면역조절 화합물을 포함하는 피부 질환 또는 장애의 치료및 관리용 조성물 및 이의 사용 방법 document_id A220623043668

2. 발명의 배경기술 2.1. 피부 질환의 유형 2.1.1 각화증 각화증은 피부 각질층의 국한 과성장의 존재에 의해 표지되는 표피상 병변을 특징으로 하는 다양한 군의 피부 질환 또는 장애를 지칭한다. 각화증의 구체적인 유형은 광선각화증, 지루각화증, 각질가시세포종, 모낭각화증(다리어(Darier) 질환), 역모낭성 각화증, 수장족저 각피증(PPK, 손발바닥 각화증(keratosis palmaris et plantaris)으로도 알려져 있음), 모공성 각화증 및 스투코(stucco) 각화증을 포함하며 이에 한정되지 않는다. 문헌[Stedman, Medical Dictionary, 1990, 25th ed., 823] 참조. 광선각화증은 노인성 각화증(senile keratosis, keratosis senilis), 노인성 사마귀, 노인성 편평 사마귀(plana senilis), 일광각화증 또는 각피증으로도 공지되어 있다. 문헌[Stedman, Medical Dictionary, 1990, 25th ed., 823; and Clay J. Cockerell, J. Am. Acad. Dermatol. 2000, 42:S11-7] 참조. 광선각화증은 악성 비-흑색종 피부암으로 발전할 수 있는 적색 껍질형 표피 병변을 특징으로 한다. 문헌[Steven R. Feldman et al., J. Am. Acad. Dermatol. 1999, 40:43-7] 참조. 전형적으로, 병변은 껍질로 덮힌 홍반성 바닥을 갖는다(각화과다증). 문헌[Steven R. Feldman et al., J. Am. Acad. Dermatol. 1999, 40:43-7] 참조. 광선각화증은 표피 분화 장애를 특징으로 한다. 광선각화증의 경우 표피는 위축성이거나 정상 두께일 수 있거나, 또는 유두 진피 내로 연장된 비정상적으로 분화된 상피의 증식으로 증가된 두께로 이루어질 수 있다. 시간이 흐름에 따라, 광선각화증은 침입성 피각 또는 피부암으로 발전할 수 있다. 문헌[Richard G. Glogau, J. Am. Acad. Dermatol. 2000, 42:S23-4] 참조. 광선각화증은 발암물질 및 UV 광 노출에 의해 유발될 수 있으며, 주로 안면, 귀, 아래팔 및 손등의 일광 노출 부위에서 발생한다. 문헌[Lynn A. Drake et al., J. Am. Acad. Dermatol. 1995, 32:95-8] 참조. 그러나, 이는 일광에 만성적으로 또는 반복적으로 노출되는 임의의 부위, 예를 들면 등, 가슴 및 다리에서 발생할 수 있다. 종양 억제제 유전자 p53에 대한 자외선의 특이적 영향은 자외선과 광선각화증에서 발견되는 최초의 돌연변이 사이에 인과 관계가 있음을 시사한다. 문헌[David J. Leffell, J. Am. Acad. Dermatol. 2000, 42:S18-22] 참조. 또한, 자주 화상을 입고 잘 타지 않는 백인 금발 및 붉은 머리의 환자들이 광선각화증에 대한 유전적 소인이 있는 것으로 보고되었다. 문헌[Stuart J. Salasche, J. Am. Acad. Dermatol. 2000, 42:S4-7] 참조. 남성이 야외 활동으로 인해 일광 노출이 더 많다는 것을 제외하고 성적인 차이는 발견되지 않았다. 광선각화증 발현을 결정하는 데 가장 중요한 인자 중 하나는 연령이다. 역학 연구는 연령이 증가함에 따라 광선각화증의 유병률이 증가한다고 지적한다. Id. at S5. 발생 연령은 피부 유형 및 일광 손상의 양과 관련된다. 따라서, 광선각화증은 20-30세 환자에 나타날 수 있지만, 30-60세 환자에 더 빈번히 나타난다. 지루성 우췌 또는 노인성 우췌로도 공지된 지루각화증은 노년 및 중년에서 흔히 발견되는 양성 종양이다. 문헌[Merck Index, 1999(17th ed.), 841] 참조. 가족적 소인은 상염색체 유전으로 분명히 나타난다. 또한, 지루각화증은 염증성 피부병 또는 암으로 인해 발생할 수 있다. 전형적으로, 이는 밝은 갈색 내지 어두운 갈색 가변성 색의 솟은 구진 병변을 특징으로 한다. 지루각화증은 육안상 우묵한 우췌형이거나 평활할 수 있다. 흔한 부위는 안면, 몸통 및 팔다리를 포함한다. Id. 흑색 구진성 피부병으로 공지된 변이체는 흑색 피부를 갖는 개인의 이마 및 광대 영역에 발생하고, 흰색 피부를 갖는 사람의 변이체보다 조기에 발생하고 작고 평활하다. 자극성 지루각화증은 편평세포로 된 소용돌이형 시트를 갖춘 기저 세포가 우세함을 특징으로 하는 한 서브타입이다. 모든 지루각화증은 기저 세포의 다양한 수준의 극세포증, 유두종증, 각화과다증 및 과다색소침착을 특징으로 한다. Id. 또다른 유형의 각화증으로는 지루각화증의 염증성 변이체로 생각되는 역모낭성 각화증이 있다. 이는 통상 노인 환자의 안면 및 일광에 노출된 구역에서 발견된다. 전형적으로, 이 병변은 위눈꺼풀에 위치한다. 