압력 보조식 호흡 장치용 에어로졸 전달 장치 document_id A220623043721

압력 보조식 호흡 장치 및 요법의 사용은 성인 및 아동의 호흡기 장애를 위한 환기 치료의 통상적인 형태이다. 특히, 분무된 약품, 바람직하게는 계면활성제를 사용한 등시적 치료와 결부되어 있는, 코의 지속적 기도 양압 ("nCPAP") 을 이용한 호흡 지원은 조산아 ("신생아") 의 영아 호흡 곤란 증후군 ("iRDS") 의 치료에 다수의 장점을 갖는 것으로 보고되어 왔다. 예로서, iRDS를 갖는 신생아에 대한 nCPAP의 조기 적용 및 에어로졸화된 계면활성제를 이용한 조기 치료는 그 동반하는 기계적 및 감염 위험들 및 이상 생리학적 영향을 갖는 기계적 환기에 대한 필요성을 감소시키는 효과를 갖는 것으로 판명되었다. 예로서, "편집자전 : 자발적으로 호흡하는 조산아의 호흡 곤란 증후군의 계면활성제 에어로졸 치료 [To the Editor : Surfactant Aerosol Treatment of Respiratory Distress Syndrome in Spontaneously Breathing Premature Infants (Pediatric Pulmonology 24: 22-224 (1997))]", "계면활성제의 조기 사용, NCPAP는 유아 호흡 곤란 증후군의 극복을 개선시킴 [Early Use of Surfactant, NCPAP Improves Outcomes in Infant Respiratory Distress Syndrome (Pediatrics 2004; 11; e560-e563 (2004년 6월 4일 Medscape Medical News group에 의해 온라인 보고))]" 및 "코 CPAP 장치에서의 약물의 분무화 [Nebulization of Drugs in a Nasal CPAP System(Acta Paediatr 88: 89-92 (1999))]" 참조. 본 명세서에서 사용시, 용어 "압력 보조식 호흡 장치" 은 폐 내부로의 가스의 이동을 증대시키는 수단으로서 흡기 동안 환자의 기도 내부 또는 그 주변의 가스에 일반적으로, 양의 (즉, 대기압 같은 특정 기준선 이상의) 연속적 또는 간헐적 압력을 인가하는 임의의 인공 환기 장치를 의미한다. 임의의 압력 보조식 호흡 장치가 본 발명에 사용가능한 것으로서 고려되며, 이 용어는 예로서, 표준 CPAP, nCPAP 및 이중 레벨 CPAP (Bi-level CPAP) 장치 및 환자에 의한 자발적 호흡을 돕기 위해 CPAP를 제공 및/또는 환자를 위한 호흡 기능을 수행하는 기계적 환기 장치를 포함하는 것을 의도한다. 또한, 이 용어는 침투적 (invasive) 또는 비침투적 장치 양자 모두를 포함하는 것을 의도한다. 기관내 또는 기관 형성 튜브를 사용하는 장치는 침투적 압력 보조식 호흡 장치의 예이다. 코의 프롱 (nasal prong) 또는 마스크를 사용하는 장치는 비침투적 압력 보조식 호흡 장치의 예이다. 압력 보조식 호흡 장치는 환자에 의한 호흡 작용을 감소시키고, 폐 체적을 증가 및 유지하기 위해, 흡기 동안 양의 압력을 사용한다. 양의 압력은 효과적으로 기도를 확장시키고, 그 붕괴 (collapse) 를 방지한다. 양의 기도 압력의 전달은 코의 프롱 (캐뉼러), 코인두 튜브 또는 프롱, 기관내 튜브, 마스크 등 같은 환자 인터페이스 장치에 연결된 가요성 튜브를 통해 산소를 함유하는 가스 또는 산소를 제공하는 양의 공기 유동원 ("유동 생성기") 을 사용하는 것을 통해 달성될 수 있다. CPAP 장치는 통상적으로, 규제성 공기 출구 장치, 예로서, 고정 오리피스 또는 임계 저항기나 환자 인터페이스 장치가 부착되어 있는 회로를 벗어나는 가스의 양을 조정하는 압력 밸브를 사용함으로써, 지속적 기도 양압을 유지 및 제어한다. 