아미도 화합물 및 약제로서의 이의 용도 document_id A220623043880

글루코코르티코이드는 지방 대사, 기능 및 분포를 조절하는 스테로이드 호르몬이다. 척추 동물에서 글루코코르티코이드는 성장, 신경생물학, 염증, 혈압, 대사 및 예정 세포사에도 심오하고 다양한 생리학적 영향을 끼친다. 사람에서 내생적으로 생성되는 주된 글로코코르티코이드는 코르티솔이다. 코르티솔은 시상하부-뇌하수체-부신축(HPA)으로 불리우는 단기적 신경내분비 피드백 회로의 조절하에 부신 피질의 다발층(zona fasciculate)에서 합성된다. 부신에서의 코르티솔의 생성은 뇌하수체 전엽에 의해 생성 및 분비되는 인자인 부신피질자극 호르몬(ACTH)의 조절하에 진행된다. 뇌하수체 전엽에서의 ACTH의 생성 자체는 시상하부의 부뇌실핵에 의해 생성되는 코르티코트로핀 방출 호르몬(CRH)에 의해서 고도로 조절되고 구동된다. HPA축은 순환하는 코르티솔 농도를 제한된 범위 내에로 유지시키면서 주간이나 스트레스 중에는 정방향으로 구동시키고, 뇌하수체 전엽에서의 ACTH의 생성과 시상하부에서의 CRH의 생성을 억제하는 코르티솔의 효력에 기인하는 음성 피드백 루프에 의해 신속하게 약화된다. 알도스테론은 부신 피질에 의해 생성되는 또 다른 호르몬으로, 알도스테론은 나트륨 및 칼륨 항상성을 조절한다. 50년 전, 원발성 알도스테론증 증후군의 설명에서 과도한 알도스테론이 사람의 질병에 미치는 영향이 보고되었다(Conn, (1955), J. Lab. Clin. Med. 45: 6-17). 현재, 상승된 농도의 알도스테론은 심장과 신장에 해로운 영향을 끼치며, 심부전 및 고혈압 모두에서의 이환률(morbidity)과 사망률에 주된 요인이 되는 인자임이 명백해졌다. 핵 호르몬 수용체 상과의 2종의 구성원인 글루코코르티코이드 수용체(GR)와 미네랄로코르티코이드 수용체(MR)가 생체 내에서의 코르티솔의 기능을 매개하며, 알도스테론에 대한 주된 세포내 수용체는 MR이다. 이 수용체들은 이들의 리간드(예: 코르티솔)에 결합되는 수용체에 따라서 그 기능성이 달라지기 때문에 '리간드-의존성 전사 인자'라고도 불리우며, 리간드에 결합시 이 수용체들은 DNA-결합 아연 핑거(zinc finger) 영역과 전사 활성화 영역을 통해서 직접 전사를 조절한다. 역사적으로, 글루코코르티코이드 작용의 주된 결정자는 1) 글루코코르티코이드의 순환 농도(주로 HPA축에 의해 구동됨), 2) 순환 중 글루코코르티코이드의 단백질 결합, 및 3) 표적 조직 내부의 세포내 수용체 밀도의 세 가지 주요 인자인 것으로 생각되었다. 최근, 글루코코르티코이드 기능의 네 번째 결정자인 글루코코르티코이드 활성화 및 불활성화 효소에 의한 조직 특이적 수용체 전단계(pre-receptor) 대사가 확인되었다. 이들 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제(11βHSD) 효소는 글루코코르티코이드 호르몬의 조절에 의해 GR 및 MR의 활성화를 조절하는 수용체 전단계 억제 효소로서 작용한다. 이제까지, 11-베타-HSD의 2종의 상이한 동위 효소인 11βHSD1(11-베타-HSD 제1형, 11베타HSD1, HSD11B1, HDL 및 HSD11L로도 알려짐) 및 11βHSD2가 클로닝되고 특성화되었다. 11βHSD1 및 11βHSD2는 호르몬 활성의 코르티솔(설치류의 코르티코스테론)과 불활성 코르티손(설치류의 11-데하이드로코르티코스테론)의 상호전환을 촉매한다. 11βHSD1는 래트 및 사람의 조직에 광범위하게 분포되어 있어서, 효소 및 상응하는 mRNA의 발현이 폐, 고환, 그리고 가장 풍부하게는 간과 지방 조직에서 검출되고 있다. 11βHSD1는 11-베타-탈수소화와 그 역의 11-옥소환원(oxoreduction) 반응을 모두 촉매하지만, 11βHSD1는 완전한 세포 및 조직에서 NADPH-의존성 옥소리덕타제로서 주로 작용하여, 불활성 코르티손으로부터 코르티솔의 활성화를 촉매하고(Low et al., (1994) J. mol. Endocrin. 13: 167-174), 글루코코르티코이드의 GR에의 접근을 조절한다고 보고되었다. 이와 반대로, 11βHSD2 발현은 주로 신장, 태반, 결장 및 타액선과 같은 미네랄로코르티코이드 표적 조직에서 발견되고, 코르티솔의 코르티손으로의 불활성화를 촉매하는 NAD-의존성 데하이드로게나제로서 작용하며(Albiston et al., (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105: R11-R17), 고농도의 수용체-활성 코르티솔과 같은 글루코코르티코이드 과다로부터 MR을 보호하는 것으로 밝혀졌다(Blum et al., (2003) Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 75: 173-216). 