병변은 하나이고 구진 또는 결절로 나타나기 쉽다. 이 병변의 특징은 편평 소용돌이가 풍부하다는 것이다. 유두종성 및 극세포증식성 외관이 발견된다. 가장자리는 분리되어 있고, 각질가시세포종에서 발견되는 염증 성분이 결여되어 있다(eMedicine Website, 양성 피부 병변). 또다른 유형의 각화증은 각질 물질을 함유하는 독특한 중심 분화구 및 급격하게 경사진 경계를 갖는 둥근 단단한 대개 살색인 결절을 특징으로 하는 각질가시세포종이다. 문헌[Merck Index, 1999(17th ed.), 842] 참조. 흔히, 각질가시세포종은 암종보다 훨씬 빨리 성장하기 때문에 이러한 빠른 성장률은 임상의가 각질가시세포종을 암과 적합하게 구별할 수 있게 한다. Id. 이는 남성 대 여성 비가 3-4:1로, 여성보다는 남성에 빈도가 높은 편이다. 각질가시세포종은 모낭 깔대기의 생성물인 것으로 보이며, 바이러스원을 비롯한 다양한 감염이 이의 발생에 영향을 주었다. 또한, 비록 가장 큰 공통 요인은 일광 노출인 것으로 보이지만, 역사적으로 광유 및 타르 생성물도 어느 정도 중요하다. Id. 다리어 질환(DD) 또는 다리어-화이트(Darier-White) 질환으로도 공지된 모낭각화증은 지루 영역에서의 각화과다성 구진 및 다양한 손발톱 이상을 특징으로 하는 주로 유전성인 유전피부병이다. 문헌[Burge SM, J. Am. Acad. Dermatol., 1992, 27(1):40-50] 참조. 이의 1차적인 특징은 비정상 세포-세포 유착 및 이상 표피 각질화이다. 대다수의 DD 환자는 이 질환의 뚜렷한 가족력을 갖는다. 유전 패턴은 상염색체 우성유전 상태와 일치한다. 제1 피부 병변은 전형적으로 십대에서 발생하고, 흔히 가려움증과 회합된다. 열, 습도, 스트레스, 일광 및 UVB 광선이 이 상태를 악화시키는 것으로 밝혀졌다. DD는 비록 그 심도가 시간이 지남에 따라 변하지만, 끊임없는 만성 상태이다. 또다른 유형의 각화증으로는 병에 걸린 개인의 손발바닥이 두꺼워지는 것을 특징으로 하는 장애의 한 이질 군을 구성하는 수장족저 각피증(PPK, 손발바닥 각화증으로도 알려져 있음)이 있다. 문헌[Lucker GP, et al., Br. J. Dermatol., 1994, 131(1):1-14] 참조. 이 상태는 다시 유전성 형태, 후천성 형태, 및 관련된 특징으로서 PPK를 갖는 증후군으로 나뉠 수 있다. 유전성 형태는 손발에 국소화되거나 더욱 일반화된 피부 장애와 관련될 수 있다. 문헌[Ratnavel RC, et al., Br. J. Dermatol. 1997, 137(4):485-90] 참조. PPK의 광범위 패턴은 수장족저 표면이 균일하게 연관된 것을 설명하며, 국소 각화증은 주로 압력 지점에 위치하는 국소화된 구역의 각화과다증을 지칭하고, 점상 각피증은 손발바닥에 작은 각화과다성 구진, 침골 또는 결절이 나타나는 특징이 있다. PPK의 후천성 형태는 반응성/염증성 감염성 약물 관련 소견의 전신 질환, 갱년기 각피증, 및 내부장기암과 관련된 PPK로 나뉜다. 모공성 각화증은 각질화된 모낭의 흔한 양성 장애이다. 문헌[Merck Index, 1999(17th ed.), 833] 참조. 이 질환은 엉덩이, 상박 및 넓적다리의 측면에 우세하게 위치하는 군집성 뿔형 각화성 소포 구진을 특징으로 한다. 이는 미용적 외관을 제외하면, 대개 무증상성이다. Id. 일부 연구는 모든 청년 중 50-80%가 모공성 각화증에 걸린다고 추정한다. 이 장애는 상염색체 우성 전달과 일치하는 가족 상관성을 갖는다. Id. 또다른 유형의 각화증으로는 대개 남성의 원위 하부 말단 팔다리에서 발견되는 각화성 구진을 특징으로 하는 스투코 각화증이 있다. 문헌[Willoughby C. et al., Arch. Dermatol. 1972, 105(6):859-61] 참조. 병변은 대개 노인 환자에게서 발견된다. 병변은 무증상성이고, 스투코 각화증이란 명칭은 병변의 "달라붙은(stuck on)" 외관으로부터 유래한다. 스투코 각화증은 표피가 두꺼워짐으로써 생성되는 것으로 보이며, 전형적으로 증식성이며 대개 형성이상을 갖지 않는 외장성이다. 2.1.2 표피의 과성장을 특징으로 하는 피부 상태 2.1.2.1. 유두종 바이러스 관련 감염 유두종 바이러스에 의한 감염은 표피의 과성장을 특징으로 하는 흔한 피부 상태이다. 문헌[Wyngaarden, James B., et al., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340] 참조. 소견는 보통 우췌(common wart)(심상성 사마귀(verruca vulgaris)), 손바닥-손등 우췌, 편평 우췌(편평사마귀), 경구 우췌, 국소 상피 증식증, 우취양 표피발육 이상증(epidermodysplasia verruciformis; EDV), 성기 우췌(genital wart; 첨규 콘딜로마(condyloma acuminata)), 보웬 구진증(Bowen papulosis), 보웬병, 점막 표면의 유두종 및 상피내 신생물을 포함하며 이에 한정되지 않는다. 