사이클린 의존성 키나제 억제제로서의 피라졸로피리미딘유도체 document_id A220623042973

단백질 키나제 억제제는 예를 들면, 사이클린-의존성 키나제(CDKs), 유사분열물질 활성화된 단백질 키나제(MAPK/ERK), 글리코겐 신타제 키나제 3(GSK3β) 등과 같은 단백질을 포함한다. 단백질 키나제 억제제는 예를 들면 문헌[참조: M. Hale 등의 제WO02/22610 A1호 및 Y. Mettey 등의 J. Med. Chem.,(2003) 46 222-236]에 기술되어 있다. 사이클린-의존성 키나제는 세포 주기 및 세포 증식 이면의 구동력이 되는 세린/트레오닌 단백질 키나제이다. 개개의 CDK, 예를 들면, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 및 CDK7, CDK8 등은 세포 주기 진행에서 분명한 역할을 수행하며, G1, S 또는 G2M 기 효소 중의 하나로 분류할 수 있다. 조절되지 않은 증식은 암세포를 증명하는 것이며, CDK 작용의 부적절한 조절(misregulation)은 다수의 중요한 고형 종양에서 높은 빈도로 발생한다. CDK2 및 CDK4가 특히 중요한데, 그 이유는 이들의 활성이 다양한 종류의 사람 암에서 종종 잘못 조절되기 때문이다. CDK1 활성은 세포 주기의 G1 기를 통해 S 기로 진행시키기 위해 필요하며, CDK2는 G1 체크포인트(checkpoint)의 중요한 성분들 중의 하나이다. 체크포인트는 세포 주기 이벤트의 적절한 순서를 유지하는 작용을 하며, 세포가 공격에 응답하거나 증식성 신호에 응답하도록 하는 반면, 암세포에서의 적절한 체크포인트 조절의 실패는 종양발생을 유발시킨다. CDK2 통로는 종양 억제제 기능(예: p52, RB 및 p27) 및 종양유전자 활성화(사이클린 E)의 수준에서 종양형성에 영향을 미친다. 많은 보고서에서 CDK2의 억제제 p27과 조활성화제 사이클린 E 둘 다가 유방, 결장, 비소세포 폐, 위장, 전립선, 방광, 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin''s lymphoma), 난소 및 기타 암에서 각각 과발현 또는 저발현되는 것으로 입증되었다. 이들의 변경된 발현은 증가된 CDK2 활성 수준 및 불량한 전체 생존과 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 관찰은, CDK2 및 이의 조절된 통로가 성장 년도(development year) 동안에 표적을 억제시키도록 하고, 다수의 아데노신 5''-트리포스페이트(ATP) 경쟁성인 작은 유기 분자 뿐만 아니라, 펩타이드도 문헌에 암의 잠재적 치료를 위한 CDK 억제제로서 보고되어 왔다. 미국 특허 제6,413,974호의 컬럼 1, 라인 23 내지 컬럼 15, 라인 10에서는 다양한 CDK 및 이들의 각종 형태의 암과의 관계에 대해 잘 기술하고 있다. CDK 억제제는 공지되어 있다. 예를 들면, 플라보피리돌(화학식 I)은 사람 임상 시험이 현재 진행되고 있는 비선택적 CDK 억제제이다[참조: A. M. Sanderowicz et al, J. Clin. Oncol.(1998) 16,2986-2999]. CDK의 기타 공지된 억제제는, 예를 들면, 올로마우신[참조:J. Vesely et al, Eur. J. Biochem.,(1994) 224, 771-786] 및 로스코비틴[참조: I. Meijer et al, Eur. J. Biochem.,(1997) 243, 527-536]을 포함한다. 미국 특허 제6,107,305호에는 CDK 억제제로서의 특정한 피라졸로[3,4-b]피리딘 화합물이 기술되어 있다. 당해 특허로부터의 설명적인 화합물은 다음 화학식 II이다: 문헌[참조: K. S. Kim et al, J. Med. Chem. 45(2002) 3905-3927] 및 WO 02/10162에는 CDK 억제제로서 특정한 아미노티아졸 화합물이 기술되어 있다. 피라졸로피리미딘은 공지되어 있다. 예를 들면, W0 92/18504, W0 02/50079, W095/35298, W0 02/40485, EP 94304104.6, EP 0628559(미국 특허 제5,602,136호, 제5,602,137호 및 제5,571,813호와 동일), 미국 특허 제6,383,790호, 문헌[참조: Chem. Pharm. Bull.,(1999) 47 928, J. Med. Chem.,(1977) 20, 296, J. Med. Chem.,(1976) 19 517 및 Chem. Pharm. Bull.,(1962) 10 620]에는 각종 피라졸로피리미딘이 기술되어 있다. 다른 참조문헌으로는 WO 03/101993(2003년 12월 11일 공개), WO 03/091256(2003년 11월 6일 공개), 및 DE 10223917(2003년 12월 11일 공개)이 있다. CDK와 관련된 질환 및 장애를 치료하기 위한 새로운 화합물, 제형, 치료방법 및 치료요법이 필요하다. 따라서, 본 발명의 목적은 이러한 질환 및 장애를 치료하거나 예방하거나 경감시키는데 유용한 화합물을 제공하는 것이다. 발명의 요약 본 발명의 다수의 양태에서, 본 발명은 사이클린 의존성 키나제의 억제제로서의 신규한 부류의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물, 이러한 화합물의 제조방법, 이러한 화합물 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물, 이러한 화합물 하나 이상을 포함하는 약제학적 제형의 제조방법, 및 이러한 화합물 또는 약제학적 조성물을 사용하여 CDK와 관련된 질환 하나 이상을 치료, 예방, 억제 또는 경감하는 방법을 제공한다. 하나의 양태에서, 본원은 화학식 III의 화합물, 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 기술한다: 상기식에서, R은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐알킬, 알키닐알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴알킬(상기 헤테로아릴의 N-옥사이드 포함), -(CHR5)n-아릴, -(CHR5)n-헤테로아릴, 이고, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 각각은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의 치환될 수 있으며, 여기서, 잔기 각각은 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R4R5)p-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R10으로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며; R2는 R9, 알킬, 알케닐, 알키닐, CF3, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 