이 압력 조절 장치는 환자 인터페이스 장치 이전 또는 이후에 배치될 수 있으며, 1차 압력 생성 회로를 형성한다. 상업적으로 입수할 수 있는 압력 보조식 호흡 장치과 연계된 튜브는 회로의 요소 사이의 유체 연통을 유지함으로써, 가스 유동을 위한 "회로"를 형성한다. 튜브는 다양한 플라스틱, 금속, 합성물을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 다양한 재료로 이루어질 수 있으며, 강체이거나, 가요성일 수 있다. 튜브는 다양한 커넥터, 어댑터, 결합 장치 등을 사용하여 분리가능한 모드 또는 고정 모드로 회로의 다양한 요소에 부착될 수 있다. 이들 요소는 때때로, 본 명세서에서, 총칭하여, "결합 장치"라 지칭된다. 한가지 이런 결합 장치의 예로서, 기계적 인공호흡기 장치는 인공호흡기 또는 대기로 반환되는 가스의 유동을 안내하는 흡기 튜브 및 인공호흡기로부터의 가스의 유동을 안내하는 흡기 튜브 [때때로, "흡기 림 (inspiratory limb)"이라 지칭됨] 을 포함하는 인공호흡기 회로를 사용할 수 있다. 이 회로 (때때로, 본 명세서에서, "인공호흡기 회로"라 지칭됨) 는 결합 장치, 일반적으로, "Y" 또는 "T" 형상의 관형 부재를 통해 환자 인터페이스 장치에 가스의 유동을 안내하는 제 3 튜브 ("호흡 회로") 와 유체 연통한다. 이런 결합 장치는 인공호흡기 회로의 흡기 튜브에 부착가능한 제 1 다리부, 인공호흡기 회로의 흡기 튜브에 부착가능한 제 2 다리부 및 호흡 회로에 부착가능한 제 3 다리부를 포함한다. 예로서, 인공호흡기 장치의 적절한 회로에 분무기 또는 환자 인터페이스 장치를 연결하기 위해, 다른 연결 장치가 사용될 수 있다. 종래의 CPAP 요법의 과정 동안, 환자는 통상적으로, 1차 압력 생성 회로를 통과하는 가스의 전체 유동의 단지 일부만을 흡기할 수 있다. 예로서, 8 L/min의 CPAP 가스 유동은 통상적으로, 약 2 L/min의 인두 튜브 유동을 초래할 수 있는 것으로 추정되어 왔다. 결과적으로, CPAP 유동내로 도입되는 에어로졸화된 약제의 단지 25 %만이 인두에 진입한다. 부가적으로, 약 1:2 의 흡기/호기 비율을 가정하면, 이 인두에 진입한 25 %로부터, 약 2/3 가 호기 동안 소실될 수 있다. 따라서, 종래의 CPAP 장치에서, 단지 소량, 예로서, 10 %의 에어로졸화된 약물만이 환자 인터페이스 장치에 진입할 수 있다. 특히, 극도로 고가인 계면활성제 약물에서, 이 낭비는 종래의 CPAP 장치를 통한 에어로졸화된 약물의 투여 비용을 정기적 임상적 사용에는 허용불가하게 높아지게 할 수 있다. 이들 비용을 감소시키기 위해, 종래 기술에서는 에어로졸화된 약물을 위한 전달 방법의 개선에 대한 필요성을 인지하였으며, 예로서, 분무화를 단지 흡기에만 제한하기 위한 방법 및 장치가 필요하다는 것이 제안되었다. 이중-레벨 (bi-level) 장치는 지속적 기도 양압을 전달하지만, 또한, 환자에 의해 흡기 및 호기 시도가 이루어지는 때를 감지하기 위한 기능을 갖는다. 이들 시도에 응답하여, 이중 레벨 장치는 흡기의 동작을 감소시키기 위해, 환자가 호흡할 때, 기도 개방을 유지하고 흡기 체적을 증대시키기 위해 보다 높은 레벨의 흡기 압력을 전달하고, 환자가 배기할 때, 배기 동안의 기도 및 폐 개방을 유지하기 위해, 보다 낮은 호기 압력 (EPAP) 을 전달한다. 따라서, 이중 레벨 장치는 환자의 흡기 및 호기 시도와 일치하도록 설정되어 있는 적어도 2개 레벨의 공기 압력을 전달하기 위해, 압력 센서 및 가변 압력 제어 장치를 사용한다. 