용혈성 질환을 치료하는 방법 document_id A220623043191

발작성야간 헤모글로빈뇨증 ("PNH")은 적혈구가 손상되고, 따라서 정상적인 적혈구보다 더 빠르게 파괴되는 흔하지 않은 혈액 질병이다. PNH는 골수세포의 돌연변이에 의해서 야기되어 비정상적인 혈구를 생성하는 것이다. 더욱 구체적으로, PNH는 성숙한 혈구의 뚜렷한 집단을 생성시키는 조혈성 줄기세포의 질병인 것으로 믿어진다. 질환의 기초는 단백질을 세포막에 결합할 수 있도록 하는 글리코실-포스파티딜이노시톨 ("GPI") 앵커 (anchor)를 합성할 수 없도록 유도하는 체세포 돌연변이인 것으로 보인다. 돌연변이된 유전자, PIG-A (포스파티딜이노시톨 글리칸 클래스 (class) A)는 X 염색체에 존재하며, 결실에서 점돌연변이까지 다양한 몇가지의 상이한 돌연변이를 가질 수 있다. PNH는 보체 단백질에 대한 민감성을 야기하며, 이러한 민감성은 세포막에서 일어난다. PNH 세포는 다수의 단백질, 특히 필수적인 보체-조절 표면단백질이 결여되어 있다. 이들 보체-조절 표면단백질은 붕괴-촉진인자 ("DAF") 또는 CD55 및 반응성 용해의 막 억제제 ("MIRL") 또는 CD59를 포함한다. PNH는 용혈성 빈혈 (적혈구의 감소된 수), 헤모글로빈뇨증 (특히 취침 후에 명백한 소변에서의 헤모글로빈의 존재), 및 헤모글로빈혈증 (혈류 내에 헤모글로빈의 존재)을 특징으로 한다. PNH에 걸린 개체는, 여기에서 짙은 색의 소변의 발생으로 정의되는 발작 (paroxysm)을 갖는 것으로 알려져 있다. 용혈성 빈혈은 보체 성분에 의한 적혈구의 혈관내 파괴에 기인한다. 그 밖의 다른 공지된 증상에는 연하곤란. 피로, 발기부전, 혈전증 및 재발성 복통이 포함된다. 용혈성 질환으로 인하여 유도되는 용혈현상은 유리 헤모글로빈의 방출을 통하여 국소적 및 전신적 일산화질소 (NO) 결핍을 야기한다. 유리 헤모글로빈은 부분적으로 비-적혈구 구획에서의 NO의 접근가능성, 및 산소에 대해서보다 NO에 대해서 106 배 더 큰 헴 (heme) 부위의 친화성에 기인하여 매우 효율적인 NO의 스캐빈저 (scavenger)이다. 혈관내 용혈현상의 발생은 충분한 유리 헤모글로빈을 생성시켜 헵토글로빈을 완전히 고갈시킨다. 일단 단백질을 스캐빈징 (scavenging)하는 이 헤모글로빈의 능력이 과도하게 되면, 내인성 NO의 소비가 뒤따라 일어난다. 예를 들어, LDH 레벨이 그들의 정상 레벨의 2-3 배를 쉽게 초과할 수 있는 PNH와 같은 혈관내 용혈현상의 셋팅 (setting)에서, 유리 헤모글로빈은 0.8-1.6 g/ℓ의 농도를 수득할 수 있을 것이다. 헵토글로빈은 헵토글로빈 알로타입 (allotype)에 따라 대략 0.7 내지 1.5 g/ℓ의 헤모글로빈 사이에서만 결합할 수 있기 때문에, 대과량의 유리 헤모글로빈이 생성될 수 있다. 일단 신장 근위세뇨관에 의한 헤모글로빈 재흡수의 능력이 과도하게 되면, 헤모글로빈뇨증이 일어난다. 혈관내 용혈 중에 유리 헤모글로빈의 방출은 NO의 과도한 소비에 이어서 증가된 평활근 수축, 혈관수축, 및 혈소판 활성화 및 응집을 야기한다. 헤모글로빈에 의한 NO 스캐빈징과 연관된 PNH-관련 이환상태에는 복통, 발기부전, 식도경련 및 혈전증이 포함된다. 용혈현상의 실험실 평가는 통상적으로 혈액학적, 혈청학적 및 뇨시험을 포함한다. 혈액학적 시험에는 RBCs의 형태학적 이상에 관한 혈액 도말표본의 검사 (인과관계를 결정하기 위함), 및 전혈에서 망상적혈구 수의 측정 (RBC 손실에 대한 골수 보상을 결정하기 위함)이 포함된다. 혈청학적 시험에는 락테이트 데하이드로게나제 (LDH; 광범하게 수행됨), 및 용혈현상의 직접적인 척도로서 유리 헤모글로빈 (광범하게 수행되지 않음)이 포함된다. 그 밖의 다른 기관에서의 조직 손상의 부재 하에서 LDH 레벨은 용혈현상이 있는 환자를 진단 및 모니터링하는데 유용할 수 있다. 그 밖의 다른 혈청학적 시험에는 각각 분해산물 또는 스캐빈징 비축분 (scavenging reserve)의 척도로서 빌리루빈 또는 헵토글로빈이 포함된다. 뇨시험에는 빌리루빈, 헤모시데린 및 유리 헤모글로빈이 포함되며, 일반적으로 용혈현상의 육안적 중증도를 측정하고, 용혈현상의 일상적인 모니터링이 아니라 용혈현상의 혈관내 대 혈관외 병인학의 구분을 위해서 사용된다. 또한, RBC 수, RBC (즉, 세포-결합된) 헤모글로빈 및 헤마토크리트는 일반적으로 용혈성 활성 그 자체의 척도로서가 아니라 수반되는 빈혈의 정도를 결정하기 위해서 수행된다. 스테로이드는 용혈성 질환에 대한 치료법으로서 사용되어 왔으며, 일부의 환자에게서 용혈을 억제하는데 효과적일 수 있지만, 스테로이드 요법의 장기간 사용은 다수의 부정적인 부작용을 수반한다. 병에 걸린 환자는 감염의 위험을 수반하는 수혈을 필요로 할 수 있다. 항응혈 요법도 또한, 혈병 형성을 방지하기 위해서 필요할 수 있다. 골수이식은 PNH를 치료하는 것으로 알려져 있지만, 종종 골수 매치 (match)를 찾아내는 것은 종종 매우 어려우며, 이러한 절차에 의한 치사율은 높다. PNH와 같은 용혈성 질환을 안전하고 확실하게 제거하고/하거나 억제하는 치료방법 및 그들의 효과를 제공하는 것이 유리할 수 있다. 