바이러스는 피부 또는 점막 표면 붕괴를 통해 표피의 바닥 각질세포를 감염시키는 것으로 생각된다. 이 위치에서, 바이러스는 세포에서 원형 에피솜으로서 잠복한다. 표피 세포가 분화하고 표면으로 이동함에 따라, 바이러스는 복제를 일으키고 성숙하게 된다. 바이러스 복제 과정은 표피의 특징을 변화시켜 우췌로 알려진 피부 또는 점막 돌출을 유발시킨다. 인간 유두종 바이러스(HPVs)는 생성되는 병변의 임상적 위치를 기준으로 넓게는 피부 및 점막 유형에 속한다. 비록 일부 중복이 있지만, 대부분의 유두종 바이러스는 오직 특정한 표피 부위, 예를 들면 피부 또는 성기 점막만을 감염시키는 뚜렷한 해부학적 선호도를 갖는다. 바이러스의 다수의 유전형은 세포를 형질전환시킬 능력이 있고, 표피 암과 관련되어 있다. 형질전환 기전은 공지되어 있지 않지만, 외관상 바이러스 DNA는 숙주 세포의 게놈으로 통합된다. 일반적으로, 첨규 콘딜로마의 조직학은 돌출 과립층에서 각화과다증, 조립질 각질유리 과립 및 원반세포를 갖는 표피가 붕괴됨을 나타낸다. 편평형 콘딜로마의 표피 또는 점막은 극세포증을 나타낸다. HPV 감염의 독특한 세포학적 특징으로는 소수의 각질유리 과립을 갖춘 투명한 세포질 및 할로에 의해 둘러싸인 남색 농축 핵을 갖는 각질세포인 원반세포가 있다. 보웬 구진증의 조직학은 표피의 건선상 증식증 및 각화과다증을 나타낸다. 모든 표피 수치에서 분열상 수 증가가 관찰된다. 각질세포는 확대된 다형적 과염색성 핵을 나타낸다. 보통 피부 우췌의 조직학은 현저한 각화과다증, 극세포증, 주변각화증(perikeratosis) 및 유두종증을 나타낸다. 우췌를 다른 유두종과 구별하는 데 사용되는 세 특징은 원반세포의 존재, 부전각화증의 수직 컬럼, 및 덩어리진 각질유리 과립의 병소를 포함한다. 2.1.2.2. 비소각화증 비소각화증은 비대 광선각화증과 유사한 치밀한 비후 각화과다증 및 부전각화증을 나타낸다. 문헌[Wyngaarden, James B., et al., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340] 참조. 일부 표피 각질세포는 조직학상 비정형을 나타낼 수 있다. 많은 액포성 각질세포의 존재 및 일광탄력섬유증의 부재는 비록 결정적인 것은 아니지만 비소각화증을 암시한다. 2.1.2.3. 레제-트렐라(Leser-Trelat)의 징후 레제-트렐라의 징후는 연합 암에 의해 유발되는 가파른 외관의 다발성 지루각화증 및 그들의 크기 및 수의 빠른 상승으로 더욱 엄밀하게 정의될 수 있다. 문헌[Wyngaarden, James B., et al., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340] 참조. 이 정의는 악성 흑색 극세포증의 경우와 유사하며, 양쪽 모두 절대 방종양성 증후군이다. 역설적이지만, 다발성 지루각화증 및 흑색 극세포증은 양쪽 모두 흔하고 암과 거의 관련이 없다. 레제-트렐라의 징후는 비교적 통상적으로 흑색 극세포증과 함께 발생하는 내부장기암의 발진 스펙트럼의 일부로 간주된다. 연합 암은 대개 공격적이고 예후가 나쁘다. 그러나, 악성 흑색 극세포증과 암-유발 다발성 지루각화증은 암이 아니다. 이 증후군은 각질 물질의 낭종(예를 들면, 뿔 위낭종)을 내포하는 극세포증, 표피 각화과다증 및 유두종증을 포함한다. 2.1.2.4. 우췌양 이각화종 우췌양 이각화종(WD)은 대개 두부, 목 또는 안면에 한정된, 통상 배꼽모양 병변으로 나타나는 고립성 양성 각화성 표피 증식이다. 때때로, 병변은 소포 단위와 관련된다. 문헌[Wyngaarden, James B., et al., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340] 참조. (구강 및 성기 표면) 점막 병발 및 다발성 병변이 보고되었다. 2.1.2.5. 모발 모공 각화증(Trichostasis Spinulosa) 모발 모공 각화증(TS)에서, 솜털 군집은 모낭 내에 묻히며, 안면 또는 몸통에 튀어나온 어두운 가시투성이 구진을 생성한다. 문헌[Wyngaarden, James B., et al., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340] 참조. 흔히, TS는 우연히 발견되고, 종종 모공성 각화증 또는 여드름 면포와 혼동된다. 수산화칼륨 처리는 각전을 용해시켜 많은 솜털을 특징적인 뭉치로 남긴다. 생검 검사물을 얻은 경우, 현미경 검사는 소포 상피의 각화과다증 및 극세포증을 갖는 확장된 모낭을 밝혀낸다. 염증 변화는 TS의 특징이 아니다. 2.1.2.6. 가변 홍색 각질피부증(Erythrokeratodermia Variabilis) 가변 홍색 각질피부증(EKV)은 비염증성 홍반 관련 각화 장애이다. 문헌[Wyngaarden, James B., et al., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340] 참조. 