이중 레벨은 특히, 유아 및 소아에서, CPAP를 단독으로 사용하는 것보다 넓은 범위의 호흡 장애에 유용한 것으로 판명되었다. 분무기의 에어로졸 생성기는 환기 장치를 통해 환자의 호흡기내에 약품의 에어로졸을 전달하기 위해 사용되어 왔다. 예로서, 2003년 9월 9일 허여된 미국 특허 제6,615,824호 및 동시계류중인, 2003년 6월 18일자로 출원된 미국 특허 출원 번호 제10/465,023호 및 2002년 10월 30일자로 출원된 제10/284,068호는 환자의 호흡기에 전달되는 가스의 유동내에 직접적으로 에어로졸화된 약물을 방출하기 위해 인공호흡기 회로에 분무기를 연결하는 장치 및 방법을 설명하고 있다. 요법적으로 유효한 양의 에어로졸화된 약물이 성공적 치료를 달성하기 위해 환자의 폐내의 원하는 부위에 도달하는 것은 필수적이지만, 소실 및 낭비를 최소화할 수 있는 효과적인 방식으로 약물이 전달되는 것도 바람직하다. 비록, 예로서, 인공호흡기 장치에 연결된 분무기를 사용하여, 에어로졸 형태로 환자의 기도에 전달되는 유효량의 약물은 요법적으로 유효한 양의 약물을 장치적으로 전달하기 위해 소요되는 양보다 현저히 작지만, 현재의 장치는 여전히 비효휼성을 나타낸다. 예로서, 인공호흡기 장치 및 기타 압력 보조식 호흡 장치의 회로에 운반되는 에어로졸 입자는 튜브의 내벽에 포획, 불규칙 표면에 퇴적 및 튜브나 회로내의 다른 요소에서 차단되거나, 다른 직경으로 이루어진 튜브 사이의 상호연결부에 충돌하거나, 회로의 예리하게 각진 경로에 의해 전향될 수 있다. 한가지 특정 예로서, 종래의 압력 보조식 호흡 장치 회로에 현재 사용되는 "Y", "T" 및 "V" 형 결합 장치로 표현되는 예리하게 각진 도관을 통해 비교적 높은 유량으로 이동할 때, 에어로졸 입자는 "코너를 선회" 하여야 한다. 결과적으로, 에어로졸 입자는 결합 장치의 벽에 충돌하고, 입자의 일부는 1차 에어로졸 유동으로부터 회로의 다양한 포트 또는 분기부 내로 전향될 수 있다. 다른 예로서, 에어로졸 입자는 인공호흡기 회로에 이를 연결하는 호흡 튜브 및 환자 인터페이스 장치의 결합부에 퇴적되거나, 환자 인터페이스 장치 자체내에 퇴적 또는 전향될 수 있다. 모든 포유류 폐의 중요한 특징은 허파꽈리 내의 표면 활성 라이닝 물질의 존재이다. 이들 표면 활성 물질은 단백질-지질 합성물, 예로서, 표면 활성 단백질 및 인지질로 구성된 폐 계면활성제이며, 이는 폐내에서 자연적으로 생성되고, 산소를 흡수하기 위한 폐의 활동에 필수적이다. 이들은 폐 내부를 라이닝하는 꽈리 또는 기낭내에 통상적으로 존재하는 유체의 표면 장력을 지속적으로 변경함으로써, 호흡을 촉진한다. 충분한 폐 계면활성제의 부재시, 또는, 폐 계면활성제 기능이 훼손되었을 때, 이들 기낭은 접혀지는 경향이 있고, 결과적으로, 폐는 충분한 산소를 흡수하지 못한다. 폐내부의 불충분한 또는 기능장애 계면활성제는 신생아 및 성인 양자 모두에게서 다양한 호흡 질병을 초래한다. 예로서, 충분한 양의 자연적 폐 계면활성제가 완전히 발달되어 있지 않은 불충분한 폐 계면활성제는 조산아, 즉, 회임 32주 이전에 출생한 신생아의 iRDS 같이 자체적으로 나타날 수 있다. 기능장애 폐 계면활성제를 수반하는 질환은 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 천식, 폐렴, 급성 폐 손상 (ALI) 등 같은 성인 호흡 장애 및 만기출생 아기가 자궁 내에서의 그 최초 장운동 및 그 폐 내로의 태변 흡입을 갖는, 태변 흡인 증후군 (MAS) 같은 유아 질환을 포함할 수 있다. 이들의 경우에, 폐 계면활성제의 양은 정상적일 수 있지만, 계면활성제 특성은 이물질, 외상, 부패 및 기타 감염 등에 의해 붕괴되어 있다. 