요약 발작성야간 헤모글로빈뇨증 ("PNH") 및 그 밖의 다른 용혈성 질환은 본 발명의 기술에 따라서 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합하거나, 다른 식으로는 이들의 생성 및/또는 활성을 차단하는 화합물을 사용하여 치료된다. 적합한 화합물에는 예를 들어, 보체 성분 C5에 대해서 특이적인 항체와 같은 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합하거나, 다른 식으로는 이들의 생성 및/또는 활성을 차단하는 항체가 포함된다. 특히 유용한 구체예에서 화합물은 h5G1.1-mAb (에큘리주마브 (eculizumab)), h5G1.1-scFv (펙셀리주마브 (pexelizumab)) 및 h5G1.1의 그 밖의 다른 작용적 단편으로 구성된 군으로부터 선택된 항-C5 항체이다. 놀랍게도, 본 발명의 방법은 PNH 대상자에서 화합물의 투여 24 시간 이내에 개선을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 용혈현상은 헤모글로빈의 분해에 의해서 나타나는 것으로서 화합물의 투여 24 시간 이내에 유의적으로 감소된다. 보체-억제성 화합물은 용혈성 질환을 갖는 것으로 알려진 개체에서 증상의 발현을 예방하거나 예방을 돕기 위하여 예방적으로 투여될 수 있다. 대신으로, 보체-억제성 화합물은 용혈성 질환의 증상을 겪고 있는 개체에게 치료학적 레지멘 (regimen)으로 투여될 수 있다. 또 다른 관점에서, 보체 민감성 타입 III 적혈구의 비율, 및 따라서 용혈성 질환에 걸린 환자에게서 총 적혈구 수를 증가시키는 방법이 고려된다. 이 방법은 용혈성 질환에 걸린 환자에게 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합하거나, 다른 식으로는 이들의 생성 및/또는 활성을 차단하는 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 타입 III 적혈구 수를 증가시킴으로써 용혈성 질환에 걸린 환자에게서 피로 및 빈혈과 같은 증상을 또한 완화시킬 수 있다. 또 다른 관점에서, 본 발명은 대상자에게 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합하는 화합물, 하나 또는 그 이상의 보체 성분의 생성을 차단하는 화합물, 및 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합의 활성을 차단하는 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 투여함으로써, 용혈성 질환에 걸린 대상자가 수혈에 덜 의존적이도록 하거나 수혈-비의존성이 되도록 하는 방법을 포함한다. 놀랍게도, 환자들은 본 발명의 방법에 따라서 수혈-비의존적이 될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 예기치 않게, 수혈-비의존성은 일부의 구체예에서 적혈구의 120 일 수명을 넘어서 길게 12 개월 또는 그 이상 동안 유지될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 수혈-비의존성은 2 년 또는 그 이상 동안 유지될 수 있다. 적혈구의 긴 반감기를 가정하고 수혈 비의존성을 평가하기 위해서는 6 개월 또는 그 이상 동안의 치료가 필요하다. 또 다른 관점에서, 본 발명은 대상자에게 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합하는 화합물, 하나 또는 그 이상의 보체 성분의 생성을 차단하는 화합물, 및 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합의 활성을 차단하는 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 투여함으로써, 대상자에게서 일산화질소 (NO) 불균형을 치료하는 방법을 포함한다. 적혈구의 용해를 감소시킴으로써 본 발명은 혈류에서 유리 헤모글로빈의 양을 감소시켜 일산화질소 (NO)의 혈청 레벨을 증가시킨다. 특히 유용한 구체예에서는, NO 항상성이 회복되어 NO 결핍에 기인하는 증상의 해소가 이루어진다. 또 다른 관점에서, 본 발명은 대상자에게 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합하는 화합물, 하나 또는 그 이상의 보체 성분의 생성을 차단하는 화합물, 및 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합의 활성을 차단하는 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 투여함으로써, 대상자에게서 혈전증을 치료하는 방법을 포함한다. 또 다른 관점에서, 본 발명은 대상자에게 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합하는 화합물, 하나 또는 그 이상의 보체 성분의 생성을 차단하는 화합물, 및 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합의 활성을 차단하는 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 투여함으로써, 용혈성 질환에 걸린 대상자에게서 피로를 치료하는 방법을 포함한다. 