현저한 각화과다증은 아마도 증식 증가 및 각질세포 분화 장애로 인해 존재하는 것으로 보인다. 2.1.2.7. 태아 어린선(Ichthyosis Fatalis) 선천성 어린선의 가장 심한 형태인 얼룩무늬 어린선은 태아 피부의 각질층이 깊게 두꺼워지는 것을 특징으로 한다. 문헌[Wyngaarden, James B., et al., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340] 참조. 병에 걸린 신생아는 눈, 귀, 입 및 부속기관의 수축 이상 및 치밀한 판형 껍질로 된 대량 각질 각을 갖고 태어난다. 이 방호기관은 운동을 제한하고 보호 피부 장벽을 약화시켜 신생아가 대사 이상 및 감염에 걸리기 쉽게 한다. 용어 "얼룩무늬"는 신생아의 표정 및 각화과다증의 삼각형 및 다이아몬드형 패턴으로부터 유래한다. 신생아의 입은 웃는 광대처럼 넓게 당겨져서 열려 있다. 근원적인 생화학적 유전 이상은 설명되지 않고 있다. 피부를 면역조직세포화학 검사한 결과 층판 과립 구조 중 독특한 이상과 표피 각질 발현을 밝혀내었다. 각질층(stratum corneum)은 두껍고 치밀하다. 각화과다증은 소포간 표피보다 모낭 주변에서 두드러질 수 있다. 부전각화증 및 오르토각화증(orthokeratosis)은 특히 손발가락에 나타날 수 있다. 각질층 내의 세포는 비정상적으로 각질화된다. 과립형 가시모양 기저 세포층은 두드러지지 않는다. 염증 세포는 유두 진피로 침윤할 수 있다. 전형적으로, 전자 현미경은 과립층 각질세포 내에 층판 과립이 없거나 비정상인 것을 밝혀낸다. 층판은 과립 세포층과 각화된 세포층 사이의 세포간 공간에는 존재하지 않는다. 조밀하게 패킹된 지질 액적 및 액포가 각질층으로 된 이상 각화된 세포의 세포질 내에서 관찰된다. 이러한 지질 내포체는 전 피부 표면에 연관되지만 손발바닥에서 더욱 뚜렷하게 나타난다. 각질유리 과립은 존재하지 않거나 정상이거나 또는 비정상적으로 작고 구형일 수 있다. 과립 세포 내 각질 중간 필라멘트는 감소된 밀도를 갖는다. 2.1.2.8. 손가락관절 배면 결절증(Knuckle Pads) 손가락관절 배면 결절증의 조직학은 표피 및 진피 양쪽 모두의 변화가 있음을 보여준다. 표피 이상은 각화과다증 및 가벼운 극세포증을 포함한다. 문헌[Wyngaarden, James B., et al., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340] 참조. 진피 변화는 유두 진피 중 모세혈관 및 섬유모세포의 근소한 증식을 포함한다. 비후한 불규칙한 콜라겐 다발이 존재하지만, 동반되는 염증은 거의 없다. 이러한 변화는 손바닥 섬유종증에서 관찰되는 것과 유사하다. 2.1.2.9. 피부 흑색극세포종 피부 흑색극세포종의 현미경 검사는 표피에 국소화된 멜라닌세포 및 각질세포의 증식을 밝혀낸다. 문헌[Wyngaarden, James B., et al., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340] 참조. 극세포증, 각화과다증, 유두종증 및 소형 뿔 진주가 관찰될 수 있다. 풍부한 멜라닌 과립을 갖는 대형 가지돌기 멜라닌세포가 표피 전역에 퍼져있다. 또한, 작은 기저양 및(또는) 가시모양 각질세포는 말피기층에서 뚜렷하게 나타난다. 2.1.2.10. 땀구멍각화증 부정형 각질세포의 클론 과다증식은 말초로 확대되는 코노이드(cornoid) 층판을 형성하고, 비정상과 정상 각질세포 사이에 돌출된 경계를 형성한다. 문헌[Wyngaarden, James B., et al., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340] 참조. 국소 또는 전신 면역억제는 유전적으로 소인이 있는 개인의 경우 각질세포의 부정형 클론을 발현시킬 수 있다. 이형접합성의 손실은 미만성 표재성 광선땀구멍각화증(DSAP)의 개인 병력 또는 가족력과 관련된 선형 땀구멍각화증에 대한 기전으로 제안되었다. 2.1.2.11. 편평세포 암종 편평세포 암종은 처음부터 또는 암이전 병변, 예를 들면 광선각화증 또는 표피내 암종(제자리 암종)으로부터 발생할 수 있다. 문헌[Wyngaarden, James B., et al., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340] 참조. 표피내 편평세포 암종은 전두께 표피 비정형(세포 비정형, 극성 손실, 다형 및(또는) 과염색성 핵, 분열상 및 부전각화증)을 특징으로 한다. 2.1.2.12. 융합성 및 망상 유두종증 융합성 망상 유두종증(CRP)에서, 표피는 종종 피티로스로럼(Pityrosporum) 효모의 존재와 관련된 치밀 각화과다증을 나타낸다. 문헌[Wyngaarden, James B., et al., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340] 참조. 다른 특징들은 덜 일관적이며, 과립 세포층 감소 또는 부재, 유두종증, 및 극세포증식성 내지 위축성의 가시층을 포함한다. 