계면활성제 결함 및 기능장애를 수반하는 질환은 역사적으로, 때때로, 계면활성제(교체) 요법이라 지칭되는 폐에 대한 표면 활성 물질의 투약에 의해 치료되어 왔다. 예로서, 계면활성제 요법은 현재, iRDS를 갖는 신생 유아의 정기적 임상 관리의 정립되어 있는 부분이다. 일반적으로, 이들 표면 활성 물질은 자연적으로 생성하거나, 합성 가공된 폐 계면활성제이지만, 또한, 퍼플루오로카본 같은 비인지질 물질일 수도 있다. 여기서 사용될 때, 용어들 "폐 계면활성제" 및 "계면활성제"는 계면활성제 요법에 사용하기에 적합한 이들 표면 활성 물질 모두를 고려한다. 이들 폐 계면활성제는 다양한 경로로 투약되며, 가장 단순하게는 폐 계면활성제의 용액이 폐내로 직접 적하된다. 이들 아기의 폐 계면활성제의 결핍에 대한 보상을 위해서는 약 100 mg/kg 체중 (BW) 의 최초 투여량이 일반적으로 필요하며, 다수의 경우에, 반복된 치료가 필요하다. 대안적 접근법은 에어로졸화된 폐 계면활성제를 이용한 치료이다. 폐에 대한 계면활성제의 에어로졸 전달은 일반적으로, 직접 적하 보다 덜 효율적이며, 주로, 전달 장치내에서의 에어로졸의 소실이 크기 때문이다. 종래의 전달 장치에서, 폐에 도달하는 에어로졸의 양은 입자 크기가 너무 큰 경우, 즉, 공기 역학 중량 평균 직경 (MMAD) 이 5 ㎛를 초과하는 경우, 에어로졸 전달이 느린 흡기 및 숨참기와 조화되지 않는 경우, 또는 기도 (특히, 인공 기도) 가 길고 좁은 경우, 추가로 감소될 수 있다. 대부분의 종래의 전달 장치에서, 에어로졸화된 계면활성제의 폐 전달의 추정치는 분무기내에 부여된 액체 계면활성제의 양의 1 ~ 10 % 미만인 것이 일반적이다. 그러나, 개선된 에어로졸 전달 장치를 사용한 동물 실험은 소정의 개선된 효율의 전망을 보여주었다. 에어로졸 접근법을 사용한 동물 폐 모델에서 나타난 가스 교환 및 기계적 이득은 적하 기술에서 나타난 것들과 비견할만 하지만, 이들 이득은 종래의 체중 (BW) 의 100 mg/kg의 적하 투여량의 일부만으로 달성되었다 (맥인타이어 엔. 알.(MacIntyre, N. R.)의 "폐 표면 활성 특성을 변경하기 위한 에어로졸화된 약품 [Aerosolized Medications for Altering Lung Surface Active Properties(Respir Care 2000;45 (3) 676 ~ 683))]". 종래 기술의 개선된 에어로졸 전달 방법의 예로서, 제트 분무기 대신 초음파 분무기를 사용한 동물 모델에서 에어로졸화된 계면활성제의 증가된 퇴적이 달성되었다. 제트 분무화를 사용하여 단지 0.15 ~ 1.6 mg/kg BW/hour의 폐 계면활성제 증착이 보고된 반면, 초음파 분무화를 사용하여, 약 10 mg/kg BW/hour (50분 분무화로 7 ~ 9mg/kg BW)의 퇴적이 달성되었다. 예로서, 세어물리 알 (Schermuly R) 등의 "급성 폐 부상의 모델에서의 계면활성제의 효과적 전달을 위한 초음파 분무화 - 가스 교환에 대한 영향 [Ultrasonic Nebulization for Efficient Delivery of Surfactant in a Model of Acute Lung Injury - Impact on Gas Exchange (Am. J. Respir. Crit. Care Med.; 1997 156 (2) 445 ~ 453)]" 참조. 폐 계면활성제의 조기 적하와 결부된 nCPAP 장치를 이용한 호흡 지원은 iRDS를 갖는 신생아의 치료에 다수의 장점을 갖는 것으로 보고되었다. 