하지 불안 증후군 및 중독 질환을 치료하는데 유용한α-아미노아미드 유도체 document_id A220623043666

하지 불안 증후군(RLS)은 무릎 및 발목 사이의 다리 깊숙히 불쾌한 기어다니는 느낌, 작열감, 또는 잡아당기는 느낌이 특징이며 팔에는 그러한 증상의 빈도가 적은 것이 특징인 잘 정의되고 인지되어 있는 임상적 증후군이다. 이러한 증상은 팔다리가 휴식 상태에 있을 때, 특히 저녁 및 밤에 존재하며, 일반적으로 움직임에 의해 완화된다. 그 결과, 비급속안구운동(NREM) 수면의 감소 또는 소멸, 그리고 수면 효율의 감소를 동반한 수면장애, 연장된 수면 지연, 총 수면 시간의 감소가 나타난다. 역학적인 연구에 따르면, 평생 유병율이 전체 인구의 9% 내지 15%일 정도로 RLS는 흔한 질환인 것으로 밝혀졌다(Phillips B Epidemiology of restless legs syndrome in adults Archives of Internal Medicine 160 (14) 2137-2141 2000). 국제적인 RLS Study Group Criteria(1995)는 RLS 환자를 하기 증상을 나타내는 환자로 정의하고 있다(Walters AS Toward a better definition of the Restless Legs Syndrome Movement Disorders 10 (5) 634-642 1995): 1. 감각이상 또는 초조감과 관련되어 사지를 움지이려는 욕구. 2. 운동 불안(각성 상태동안, 환자는 불편을 해소하고자 사지를 움직인다). 3. 활동에 의해 적어도 부분적이면서 일시적인 경감을 동반하는, 휴식하는 동안 더 악화되거나 휴식할 때에만 존재하는 증상. 4. 저녁 또는 밤에 더 악화되는 증상. 다른 통상적인 특징은 수면장애, 수면중 주기적 사지운동(PLMS), 및 깨어있있는 동안 유사한 비자발적인 운동이다(Walters AS Toward a better definition of the Restless Legs Syndrome Movement Disorders 10 (5) 634-642 1995). PLM은 자주 야간의 각성 또는 깨어 있음과 관련이 있기 때문에, PLM 및 관련 파라미터의 수는 RLS의 중증도의 마커인 것으로 여겨진다. 잠자는 동안 및 깨어있는 동안의 문제 때문에, RLS 환자는 그들의 직업, 사회생활, 및 여가활동에 어려움이 있을 수 있다. RLS의 병인은 알려져 있지 않지만, 현재의 증거는 정상적인 중추 신경계의 페이스메이커의 탈억제(disinhibition)가 유력한 것으로 추정된다. RLS에서의 양전자방출단층촬영술(PET) 연구는 RLS 질환의 병인에서의 도파민 시스템의 역할을 뒷받침하였다. Turjanski et al.은 미상핵(caudate) 및 조가비핵(putamen) 모두의 18F-도파 흡수가 대조군에 비해 RLS 환자에게서 약간 감소하였으며, 이는 조가비핵에서 유의적인 값(p=0.04)에 도달하였다는 것을 개시하고 있다. 동일한 연구는 조가비핵에서의 D2 도파민 수용체 결합의 현저한 감소를 입증하였다(Turjanski N Neurology 52 932-937, 1999). 유사하게, Ruottinen et al.은 약물을 투여받지 않은 RLS 환자를 연구하여 조가비핵에서의 18F-도파 흡수가 11% 감소, 미상핵에서의 18F-도파 흡수가 12% 감소인 것을 입증하였다(Ruottinen HM Neurology 54 502-504 2000). 이러한 데이터들은 약한 프리시냅틱(presynaptic) 도파민 기능부전을 암시해 준다. L-도파 제제인 Restex®가 최근 독일에서 발매되었지만, 어떠한 약물도 현재 미국에서의 RLS에서의 RLS의 치료에 처방되지 않았다. RLS 증상을 치료하기 위해 사용되는 다른 약물은 아편제제, 벤조디아제핀, 및 몇몇 항경련제를 포함한다. 카베르골린, 프라미펙솔, 및 로피니롤과 같은 도파민 작용제 또한 RLS 치료를 위해 제안되었다. 