진피는 혈관주위 림프 침윤물을 함유할 수 있다. 전자 현미경으로 볼 때, 일부 병변은 각화된 세포의 배열 및 구조 변화, 증가된 전이 세포층, 과립층 중 층판체의 수 증가, 및 각질층 중 멜라닌소체 수 증가를 나타낸다. 2.1.2.13. 유경연성섬유종 유경연성섬유종은 극세포증식성 평탄형 또는 엽상 상피를 특징으로 한다. 증식성 표피는 느슨하게 배열된 콜라겐 섬유 및 많은 모세혈관을 덮는 극세포증, 유두종증 및 각화과다증을 나타낸다. 문헌[Wyngaarden, James B., et al., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340] 참조. 유두형 진피는 느슨하게 배열된 콜라겐 섬유 및 확장된 모세혈관 및 림프관을 구성한다. 일반적으로, 부속기관은 존재하지 않는다. 섬유상피 폴립의 탄성 조직에 관한 한 연구는 이 조직에 결손이 없다고 밝혔지만, 유경연성섬유종은 탄성 섬유 수의 감소에 의해 두드러지는 것으로 생각되었다. 종종, 구강 점막의 섬유상피 폴립은 약간 평탄화된 상피 및 단단하게 패킹된 콜라겐 기질을 가지며, 섬유모세포가 풍부하지 않다. 2.1.2.14. 피각 피각은 치밀 각화과다증 및 부전각화증을 구성한다. 문헌[Wyngaarden, James B., et al., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340] 참조. 병변은 기저에서 피각의 발현을 담당하는 병리학적 과정의 독특한 특징을 나타낼 것이다. 2.1.2.15. 카우덴병(다발성 과오종 증후군) 카우덴병(CD)의 점막피부 특징은 털종, 구강 점막 유두종증, 말단 각화증 및 수장족저 각화증을 포함한다. 문헌[Wyngaarden, James B., et al., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340] 참조. CD는 몇몇 유형의 암의 발현과 관련되며, 이 때문에 개인이 이 증후군에 대해 인식하는 것이 중요하다. 특히, 여성의 유방 암종 및 남녀 모두의 갑상선 암종의 발생률이 현저히 증가하고 있다. 또한, CD를 갖는 환자에서 몇몇 다른 유형의 암이 발생한다는 보고도 있다. 2.1.2.16. 흑색 구진성 피부병 흑색 구진성 피부병(DPN)은 흑인에 흔한 양성 피부 상태이다. 문헌[Wyngaarden, James B., et al., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340] 참조. 대개, 이는 성인 흑인 안면의 다발성 소형 과색소성 무증상성 구진을 특징으로 한다. 조직학상, DPN은 지루각화증과 유사하다. 이 상태는 일부 환자의 경우 미용상 바람직하지 않을 수 있다. DPN의 병변은 지루각화증의 조직학적 외관을 갖고, 각화과다증, 불규칙 극세포증, 표피의 각질 충전 함입(뿔 낭종(horn cyst)), 및 기저층의 두드러진 과다색소침착을 나타낸다. 비록 대부분의 병변은 극세포증식성 유형이고 표피 세포로 된 비후한 서로 얽힌 관을 나타내지만, 관이 두 줄의 기저양 세포로 이루어진 망상 패턴을 가질 수 있다. 2.1.2.17. 표피 모반 증후군 표피 모반 증후군(ENS)은 임상적, 조직병리학적 및 유전적 기준에 의해 다음의 4가지 유형으로 분류되었다: 선형 기름샘 모반(LSN), 선형 면모성 모반(NC), 선형 표피 모반(LEN) 및 염증 선형 사마귀 표피 모반(ILVEN). 문헌[Wyngaarden, James B., et al., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340] 참조. 각 유형은 전신 관련된 증후군의 일부로 간주될 수 있다. 전형적으로, LEN의 조직학적 검사는 건선상 패턴으로 상피 돌기가 신장된 극세포증, 현저한 각화과다증 및 유두종증을 밝혀낸다. 또한, 표피박리성 각화과다증, 극세포해리 이상각화증, 및 유사한 심상성 사마귀 및 면포 형성의 변화도 관찰할 수 있다. ILVEN의 조직학적 검사는 표피의 유사한 건선상 증식증, 과립층이 없는 교대 부전각화증, 및 비후한 과립층을 갖는 오르토각화증을 밝혀낸다. 때때로, 표피박리성 각화과다증, 극세포해리 이상각화증, 및 유사한 심상성 사마귀 및 면포 형성도 관찰할 수 있다. NC에서, 잔유 모낭은 확장되어 표피 함입을 형성하며, 이는 동심 층판에서 각질로 충전되어 있다. 소포벽은 몇 층의 각질세포를 구성하며, 때때로 표피박리성 각화과다증의 변화를 나타낸다. 산란된 모간 및 작은 피지엽은 젊은 검체에서 뚜렷할 수 있고, 노화된 검체에서는 모간 및 피지엽, 뿐만 아니라 입모근도 존재하지 않는다. 소포간 표피는 종종 유두종성 및 각화과다성이고, 진피에서 골화가 관찰될 수 있다. LSN은 표피, 소포, 피지 및 부분분비선 이상을 조합한 것이다. 이는 유아기, 아동기 및 청년기에서 보이는 정상 피지 요소를 반영한다. 따라서, 병변은 여성 호르몬으로 인해 조기에 발현되며, 아동기에서는 발현이 부진하고 크기 및 수가 적다. 