이 치료는 그 동반하는 기계적 및 감염 위험과, 이상 생리학적 영향을 갖는 기계적 환기에 대한 필요성을 감소시키는 효과를 가지는 것으로 판명되었지만, 그러나, 여전히, 계면활성제 치료의 삽관법을 필요로 한다. 예로서, 전술한 "계면활성제의 조기 사용, NCPAP는 유아 호흡 곤란 증후군의 극복을 개선시킴 [Early Use of Surfactant, NCPAP Improves Outcomes in Infant Respiratory Distress Syndrome]" 참조. 주로, 가용한 환기 지원 장치 및 분무기의 비교적 높은 유량과 필요한 낮은 순간 체적으로 인해, 5 kg 미만의 체중의 유아에 대한 폐 계면활성제의 에어로졸 전달을 위한 기회는 제한되어 있다. 환기 장치가 있든 없든 양자 모두의 경우 그 폐에 분무기 투여량의 1% 미만을 조산아가 받게 된다는 것이 예시되어 있다. "기관지폐 형성이상을 갖는 유아의 계량된 투여량 흡입기 대 제트 분무기로부터의 에어로졸 약품 전달의 효율 [Efficiency of aerosol medication delivery from a metered dose inhaler versus jet nebulizer in infants with bronchopulmonary dysplasia(Pediatr. Pulmonol. 1996 May;21; (5) :301-9)]" 참조. 대부분의 동물 및 시험관 CPAP 모델이 3 % 미만의 퇴적을 예시하고 있기 때문에, nCPAP가 보다 효율적이라는 것을 제시하는 실험 데이터는 거의 없다. CPAP 장치과 연계한, 계면활성제 에어로졸 요법 (제트 분무기 사용) 의 동시 투약은 임상적으로 실행할만하며, 개선된 호흡 파라미터를 초래하는 것으로 판명되었다. 예로서, 조흐 지 (Jorch G) 등의 "편집자전 : 자발적으로 호흡하는 조산아의 호흡 곤란 증후군의 계면활성제 에어로졸 치료 [To the Editor: Surfactant Aerosol Treatment of Respiratory Distress Syndrome in Spontaneously Breathing Premature Infants(PediatricPulmonology 24: 22 ~ 224 (1997))]" 및 스메드사스 (Smedsaas) - 로펜버그 에이 (Lofvenberg A) 의 "코 CPAP 장치내의 약물의 분무화 [Nebulization of Drugs in a Nasal CPAP System (ActaPaediatr 88: 89 ~ 92 (1999))]" 참조. 그러나, 에어로졸화된 폐 계면활성제 및 기타 에어로졸화된 CPAP 장치에 사용되는 약제의 소실은 주로, 지속적인 전달 장치의 비효율성으로 인해, 허용 불가하게 높은 것으로 판명되었다. 저자는 환자의 호흡기에 결합된 인두 튜브에 에어로졸화된 계면활성제의 10% 만큼 많은 양이 도입될 것으로 예상되는 것으로 제시하고 있지만, 이들은 전달 추정치를 정량하기 위한 어떠한 실험도 수행하지 않았다 [전술한 조흐 지(Jorch G) 등 참조]. iRDS를 갖는 유아의 고빈도 환기와 에어로졸화된 계면활성제를 조합하기 위한 다수의 연구가 시도되어 왔으며, 또한, 에어로졸화된 계면활성제도 낭포성 섬유증 및 만성 기관지염 같은 기도 질환의 치료에 시도되어 오고 있으며, 양자 모두는 역시, 사용되는 전달 장치의 비효율성으로 인해, 혼합적 성공을 갖는다[전술한 맥인타이어 (McIntyre) 참조]. 따라서, 압력 보조식 호흡 장치내의 에어로졸 입자의 전달을 향상시키고, 소실을 감소시키는 방법을 발견할 필요가 있다. 특히, 에어로졸화된 약제의 전달 효율의 증가 및 결과적인 치료를 위해 필요한 보다 적은 양의 약제는 귀하고 비싼 폐 계면활성제가 사용되는 계면활성제 교체 요법에서 현저한 장점을 나타낼 수 있다.