시험관 내에서, MR은 코르티솔과 알도스테론에 동등한 친화력으로 결합한다. 그러나, 11βHSD2의 발현에 의해 알도스테론 활성의 조직 특이성이 부여된다(Funder et al., (1988), Science 242: 583-585). MR 부위에서 11βHSD2에 의해 코르티솔의 코르티손으로의 불활성화가 발생하여 알도스테론이 생체내에서 당해 수용체에 결합할 수 있게 한다. 알도스테론이 MR에 결합하면 샤프롱(chaperone) 단백질을 함유한 다단백질 복합체로부터 리간드-활성화된 MR이 분리되고, MR이 핵 안으로 전좌되며, 표적 유전자 프로모터의 조절 영역 내의 호르몬 반응 요소에 결합하게 된다. 신장의 원위 신단위 내에서, 혈청 및 글루코코르티코이드 유도성 키나제-1(sgk-1) 발현의 유도는 상피세포 나트륨 채널을 통한 Na+ 이온과 물의 흡수는 물론 칼륨 분비에 이은 부피 팽창 및 고혈압을 유발한다(Bhargava et al., (2001), Endo 142: 1587-1594). 사람에서, 상승된 알도스테론 농도는 내피세포 기능부전, 심근 경색증, 좌심실 위축증 및 사망과 관련이 있다. 이러한 병리적 영향을 조절하기 위한 시도로서, 알도스테론 과다활성을 억제하고 발생된 고혈압 및 이와 관련된 심혈관 질환을 약화시키기 위한 다수의 중재적 전략이 채택되고 있다. 레닌-안지오텐신-알도스테론계(RAAS)에 직접 영향을 주는 두 가지의 전략은 안지오텐신 전환 효소(ACE)의 억제와 안지오텐신 제1형 수용체(AT1R)의 차단이다. 그러나, ACE 억제 및 AT1R 길항 작용은 초기에는 알도스테론 농도를 감소시키지만, 만성 치료에서 당해 호르몬의 순환 농도는 기저선 농도로 회복된다('알도스테론 회피'로 알려짐). 중요하게, MR 길항제인 스피로놀락톤(Spironolactone) 또는 이플러레논(Eplerenone)의 동시 투여는 이러한 회피 기전의 유해한 영향을 직접 차단하고 환자의 사망률을 크게 감소시킨다(Pitt 등, New England J. Med. (1999), 341: 709-719; Pitt 등, New England J. Med. (2003), 348: 1309-1321). 따라서, MR 길항 작용은 고혈압 및 심혈관 질환을 앓는 다수의 환자, 특히 표적-기관 손상의 위험이 있는 고혈압 환자를 위한 중요한 치료 전략일 수 있다. 11-베타-HSD 효소를 암호화하는 유전자에서의 변이는 사람의 병인과 관련이 있다. 예를 들면, 11βHSD2는 원위 신단위, 타액선, 및 결장 점막과 같은 알도스테론-민감성 조직에서 발현되는데, 이 조직에서 그의 코르티솔 데하이드로게나제 활성은 본질적으로 비선택성인 MR을 코르티솔에 의한 부당한 점유로부터 보호하는 역할을 한다(Edwards et al., (1988) Lancet 2: 986-989). 11βHSD2 내에 변이를 갖는 개체는 이러한 코르티솔-불활성화의 활성이 결핍되고, 그 결과 고혈압, 저칼륨혈증 및 나트륨 잔류를 특징으로 하는 겉보기 미네랄로코르티코이드 과잉 증상('SAME'로도 불리움)을 나타낸다(Wilson et al., (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 10200-10205). 마찬가지로, 조직-특이적 글루코코르티코이드 생물유용성의 주된 조절자인 11βHSD1과, 동시-국지화된 NADPH 생성 효소인 헥소오스 6-포스페이트 데하이드로게나제(H6PD)의 변이는 코르티손의 코르티솔로의 활성화가 일어나지 않아 아드레노코르티코트로핀-매개된 안드로겐 과다증을 초래하는 코르티손 리덕타제 결핍증(CRD)을 유발할 수 있다. CRD 환자는 사실상 모든 글루코코르티코이드를 코르티솔 대사물(테트라하이드로코르티솔)이 전혀 없거나 낮은 농도인 코르티손 대사물(테트라하이드로코르티손)로서 배출한다. 경구 코르티손으로 시험시 CRD 환자는 비정상적으로 낮은 혈장 코르티솔 농도를 나타낸다. 당해 개체들은 ACTH-매개된 안드로겐 과다증(다모증, 생리 불순, 안드로겐 과잉증), 표현형 유사 다낭성 난소 증후군(PCOS)을 갖는다(Draper et al., (2003) Nat. Genet. 34: 434-439). 