이 단계에서, 불완전한 미분화된 모발 구조는 돌출 각질 충전 깔대기 및 기형 모원배를 진단하는 단서가 될 수 있다. 2.1.2.18. 심상성 어린선 선천성 어린선 및 후천성 어린선의 조직학적 외관은 실제로는 동일하다. 문헌[Wyngaarden, James B., et al., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340] 참조. 각질층은 비록 일부 구역이 층상일 수 있지만 치밀한 각화과다증을 나타낸다. 반점형 부전각화증 및 간헐성 소포 막힘이 관찰된다. 과립층은 대개 한 층이거나 존재하지 않는다. 말피기층은 대개 본연 그대로이지만, 감소된 망-유두 패턴을 갖는다. 외분비선 및 피지선은 존재하는 경우, 작고 위축성이고 수가 적다. 땀샘 및 모낭은 뚜렷하다. 대부분의 경우 상부 진피에서 근소한 혈관주위 림프조직구 침윤을 나타낸다. 사르코이드 환자의 후천성 어린선 소견인 어린선양 사르코이드의 경우 진피에서 다발성 비건락성 육아종이 추가적으로 존재한다. 미세구조학적 연구는 과립층에 위치하는 각질유리 과립이 감소되거나 존재하지 않음을 보여준다. 이들은 대부분 각질유리 합성 결핍으로 인해 스폰지형이거나 푸석푸석해 보인다. 각질층의 각화과다성 부분은 정상 각질 패턴을 갖는다. 2.1.2.19. 전염성 연속종 전염성 연속종 병변은 특징적인 조직병리학을 갖는다. 문헌[Wyngaarden, James B., et al., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340] 참조. 완전히 발현된 병변에서는, 분화구가 표면 근처에 나타나고, 이는 직경이 약 35 mm일 수 있는 유리질화된 물렁종소체(즉, 헨더슨-피터슨(Henderson-Paterson)체)를 함유하는 소엽으로 점진적으로 연장된다. 물렁종소체는 많은 MC 비리온을 함유하는 막 결합 자루이다. 결합 조직에 의해 포위된 상피 돌기의 하향 증식은 분화구를 형성한다. 확장된 진보라색 각질세포는 표피의 기저 세포층 위로 발육한다. 이러한 확장된 각질세포는 바이러스 입자를 함유하며, 이는 세포가 위로 성장하면서 커진다. 결국, 바이러스 입자 부피는 핵을 세포의 측면으로 압축시켜 초승달 모양 핵을 형성한다. 본연 그대로의 병변은 염증 변화를 거의 또는 전혀 나타내지 않는다. 물렁종소체의 진피내 파열을 갖는 병변은 림프구, 조직구 및 간헐성 다핵화 이물형 거대 세포로 이루어진 강한 진피 염증 침윤물을 나타낸다. 2.1.2.20. 결절성 양진 결절성 양진의 조직학은 극세포증 및 부전각화증을 갖는 각화과다성 표피를 나타낸다. 문헌[Wyngaarden, James B., et al., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340] 참조. 상피 돌기는 연장되고 불규칙하며 호중구, 호산구, 조직구 및 단핵구로 이루어진 치밀한 진피 침윤물을 갖는다. 또한, 진피에서는 비후한 신경 섬유, 및 비후한 콜라겐 다발을 갖는 섬유증이 나타난다. 전자 현미경 상으로 비후한 신경 섬유를 확대한다. 신경집 세포는 액포형성 및 분해를 나타내며, 검출가능한 미토콘드리아가 없다. 축삭 및 신경집 세포는 양쪽 모두 과다증식을 나타낸다. 2.1.2.21. 흑색 극세포증 흑색 극세포증(AN)은 표피 각질세포 및 진피 섬유모세포 증식을 자극하는 인자에 의해 유발되기 쉽다. 문헌[Wyngaarden, James B., et al., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340] 참조. AN의 양성 형태에서, 요인은 인슐린 또는 표피 세포 증식을 자극하는 인슐린 유사 성장 인자인 것으로 생각된다. 악성 AN에서, 이 자극 인자는 종양에 의해 또는 종양에 대응하여 분비되는 물질인 것으로 추측되고 있다. 형질전환 성장 인자는 표피 성장 인자와 구조적으로 유사하고, 가능한 후보물질이다. 또한, 외인성 약도 병인성 인자로서 관련되었다. 2.1.3 경피증 경피증은 많은 장기 시스템에 영향을 미치는 전신 질환이다. 이는 피부에서 가장 뚜렷하게 나타난다. 그러나, 위장관, 호흡계, 신장, 심혈관계 및 비뇨생식계, 뿐만 아니라 많은 혈관 구조에서 흔히 관련된다. 증상은 진행성 조직 섬유증 및 유형 I 및 III 콜라겐의 과다 생산 및 침착에 의한 미세혈관의 폐쇄에 의해 발생한다. 질환이 진행됨에 따라, 피부는 긴장되고 광택이 나고 과색소성이 되며, 안면은 가면형이 되며, 손가락, 흉부, 안면, 입술 및 혀에 모세혈관확장증이 나타난다. 손가락끝 및 골성융기에 피하 석회화가 발현될 수 있다. 문헌[The Merck Manual, 17th ed., p. 431] 참조. 근위 경피증은 중수지절 또는 중족지절 관절 근위의 손가락 및 피부의 대칭적 비후, 단단해짐 및 경화를 특징으로 한다. 이러한 변화는 전 사지, 안면, 목 및 몸통(흉부 및 복부)에 영향을 미칠 수 있다. 경지증은 상기 주요 기준 특징을 포함하며, 손가락에만 한정되지 않는다. 2.1.4 피부 맥관염 피부 맥관염은 피부 혈관의 염증이다. 