할로겐, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알키닐알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴; 동일하거나 상이할 수 있고 하기한 R9의 목록으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 R9 그룹으로 치환된 알킬; 동일하거나 상이할 수 있고 페닐, 피리딜, 티오페닐, 푸라닐 및 티아졸로 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹으로 치환된 아릴; 아릴 또는 헤테로아릴 그룹과 융합된 아릴; 동일하거나 상이할 수 있고 페닐, 피리딜, 티오페닐, 푸라닐 및 티아졸로 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹으로 치환된 헤테로아릴; 아릴 또는 헤테로아릴 그룹과 융합된 헤테로아릴, 로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 여기서, R2에 대해 위에서 나타낸 정의중에서 하나 이상의 아릴 및/또는 하나 이상의 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의 치환될 수 있고, 여기서, 잔기 각각은 할로겐, -CN, -OR5, -SR5, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -NR5R6, -C(O)NR5R6, CF3, 알킬, 아릴 및 OCF3로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며; R3은 H, 할로겐, -NR5R6, -OR6, -SR6, -C(O)N(R5R6), 알킬, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R3에 대한 상기한 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬의 각각 및 R3에 대해 바로 위에서 나타낸 구조의 헤테로사이클릴 잔기는 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 독립적으로 임의 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, CN, -OCF3, -(CR4R5)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR4R5)pNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단, 헤테로사이클릴 환위의 질소 원자에 인접한 탄소는 -OR5 잔기를 지니지 않으며; R4는 H, 할로 또는 알킬이고; R5는 H, 알킬, 아릴 또는 사이클로알킬이고; R6은 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬의 각각은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R4R5)p-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, -C(02)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R10으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R10은 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 당해 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬의 각각은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의 치환될 수 있으며, 여기서 잔기 각각은 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -C(R4R5)p-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, -C(O2)R5, -C(O)NR4R5, -C(O)R5, -SO3H, -SR5, -S(02)R7, -S(02)NR4R5, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR4R5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 임의로 (i) 잔기 -NR5R10에서 R5 및 R10 또는 (ii) 잔기 -NR5R6에서 R5 및 R10은, 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 잔기를 형성할 수 있고, 당해 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 잔기의 각각은 치환되지 않거나, 하나 이상의 R9 그룹에 의해 독립적으로 임의 치환되며; R7은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 당해 알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬의 각각은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기에 의해 독립적으로 임의 치환될 수 있고, 여기서, 잔기 각각은 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R10, -C(O)R5, -SR10, -S(O2)R10, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(02)R10, -N(R5)C(O)R10 및 -N(R5)C(O)NR5R10으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R8은 R6, -OR6, -C(O)NR5R10, -S(O2)NR5R10, -C(O)R7, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NHR5, 헤테로사이클릴 및 -S(02)R7로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R9는 할로겐, -CN, -NR5R10, -C(O2)R6, -C(O)NR5R10, -OR6, -SR6, -S(02)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R10으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; m은 0 내지 4이며; n은 1 내지 4이고; p는 1 내지 4이며; 단, R2가 페닐인 경우 R3는 알킬, 알키닐 또는 할로겐이 아니고, R2가 아릴인 경우 R은 이 아니고, 또한 R이 아릴알킬인 경우 상기 아릴알킬중의 아릴상의 어떠한 헤테로아릴 치환체도 3개 이상의 헤테로원자를 함유한다. 화학식 III의 화합물은 단백질 키나제 억제제로서 유용할 수 있으며, 증식성 질환, 예를 들면, 암, 염증 및 관절염의 치료 및 예방에 유용할 수 있다. 당해 화합물은 또한 신경변성 질환[예: 알쯔하이머병], 심혈관 질환, 바이러스 질환 및 진균 질환의 치료에 유용할 수 있다.