손이 짧은 스플라이스 밸리언트는, 제7 번째의 막 관통 도메인이 결실되어 있다고 생각되며, 이하 DC-STAMP ΔT7 이라고 표기한다. DC-STAMP 에 대해서는, 단핵 탐식 세포를 IL-4 에 의해 불(不)활성화되면 그 발현이 상승하고, 덱사메타존에 의해 불활성화되는 것과 반대로 발현이 감소한다는 보고가 있지만 (Immunogenetics 53, 105-113, 2001), DC-STAMP 와 파골 세포 분화의 관련은 밝혀지지 않았다.