맥관염은 다양한 병인성 기전을 따를 수 있지만, 조직학적 이상은 제한적이다. 염증은 종종 부분으로 갈라지며, 강한 염증으로 된 산란된 병소를 갖는다. 혈관벽의 하나 이상의 층 내에서 다양한 수준의 세포 침윤 및 괴사 또는 흉터형성이 병에 걸린 부위에 발생한다. 문헌[The Merck Manual, 17th ed., p. 437] 참조. 임의의 유형 및 크기의 혈관이 관련될 수 있다. 그러나, 대부분의 병태생리학에서는 부분적 또는 전체 혈관 패쇄 및 후속 조직 괴사의 가능성이 있는 동맥 염증 때문일 수 있다고 본다. 흔히, 강한 혈관벽 염증의 병터에 대한 내막 및 혈관외막주위 섬유 반응은 1차 결과로부터 혈관 위아래로 연장된다. 조직학상, 내막 비대 및 섬유증 또는 주위맥관염은 맥관염 인접 구역의 존재를 암시한다. 2.1.5 여드름 여드름은 주로 십대 및 젊은이들에게 나타나는 적색 자극성 피부 발진이다. 그러나, 이는 모든 연령에서 나타날 수 있다. 문헌[American Academy of Dermatology 0026# Roche Laboratories: AceneNet. 2000] 참조. 전형적인 여드름은 체내 오일 생성 구역, 예를 들면 안면, 흉부 및 등에서 나타난다. 또한, 여드름은 목 및 상박에서 발생할 수 있다. 몇몇 인자들이 여드름 발현에 기여한다. 1차적인 문제는 모낭 내 세포의 비정상 박편화가 마개를 형성한다는 점이다. 마개는 커지고 심지어 모낭을 파열시킬 수 있다. 파열된 모낭은 그의 오일 함유물 및 부스러기를 피부에 쏟아내어 붓게 하고, 염증 및 붉어짐을 유발한다. 본 발명의 내용 중에서, 여드름은 가장 흔히 알려진 형태의 여드름인 장미여드름 및 심상성 여드름 중 하나 또는 양쪽 모두를 포함할 수 있다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 여드름은 장미여드름을 포함하지 않는다. 또한, 여드름은 응괴성 여드름을 포함한다. 이는 심상성 여드름의 가장 심한 형태일 수 있고, 남성에게 더 흔하다. 이는 널리 퍼진 블랙헤드와 함께 때때로 상호연결된 많은 대형 병변을 특징으로 한다. 이는 피부에 심한 되돌릴 수 없는 손상 및 기형적 흉터형성을 유발할 수 있다. 이는 안면, 흉부, 등, 엉덩이, 상박 및 넓적다리에서 발견될 수 있다. 응괴성 여드름의 발병 연령은 대개 18 내지 30세이며, 상태는 수년간 진행될 수 있다. 모든 형태의 여드름과 마찬가지로, 응괴성 여드름의 원인도 현재 알려지지 않았다. 치료는 이소트레티노인을 포함할 수 있고, 비록 응괴성 여드름은 때때로 치료에 내성을 갖지만, 종종 시간이 경과함에 따라 공격적인 치료를 통해 통제될 수 있다. 또한, 여드름은 전격성 여드름을 포함한다. 이는 통상 젊은 남성에게 발생하는 돌연히 발병되는 응괴성 여드름이다. 심한 결절낭, 종종 궤양성 여드름 증상이 나타난다. 응괴성 여드름과 마찬가지로, 흔히 극심한 기형적 흉터형성이 발생한다. 전격성 여드름은 발열 및 관절의 통증도 포함한다는 점에서 유니크할 수 있다. 전격성 여드름은 항생제에 잘 반응하지 않는다. 이소트레티노인 및 경구 스테로이드를 처방할 수 있다. 또한, 여드름은 그람 음성 모낭염을 포함한다. 이 상태는 심상성 여드름의 장기 항생제 치료로 인한 합병증으로 발생할 가능성이 높은 농포 및 낭종을 특징으로 하는 박테리아 감염이다. 그람 음성 모낭염을 처치하는 데 이소트레티노인이 유효할 수 있다. 또한, 여드름은 안면 농피증을 포함한다. 이 유형의 심한 여드름은 오직 대개 20 내지 40세의 여성에게만 발생하고, 흉터가 남을 수 있는 큰 통증 결절, 농포 및 종기를 특징으로 한다. 이는 갑자기 생기고, 여드름이 난 적이 없는 여성의 피부에 발생할 수 있다. 이는 안면에만 한정되고 1년 이상 지속되지 않을 수 있지만, 아주 짧은 시간 내에 황페화시킬 수 있다. 여드름은 지속적일 수 있는 단기적인 심리적 영향을 미칠 수 있다. 자부심 및 자신감의 감소는 사회적 회피 및 심지어 우울증을 일으킬 수 있다. 치료되지 않고 방치된 심한 여드름은 그 자체로는 치료하기 어려운 기형적 흉터를 형성할 수 있다. 2.2. 통상적인 치료 피부 질환 또는 장애를 치료하는 공지된 방법은 간단한 수단, 예를 들면 소금물 담금 및 깎기로부터 국소 각질용해제, 전신 레티노이드, 및 각화성 피부를 완전히 절제하는 재건 수술에 이르기까지 다양하다. 약은 여드름의 주요 치료법이다. 일반판매 비처방약은 가벼운 여드름 형태에 효과적일 수 있다. 이들은 비누, 화장수 및 클린저의 형태로 존재한다. 처방약은 여드름이 중등 내지 심한 경우 또는 일반판매약으로는 치료되지 않는 경우에 유용하다. 처방 약물, 예를 들면 국소 레티노이드 및 항생제는 단독으로 또는 다른 여드름용 처방약 및 비처방약과 함께 유효하게 사용될 수 있다. 전형적으로, 각화증의 의료적 관리는 환자에게 일광 노출을 제한할 것을 교육하는 것으로 시작된다. 병변이 진행됨에 따라, 국소 각질용해제, 예를 들면 5-플루오로우라실, 살리실산, 락트산 및 우레아로 치료할 수 있다. 