심부전증을 앓고 있는 포유류의 심장 크기를 감소시키기 위한 ＰＤＥ Ⅲ 억제제의 용도 document_id A220623043701

정맥내 양성 근수축제 (intravenous positive inotropic agent)는 급성 심부전증의 관리에 매우 중요한 역할을 하며, 확장형 심근병증 (DCM: dilated cardiomyopathy)을 앓고 있는 개가 단기간 호전되는 결과가 종종 나타날 수 있다. DCM을 앓고 있는 다수의 개들은 예후를 속단할 수 없으며 (guarded prognosis) [참조: Monnet et al., 1995], 도베르만은 특히 일반적으로 단기간 동안에만 생존한다 [참조: Calvert et al., 1982; Calvert et al., 1997]. LIVE 연구 (LIVE study: Long-Term Investigation of Veterinary Enalapril study)에서 DCM을 앓고 있는 개의 서브분석 (subanalysis)에 의해, 플라세보 (placebo)를 공급받는 개 (56.5일)에 비해 에날라프릴 (enalapril)을 공급받는 개 (142.8일)는 부전증 치료에 대해 기간의 개선을 보이지만 [참조: Ettinger et al., 1998], 치료가 DCM을 앓고 있는 개의 생존에 미치는 영향에 관한 연구가 거의 없었다. 대체로, 다수의 시험 결과 생존에 대한 부작용이 밝혀진 후, 단기간의 혈류역학적 이점에도 불구하고, 경구용 양성 근수축제는 최근 수년 동안 사람의 만성 심부전증의 치료에 인기가 없어졌다 [참조: Packer et al ., 1991; Cowley and Skene, 1994]. 최근에는, 칼슘 감작제가 도부타민 (dobutamine), 암리논 (amrinone) 및 밀리논 (milrinone)과 같은 통상의 양성 근수축과 관련된 (칼슘 과부하를 포함하는) 일부 부작용을 나타내지 않고도, 양성 근수축 효과를 나타낼 수 있는 것으로 제안되었다. 피모벤단 (pimobendan)은 칼슘 감작 효과 및 몇 가지 포스포디에스테라제 타입 III 억제 효과를 갖는 근수축혈관확장제 (inodilator) 화합물이다. 칼슘 감작제는 칼슘이 심근 세포로 유입되는 것을 증가시키기보다는, 수축 단백질을 세포질 칼슘 (cytosolic calcium)에 감작시켜, 칼슘과 트로포닌 C (troponin-C)의 결합을 변형시킴으로써 양성 근수축 효과를 달성한다. 칼슘 감작에 의해 양성 근수축 효과를 달성함으로써, 세포질 칼슘 과부하의 부작용 일부를 방지한다. 세포질 칼슘 수준의 증가는 부정맥 및 돌연사 경향성의 증가와 관련된다. 심부전증 환자가 경구용 피모벤단을 장기간 복용하도록 하는 임상 시험 결과, 생존에 대한 심각한 부작용을 나타내지 않고 운동 허용능과 삶의 질이 향상되는 것으로 입증되었다 [참조: Kubo et al., 1992; Katz et al., 1992]. 심부전증의 진행은 심장 크기의 증대와 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 확장형 심근병증 (DCM)에서, 좌심실 벽두께 대 심실 (chamber) 직경의 비는 감소하고, 승모판륜 및 삼청판막륜의 원주는 심실 확장의 크기에 비례하여 증가한다. DCM은 1차적으로, 예를 들면, 유전학적 이상에 의해 발생하거나, 2차적으로, 예를 들면, 심장판막 부족증 (valvular insufficiency)에 의해 발생하여, 이들 모두가 심장 용적 과부하를 일으킬 수 있다. 그러나, 일반적으로 DCM은 게놈 발현, 분자, 세포 및 간질 (interstitial) 변화 (이러한 변화는 심장의 크기, 모양 및 기능의 변화로서 임상 증상으로 명시된다)로서 정의될 수 있는 심장 리모델링을 포함한다. 심장 리모델링은 일반적으로 불리한 징후이며, 심부전증 진행과 연관된다. 심장 역리모델링은 심부전증 치료의 목표이다. 심부전증 치료는 통상적으로 직면하는 근본적인 질병 문제보다는 대부분 증상 완화에 집중되어 있다. 본 발명의 근본적인 문제는, 심장 크기를 리모델링하여 심장 질환을 앓고 있는 환자의 사망 위험성을 감소시키는 약제를 제공하는 것이다. 특히, 본 발명의 근본적인 문제는, 심장 크기를 리모델링하여 심부전증을 앓고 있는 환자의 사망 위험성을 감소시키는 약제를 제공하는 것이다. [발명의 요약] 놀랍게도, 포스포디에스테라제 타입 III (PDE III) 억제제 및/또는 Ca2+ 감작제 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체는 심부전증을 앓고 있는 환자의 심장 크기를 감소시키기 위한 약제를 제조하는 데 사용할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 또한, 본 발명은 심부전증을 앓고 있는 환자에게 PDE III 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 유효량 투여함을 포함하는, 심부전증을 앓고 있는 환자의 심장 크기를 감소시키는 방법에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 심부전증을 앓고 있는 환자의 심장 크기를 감소시키는데 효과적인 조성물을 함유하는 포장재를 포함하는 제품에 관한 것으로, 상기 조성물은 PDE III 억제제, Ca2+ 감작제 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체를 하나 이상 포함하고, 상기 포장재는 당해 조성물이 상기 환자의 심장 크기를 감소시키는데 사용될 수 있음을 표시하는 라벨을 포함한다.