신규한 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 용도 document_id A220623043230

류마티스 관절염(RA: rheumatoid arthritis)은 산업 사회에서 전세계 인구의 0.5～1.0%가 겪는 만성 염증성 및 파괴적인 관절 질환이다. RA는 다발성 관절염으로서, RA에 걸리면 실질적으로 모든 말초 관절에서 RA 증상이 나타날 수 있다. 아울러, RA의 또 다른 특징으로서는 관절 외 증상이 포함되며, 류마티스 결절에서부터 생명을 위협하는 맥관염(vasculitis)에 이르기까지 다양하게 나타난다. RA를 유발하는 원인은 밝혀지지 않은 상태이지만, RA의 만성적 특성 및 진행에 있어서 자가 면역이 중추적 역할을 한다고 알려진 바 있다 (Breedveld, 1998). 또한, RA의 발병과 관련된 다양한 경로가 밝혀진 바 있고, 그 중 몇 가지 경로는 기본적인 연구를 통한 치료에 의해 명확하게 입증되었다. RA는 치료 가능한 질환이 아니기 때문에, 상기 질환의 관리가 중요하다. RA의 관리를 위한 약물 요법은 2가지의 기본적인 접근법을 토대로 한다. 즉, 비(非)스테로이드계 항염증성 약물(NSAID: non-steroidal anti-inflammatory drug) 및 질환 경과 조정성 항류마티스 약물(DMARD: disease-modifying antirheumatic drug)을 이용하여 대증 치료(symptomatic treatment)하는 방법이다. 상기 NSAID는 일련의 염증 반응 중 일부(프로스타글란딘의 합성)를 저해할 뿐, 면역에 의한 염증 반응 자체를 저해하지는 않는다. 한편, 상기 DMARD는 모든 측면에서 질환의 경과를 조정한다. 이러한 DMARD는 소형 분자와 생물학적 제제로 분류될 수 있다. 최근에는 RA의 임상 치료용 약물로서 승인받은 약물이 다양하다. 이러한 약물(단백질, 예컨대, 단클론 항체)을 이용함으로써, 통상적으로는 향염증성 사이토카인(pro-inflammatory cytokine), 특히 TNF-α 및 IL-1과 이들의 수용체 간의 상호 반응을 저해할 수 있다. 오늘날 RA 요법에서는 각종 소형 분자 DMARD가 이용되고 있다. 실질적으로 1990년대 유럽에서 가장 널리 이용되는 DMARD는 메토트렉세이트(methotrexate)이고, 그 다음으로 많이 이용되는 DMARD는 설파살라진(sulphasalazine)이다. 이처럼, 다양한 약물이 개발되어, RA의 유발에 중추적인 특정 경로를 목표로 하는 RA 요법에 이용되어 왔다. 상기 소형 화합물 DMARD의 예를 들면, 레플루노마이드(leflunomide)(Merck Index 13th ed. No. 5451)를 들 수 있다. 레플루노마이드는 체내에서 활성 대사 산물인 A771726로 신속하게 대사되고, 이 대사 산물은 신규 피리미딘의 합성과 밀접한 관련이 있는 효소인 DHODH의 작용을 저해한다. 이러한 효소의 작용을 저해함으로써, (병리학적으로) 빠르게 증식하는 세포의 성장을 저해할 수 있다. 면역 반응에서 가장 중요한 기능을 담당하는 세포인 림프구는 세포 성장 시 전적으로 피리미딘의 합성 반응을 이용하며, 특히 DHODH 저해에 대해 반응한다 (Batt, 1999; Cherwinski et al., 1995). 림프구의 성장을 저해하는 물질은 RA를 비롯한 자가 면역 질환을 치료하는 데 중요한 약물이다. DHODH를 저해하는 이러한 레플루노마이드는 RA 치료용 화합물들 중에서 최초의 약물이다. 상기 레플루노마이드의 RA 치료 효능에 대해서는 다양한 제2상 및 제3상 단계의 임상 연구가 진행되어 왔다. 레플루노마이드는 작용 메카니즘에 대해서는 임상적으로 입증되었지만, 부작용, 예를 들면, 간 질환, 불임과 같은 부작용으로 인해 RA의 치료에는 그다지 적합하지 않다. 유럽특허 제0497740호에는 하기 일반식 (A)로 표시되는 벤질옥시페닐 유도체에 대해 기재되어 있다: . 전술한 유럽특허에 따르면, 상기 화합물은 과잉 증식 저해 활성(antihyperproliferative activity), 항염증 활성, 및 항암 활성을 갖는다고 한다. 또한, 상기 유럽특허에 따르면, 상기 화합물로서는, 상기 일반식 (A)에서 각각의 R1 및 R3가 메톡시이고, R6와 관련하여 메타 위치에 벤질옥시 모이어티가 존재하는 것을 특징으로 하는 화합물이 바람직하다고 한다. 이 때, R6는 카르복시기 또는 에스테르기이고, R5는 하이드록시, 또는 아세틸아미노이고, 바람직하게는 하이드록시이다. 또한, 유럽특허 제0815087호에는 하기 일반식 (B)로 표시되는 삼중치환(trisubstitution)된 페닐 유도체에 대해 기재되어 있다: . 전술한 특허문헌은 상기 염증성 및 증식성의 피부 질환 및 종양 치료용 화합물에 관한 것이다. 전술한 특허문헌에 따르면, 상기 화합물은 국소적으로 또는 하루에 4회까지 분할 투여될 수 있다고 한다. 또한, 상기 화합물로서는, 상기 일반식 (B)에서 각각의 R1 및 R2가 메톡시이고, W가 CH2CH2이며, R3와 R4가 상기 페닐 고리와 함께, 융합 고리 시스템을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물이 가장 바람직하다고 한다. 또한, 공개된 연구 결과물, 1998, 409(May), P561-P562(No. 40953)에는 하기 일반식 (C)로 표시되는 천연 생성물인 라벤더스틴 A(lavendustin A)의 합성 유사체에 대해 기재되어 있다: . 상기 문헌에 따르면, 상기 일반식 (C)에서, R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하며, 알콕시, 알킬, 또는 알케닐옥시를 나타내고, R3는 알콕시이고, R4는 아실아미노이다. 또한, Gennari 등(1994)은 하기 일반식 (D)로 표시되며 제초제로서 사용되는 2-니트로페녹시 산 (예: 아시플루오르펜(acifluorfen))(Merck Index 13th ed. No. 111)의 토양 중에서의 혐기성 분해(anaerobic degradation)에 대해 보고한 바 있다: . 그런데, 상기 화합물 D의 약학적 제제로서의 용도에 대해 기재한 문헌은 전무하다. 또한, 상기 문헌에는 하기 일반식 (E)로 표시되는 대칭형 안트라닐산을 예컨대, 내고온성 폴리헤테로사이클(polyheterocycle)로서 이용할 수 있다고 보고되어 있다: . 아울러, Sevbo 등은 하기 일반식 (F)로 표시되는 안트라닐산의 합성에 대해 보고한 바 있다(1976). 상기 화합물 F는 2-아미노-3-페노티아존 유도체의 제조 중에 합성 중간생성물로서 이용된다. 그러나, 전술한 중간생성물의 약학적 제제로서의 용도에 대해 기재한 문헌은 전무하다: .