문헌[Merck Index, 1999(17th ed.), 827, 833 and 842; and Habib A. Kurwa et al., J. Am. Acad. Dermatol. 1999, 41(3):414-418] 참조. 그러나, 이 치료는 홍반성 궤양화 및 딱지 형성으로 일시적으로 보기에 안 좋을 수 있고, 폐쇄적 드레싱 및 딱지로 염증 반응이 발생할 수 있다. 또한, 점막에 통상의 국소 각질용해제를 도포하는 것도 일광 노출에 의해 악화되는 염증 및 궤양화를 심화시킬 수 있다. 급성 일광 노출 또는 특히 전신용 5-플루오로우라실을 사용한 화학치료와 같은 면역 억제 기간 동안, 병변은 불쑥 나오고 더욱 눈에 띄게 된다. 따라서, 이 치료의 주된 단점은 환자 순응도가 낮다는 것이다. Id. 경구용 레티노이드는 표피 증식 및 분화에 대한 영향으로 인해 많은 각질화 장애에 사용되었다. 문헌[Merck Index, 1999(17th ed.), 827 and 833] 참조. 국소 레티노이드, 예를 들면 트레티노인(0.01% 겔 및 0.1% 크림)은 효과적이지만, 치료는 종종 피부 자극에 의해 제한된다. Id. 국소 코르티코스테로이드, 예를 들면 트리암시놀론 아세토니드는 다형핵 백혈구의 이동을 억제하고, 모세관 투과성을 복귀시킴으로써 염증을 감소시키는 데 유용할 수 있다. 5-플루오로우라실에 접촉 민감성을 갖는 환자의 경우 광역학 치료(PDT)를 사용한 치료를 고려할 수 있다. 문헌[Habib A. Kurwa et al., J. Am. Acad. Dermatol. 1999, 41(3):415] 참조. 그러나, 이 치료도 고통스럽다. 각화증을 수술로 치료할 수 있다. 문헌[Lynn A. Drake et al., J. Am. Acad. Dermatol. 1995, 32:95-98] 참조. 냉동요법 및 전기수술은 표피 중의 비정상 조직을 파괴시킨다. 냉동요법은 이러한 병변에 가장 흔한 수술 치료 형태이다. Id. 및 문헌[J. Am. Acad. Dermatol. 1994, 31:648-53] 참조. 불행히도, 작은 재발 또는 새로운 병변에도 환자는 주기적인 재치료를 필요로 한다. 소파술 및 냉동응고술은 지루각화증에 대한 주 옵션이다. 문헌[Lynn A. Drake et al., J. Am. Acad. Dermatol. 1995, 32:96] 참조. 외과적 절제, 소파술 및 전기건조법은 각질가시세포종에 대한 종래의 접근법이었다. 두피의 광범위한 비후한 각화증을 갖는 환자의 경우 병변 제거를 위해 박피를 지시할 수 있다. Id. 및 문헌[George B. Winton et al., J. Am. Acad. Dermatol. 1986, 14:661-668] 참조. 입술 광선각화증 치료에는 레이저 수술이 적합할 수 있다. 문헌[Lynn A. Drake et al., J. Am. Acad. Dermatol. 1995, 32:97] 참조. 가장 잘 알려진 치료 옵션은 오직 피부 질환 또는 장애의 증상만을 표적화하고, 단순히 단기적 개선만을 제공한다. 또한, 바람직하지 못한 부작용도 수반된다. 따라서, 질환 또는 장애의 치료 및 관리에 안전하고 유효한 방법에 대한 수요가 여전히 존재한다. 3. 발명의 개요 본 발명은 치료적 또는 예방적 유효량의 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 표피의 과성장을 특징으로 하는 피부 질환 또는 장애, 각화증, 경피증, 피부맥관염, 여드름 또는 주름의 치료, 예방 및 관리 방법을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 여드름은 장미여드름을 포함하지 않는다. 본 발명의 한 실시양태는 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약을 현재 표피의 과성장을 특징으로 하는 피부 질환 또는 장애, 각화증, 경피증, 피부맥관염, 여드름 또는 주름을 치료, 예방 또는 관리하는 데 사용되는 통상적인 치료와 병용하는 것을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 여드름은 장미여드름을 포함하지 않는다. 통상적인 치료는 국소 각질용해제, 국소 또는 전신 레티노이드, 항생제, 항염제, 면역활성제, 면역억제제, 생약 생성물, 콜라겐 및 보툴리늄 독소, 광역학 치료 및 수술을 사용한 치료를 포함하며 이에 한정되지 않는다. 본 발명은 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약, 및 하나 이상의 추가적인 활성제를 포함하는 각화증, 표피의 과성장을 특징으로 하는 피부 질환 또는 장애, 경피증, 피부맥관염, 여드름 또는 주름의 치료, 예방 및(또는) 관리에 사용하기 적합한 제약 조성물, 단일 단위 제형 및 키트를 추가로 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 여드름은 장미여드름을 포함하지 않는다.