또 다른 관점에서, 본 발명은 대상자에게 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합하는 화합물, 하나 또는 그 이상의 보체 성분의 생성을 차단하는 화합물, 및 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합의 활성을 차단하는 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 투여함으로써, 용혈성 질환에 걸린 대상자에게서 발기부전을 치료하는 방법을 포함한다. 또 다른 관점에서, 본 발명은 대상자에게 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합하는 화합물, 하나 또는 그 이상의 보체 성분의 생성을 차단하는 화합물, 및 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합의 활성을 차단하는 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 투여함으로써, 용혈성 질환에 걸린 대상자에게서 복통을 치료하는 방법을 포함한다. 또 다른 관점에서, 본 발명은 1) (예를 들어, 생산을 증강시키거나, 줄기세포 파괴를 제거하거나, 줄기세포 억제를 제거함으로써) 조혈을 증가시키는 것으로 공지된 하나 또는 그 이상의 화합물을 2) 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합하는 화합물, 하나 또는 그 이상의 보체 성분의 생성을 차단하는 화합물, 및 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합의 활성을 차단하는 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물과 함께 투여함으로써, 용혈성 질환에 걸린 대상자를 치료하는 방법을 포함한다. 조혈을 증가시키는 것으로 공지된 적합한 화합물에는 예를 들어, 스테로이드, 면역억제제 (예를 들어, 사이클로스포린), 항응혈제 (예를 들어, 와파린), 엽산, 철 등, 에리트로포이에틴 (EPO) 및 항흉선세포 글로불린 (ATG), 항림프구 글로불린 (ALG), EPO 유도체, 및 다르베포에틴 알파 [darbepoetin alpha; 암젠사 (Amgen, Inc., Thousand Oaks, CA)로부터 아라네스프 (Aranesp™)로 시판품을 이용할 수 있음 (아나레스프는 재조합 DNA 기술에 의해서 차이니즈 햄스터 난소 (Chinese hamster ovary; CHO)세포에서 생성된 EPO의 합성형이다)]가 포함된다. 특히 유용한 구체예에서는, 에리트로포이에틴 (EPO)(조혈을 증가시키는 것으로 공지된 화합물), EPO 유도체, 또는 다르베포에틴 알파가 h5G1.1-mAb, h5G1.1-scFv 및 h5G1.1의 그 밖의 다른 작용적 단편으로 구성된 군으로부터 선택된 항-C5 항체와 함께 투여될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합하는 화합물, 하나 또는 그 이상의 보체 성분의 생성을 차단하는 화합물, 및 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합의 활성을 차단하는 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 단독으로, 또는 EPO, EPO 유도체 또는 다르베포에틴 알파와 같은 조혈을 증가시키는 것으로 공지된 하나 또는 그 이상의 화합물과 함께 투여함으로써, 대상자의 총 적혈구 함량의 타입 III 적혈구의 비율이 치료 전 또는 중에 10% 이상인 대상자에게서 용혈성 질환의 하나 또는 그 이상의 증상을 치료하는 방법을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합하는 화합물, 하나 또는 그 이상의 보체 성분의 생성을 차단하는 화합물, 및 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합의 활성을 차단하는 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 단독으로, 또는 EPO, EPO 유도체 또는 다르베포에틴 알파와 같은 조혈을 증가시키는 것으로 공지된 하나 또는 그 이상의 화합물과 함께 투여함으로써, 마이크로리터당 40,000 개 이상의 혈소판 수를 갖는 대상자에게서 용혈성 질환의 하나 또는 그 이상의 증상을 치료하는 방법을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합하는 화합물, 하나 또는 그 이상의 보체 성분의 생성을 차단하는 화합물, 및 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합의 활성을 차단하는 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 단독으로, 또는 EPO, EPO 유도체 또는 다르베포에틴 알파와 같은 조혈을 증가시키는 것으로 공지된 하나 또는 그 이상의 화합물과 함께 투여함으로써, 리터당 80×109 개 이상의 망상적혈구 수를 갖는 대상자에게서 용혈성 질환의 하나 또는 그 이상의 증상을 치료하는 방법을 포함한다.