이러한 모든 치료법은 부작용, 상호작용, 짧은 지속시간, 및 남용 가능성과 같은 단점을 포함한다. 입수 가능한 증거는 도파민 시스템의 결핍이 RLS에 중요한 역할을 한다는 것을 제안한다. MAOB 억제제는 도파민의 대사에 영향을 미쳐, 도파민의 그 수용체에 대한 작용 시간의 연장을 유발하기 때문에, 본 발명자들은 RLS의 치료에 있어서 α-아미노 유도체의 사용을 제안한다. 도파민 시스템의 결핍이 중요한 역할을 하는 다른 질환은 강박성 약물 찾기 및 섭취가 특징인 병리학적 행동으로 정의될 수 있는 중독성 질환이다. 계속적인 약물의 사용은 의존성, 약물 갈망 및 재발을 유발할 수 있는 동기화에 관여되는 신경 회로의 지속적인 기능적 변화를 유발하는 것으로 여겨진다. 전형적으로 남용되는, 서로 다른 주요 분자 표적을 갖는 다른 약물들(암페타민, 코카인, 헤로인, 니코틴, 알콜)은 중변연계(mesolimbic system)에서의 도파민 전달 증가 작용을 공통적으로 갖는다. 여러 가지 다른 치료 접근법이 중독 질환의 치료에 사용되어 왔으며, 그중 대부분은 도파민 시스템을 조절하는 것이다. MAOB 억제제는 인간 및 영장류의 도파민 대사에 영향을 미치며, 수용체에서의 도파민의 작용 지속 시간을 연장시킨다. MAOB 억제제의 사용은 PD에서와 같이 도파민 결핍이 존재하는 질병을 치료하는데 유익한 것으로 보여져 왔다. 새로운 증거는 MAOB 억제제가 중독성 질환의 치료에 유익할 수 있다는 가설을 지지한다. 랫트 및 인간을 대상으로 수행한 연구는 코카인 해독화 동안 세레질린(특이적인 MAOB 억제제)이 중등도의 항-강화효과를 가져 재발을 발생시키는데 기여하는 것으로 여겨지는 금단 시의 도파민 결핍을 향상시킬 수 있다는 것을 보여줬다(Schiffer et al, 2003 Synapse 48:35-8). 최근에는, 흡연자들이 혈소판 및 뇌에서 MAOB 활성이 감소되는 것으로 관찰되었다. 뇌에서의 MAOB 활성의 감소는 니코틴의 중독성 증가와 관련이 있다는 가설이 세워져 왔다. 멀티센터 제 II상 연구에서, 또 다른 MAOB 억제제는 흡연 중단의 백분율을 증가시키는 것으로 보인다(17% 에서 30%로)(Berlin et al, 2002 Addiction 97:1347-1354). 더욱이, Na 채널 차단제는 중독성 질환의 치료에 효과적일 수 있는 것으로 밝혀졌다. 정말로, 최근의 임상연구는 토피라메이트(Na 채널 차단제)가 알콜 의존성 치료에 효능이 있는 것을 보여주었다(Johnson et al, 2003, The Lancet 361: 1677-1685). 중독성 질환의 현재의 치료는 항우울제, 메사돈(methadone)과 같은 아편 수용체 작용제, 날트렉손과 부프레노르핀 같은 아편 수용체 길항제 및 부분적 작용제, 및 알콜 해독을 위한 벤조디아제핀 및 디설피람을 포함한다. 이러한 치료의 단점은 여러 부작용을 포함하며, 여전히 만족스럽지 않은 치료 효능을 포함한다. MAOB 억제활성을 갖는 화합물 및 Na 채널 차단 활성을 갖는 화합물은 중독성 질환의 치료에 유효할 수 있다는 증거가 있기 때문에, 본 발명자들은 본 발명의 모노아민 옥시다제 B(MAOB) 억제제이면서 소듐 채널 차단제인 α-아미노산 유도체를 중독성 질환의 치료에 사용하는 것을 제안한다. 텍스트가 참고로 본 명세서에 통합되어 있는 W0 90/14334, W0 94/22808, W0 97/05102, WO 97/0511 및 WO 99/35215는 치환된 벤질아미노프로피온아미드 화합물이 중추 신경계에 활성이 있으며, 항전간제, 파킨슨씨병 치료제, 신경 보호제, 항우울제, 및 항경련성 수면제로서 유용하다는 것을 개시하고 있다(또한, Pevarello P. et al. (1998), J. Med. Chemistry, 41: 579-590 참조). W0 99/35125 및 W0 99/35123은 치환된 벤질아미노프로판아미드가 중추신경계에 활성이 있으며, 진통제로서 유용하다는 것을 개시하고 있다.