이온 불균형 치료를 위한 방법 및 조성물 document_id A220623043776

현재 대략 5천8백만 명의 미국 성인이 고혈압을 지니고 있으며, 이로 인한 직접 및 간접적 비용이 연 2천5백억 달러 이상으로 추정된다. 고혈압은 뇌졸중의 주도 요인으로 간주되며 후기에 진단되는 경우 높은 이환률 및 사망률과 관련이 있다. 고혈압은 높은 혈압, 즉 수축기압이 지속적으로 140 이상이거나 확장기 혈압이 지속적으로 90 이상인 것이 특징인 장애이다. 체내 액체의 양, 체내 염분 함량, 콩팥, 신경계 또는 혈관의 상태 그리고 체내 다양한 호르몬 농도를 포함하는 많은 요소들이 혈압에 영향을 끼친다. 35%의 백인 및 65%의 흑인 고혈압 환자들이 염/수분 잔류의 특징을 가진다. 고혈압과 당뇨병은 말기 신장 질환 (ESRD)의 가장 흔한 원인이다. 비약물학적인 고혈압 치료 방법에는 염분 제한, 체중 조절 및 스트레스 관리 등이 포함된다. 나트륨 섭취 조절은 고혈압 사례의 1/3을 예방하며 다른 1/3의 사례에 유용한 보조 치료법이다. 국립 심장, 폐 및 혈액 연구소(NHLBI)는 전반적인 건강한 식생활의 일부로, 미국인이 1일당 2.4 그램 (100 mmol) 미만의 나트륨을 소비해야 한다고 권장한다. 이는 염화나트륨 약 6 그램과 같다. 그러나, 평균 미국인 식사는 하루에 8-12 그램의 염분을 포함하는 것으로 추정된다. 사실상, 말기 신장 질환 환자 및 고혈압 발병의 위험이 있는 사람들에 대한 염분 섭취 권장량은 더 낮다. 일반적인 고혈압 치료에는 칼슘 통로 차단제, 이뇨제, β-차단제, α-차단제, 불안 치료 약물, ACE 억제제 그리고 혈관확장제가 포함된다. 최근 연구에서는 바람직한 초기 독립적 치료제 또는 고혈압으로 고생하는 환자들을 위한 병용 치료의 일부로 이뇨제 사용을 권장한다. 이뇨제는 네프론 내의 나트륨과 물의 재흡수를 간섭함으로써 뇨류 속도를 증가시키는 약이다. 일반적으로 이뇨제는 체외로의 나트륨 배설 속도를 증가시킨다. 나트륨은 세포 바깥의 수량(세포외 수분이라 칭함)의 주된 결정인자이다. 나트륨이 소변으로 배출되도록 하는 이뇨제는 세포외 수분의 양을 감소시킨다. 나트륨 배설 증가는 염분 항상성을 회복시키고 강직성을 낮게 하여 궁극적으로 혈압을 낮춘다. 신체는 세포내 및 세포외 나트륨 농도를 아주 좁은 범위 내에서 조절하므로, 염분 배출은 대개 비례하는 수분 손실을 동반한다. 이뇨제는 작용의 모드와 위치에 따라 4 종류로 분류된다: 가) 아세타졸아미드와 같은 탄산탈수효소 억제제, 근위세관에서의 NaHCO3와 NaCl의 흡수를 억제함; 나) 푸로세미드와 같은 고리형 이뇨제, Na+/K+/2Cl- 전달체를 억제함으로써 콩팥세관고리에 작용함; 다) 원위세관에서 Na+/Cl- 공동전달체를 억제하는 티아지드형 이뇨제; 라) 집합관에서 작용하는 칼륨 보전성 이뇨제, K+을 보전하면서 나트륨 흡수를 감소시킴(즉, 칼륨 손실을 촉진시키는 다른 세 종류와는 반대임). 이뇨제에는 원하지 않는 부작용이 있기 때문에 항상 효과적인 치료법인 것은 아니다. 나트륨 전달 조절로 인해 초래되는 음이온 불균형은 산증이나 알칼리증과 같은 합병증을 일으키는 경향이 있다. 이뇨제 치료의 한계 중 한 가지는 "이뇨제 내성"이다. 이뇨제 내성의 정의는 160 밀리그램의 경구 푸로세미드를 하루에 2번 투여할 때 72시간 내에 최저 90 mmol의 나트륨이 배설되지 않는 것이다. 이 결과는 하기 중의 한 가지 또는 복합적인 기전에 의해 초래된다: (i) 고리형 이뇨제의 약동학적 프로파일의 변화, (ii) 원위 네프론에서 나트륨 흡수의 보상, 그리고 (iii) 감소된 네프론 반응. 푸로세미드와 같은 고리형 이뇨제는 나트륨의 분획 배설이 최고일 때 최고 혈액 농도를 나타낸다. 이러한 최고 효과는 최고 농도 이하에는 거의 반응하지 않는 환자들에게 심각한 영향을 끼친다. 이러한 환자들은 원하는 나트륨 배설 농도를 얻기 위해서 약을 계속적으로 주입하는 것이 필요하다. 약의 프로파일, 즉 생체 이용률을 향상시키려는 여러 시도에도 불구하고, 이러한 치료법의 결과는 기대에 못 미치고 있다. 이뇨제 내성은 울혈성 심부전 (CHF) 환자 중 3명 중 1명에게 일어나는 것으로 사려된다. 이뇨제가 처방된 환자는 반드시 저나트륨 식이를 지켜야 하는데, 이뇨제 치료법 실패의 또 다른 이유가 환자가 그러한 저염 식이를 따르지 못하는 데 있다. 부종은 나트륨의 과도한 이상 정체로 인해 체내 세포간 공간에 비정상적으로 많은 양의 액체가 축적된 것을 일컫는다. 부종은 신부전, 콩팥염증후군, 콩팥증후군, 심부전, 또는 간부전과 관련이 있을 수 있다. 체내 나트륨 균형을 조절하는 기전이 붕괴된 경우, 나트륨 축적은 (삼투압 불균형을 바로잡기 위해) 액체의 보상 축적 및 식별가능한 부종으로 이어진다. 콩팥이 제 기능을 하는 환자의 경우, 부종은 나트륨 섭취를 제한하고 이뇨제를 사용함으로써 치료될 수 있는데, 이는 신체가 소변에 물을 더 많이 배설하도록 한다 (Brater, D. C. (1992) "Clinical pharmacology of loop diuretics in health and disease." Eur Heart J 13 Suppl G: 10-4 and Brater, D. C. (1993) "Resistance to diuretics: mechanisms and clinical implications". Adv Nephrol Necker Hosp 22: 349-69). 이뇨제는 콩팥 기능이 감소된 환자 및 이뇨제에 반응을 보이지 않는 일정 환자 집단에게는 효과가 없다 (Brater, D. C. (1981) "Resistance to diuretics: emphasis on a pharmacological perspective". Drugs 22(6): 477-94 및 Brater, D. C. (1985) "Resistance to loop diuretics:Why it happens and what to do about it". Drugs 30(5): 427-43). 여러 연구에서 장내 나트륨를 제거하는 것이 가능함이 증명되었다. 그러나, 이러한 목적에 필요한 수지의 양(일반적으로 하루에 60-100그램)은 현대 치료법에 있어서는 받아들이기 힘들 정도로 많은 것으로 간주된다. 용량이 많다는 것은 이런 수지의 생체외 결합 용량이 낮고 생체내 결합 용량은 더 낮다는 것을 반영한다. 고나트륨 식사에서 조차, 술폰산 수지는 1 mEq Na+/gm 이상을, 카르복실산 수지는 2 mEq Na+/gm 이상을, 그리고 포스폰산 수지는 0.8 mEq Na+/g 이상을 제거하지 않는다 (Fourman, P. (1953) "Capacity of a cationic exchange resin (zeo-karb 225) in vivo". Br Med J 1(4809): 544-6; Heming, A. E. and T. L. Flanagan (1953) "Considerations in the selection of cation-exchange resins for therapeutic use". Ann N Y Acad Sci 57(3): 239-51; and McChesney, E. W., F. C. Nachod, et al. (1953) "Some aspects of cation exchange resins as therapeutic agents for sodium removal". Ann N Y Acad Sci 57(3): 252-9). 환자들에게 임상적으로 사용되는 경우 전형적으로 수지는 생체외 나트륨 결합 용량의 약 25% 또는 그 이하 정도만 유지하였다. 이러한 수지는 모래씹는 느낌이나 백악질의 느낌 때문에 그리고 변비를 유발하는 경향 때문에 환자들이 잘 적응하지 못했다 (Heming, A. E. and T. L. Flanagan (1953) "Considerations in the selection of cation-exchange resins for therapeutic use". Ann N Y Acad Sci 57(3): 239-51). 따라서, 위장관으로부터 염분 및/또는 수분을 효과적으로 제거하는 중합체 조성물을 개발하는 것이 유익할 것이다. 고혈압 환자 이외에도, 말기 신장 질환, 신부전, 만성 설사, 실금, 울혈성 심부전, 간경변증, 특발부종 및 다른 상태로 고생하는 환자들도 장내 Na+ 및/또는 수분의 결합으로부터 혜택을 받을 수 있다. 종합적으로, 체내 염분 및/수분 농도를 낮추는 현재 치료법은 최적이지 못하다. 그러므로, 환자에게 부작용이 적고 선택적이고 고용량인 염분 및/또는 수분 제거 치료제의 개발이 필요하다.