글루코코르티코이드 농도의 조절에 있어 HPA축의 중요성은 과도하거나 결핍된 분비 또는 활성에 의해 HPA축의 항상성이 붕괴되면 각각 쿠싱(Cushing) 증후군 또는 애디슨병이 유발된다는 사실로부터 증명된다(Miller, and Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism, eds. Felig and Frohman(McGraw-Hill, New York), 제4판: 387-524). 쿠싱 증후군(부신 또는 뇌하수체 종양으로부터 기인하는 전신적 글루코코르티코이드 과다가 특징인 희귀병)을 앓거나 글루코코르티코이드 치료를 받는 환자는 회복가능한 내장지방형 비만을 나타낸다. 흥미롭게, 쿠싱 증후군 환자의 표현형은 리벤(Reaven) 대사 증후군(증후군 X 또는 인슐린 내성 증후군으로도 알려짐)의 것과 매우 유사하며, 그 증상은 내장 비만, 글루코오스 불내성, 인슐린 내성, 고혈압, 제2형 당뇨 및 고지혈증을 포함한다(Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44: 121-131). 그러나, 대부분의 대사 증후군 환자에서 순환 글루코코르티코이드 농도는 상승하지 않기 때문에 보편적 형태의 사람 비만에서 글루코코르티코이드의 역할은 아직 불명인 상태이다. 실제로, 표적 조직에 미치는 글루코코르티코이드의 작용은 순환 농도뿐 아니라 세포내 농도에도 의존하며, 지방 조직 및 골격근 내의 글루코코르티코이드의 국지적으로 향상된 작용이 대사 증후군에서 확인되었다. 불활성 형태로부터 활성 글루코코르티코이드를 재생시키고 세포내 글루코코르티코이드 농도의 조절에서 중심적 역할을 하는 11βHSD1의 효소 활성이 비만 환자로부터의 지방 축적질에서 공통적으로 상승된다는 증거가 축적되었다. 이것은 비만 및 대사 증후군에서의 국지적 글루코코르티코이드 재활성화에 대한 역할을 제안한다. 불활성 순환 코르티손으로부터 코르티솔을 재생할 수 있는 11βHSD1의 능력으로 인해 글루코코르티코이드 기능의 증폭화에서의 그의 역할에 상당한 관심이 모아지고 있다. 11βHSD1는 간, 지방 및 골격근과 같은 대사적으로 상당히 중요한 조직을 포함한 다수의 중심적 GR-풍부 조직에서 발현되고, 그 자체로 인슐린 기능의 글루코코르티코이드 매개된 길항 작용의 조직 특이적 강화에 도움을 준다고 생각된다. a) 글루코코르티코이드 과다증(쿠싱 증후군)과 정상적 순환 글루코코르티코이드를 갖는 대사 증후군 사이의 표현형의 유사성과, b) 불활성 코르티손으로부터 활성 코르티솔을 조직 특이적 방식으로 생성하는 11βHSD1의 능력을 고려하여, 증후군 X에서의 중심성 비만 및 관련된 대사성 합병증이 지방 조직 내의 11βHSD1의 증가된 활성으로부터 기인하고 '장막의 쿠싱병'을 일으킨다고 제안되었다(Bujalska et al., (1997) Lancet 349: 1210-1213). 사실상, 11βHSD1는 지나치게 비만인 설치류 및 사람의 지방 조직에서 상향 조절되는 것으로 보인다(Livingstone et al., (2000) Endocrinology 131: 560-563; Rask et al., (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421; Lindsay et al., (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 2738-2744; Wake et al., (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 3983-3988). 이러한 견해를 추가로 뒷받침하는 것이 마우스 유전자 도입 모델의 연구이다. 마우스에서 aP2 프로모터의 조절하에서의 11βHSD1의 지방-특이적 과발현은 사람의 대사 증후군을 뚜렷이 나타내는 표현형을 제시한다(Masuzaki et al., (2001) Science 294: 2166-2170; Masuzaki et al., (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90). 중요하게, 이 표현형은 전체적 순환 코르티코스테론의 증가없이 일어나며, 오히려 지방 축적질 내에서의 코르티코스테론의 국지적 생성에 의해 구동된다. 이러한 마우스에서 11βHSD1의 증가된 활성(2 내지 3배)은 사람의 비만에서 관찰되는 것과 매우 유사하다(Rask et al., (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421). 이것은 불활성 글루코코르티코이드로부터 활성 글루코코르티코이드로의 국지적 11βHSD1-매개된 전환이 전신적 인슐린 감수성에 큰 영향을 미칠 수 있음을 제안한다. 이러한 데이타를 토대로, 11βHSD1의 손실은, 활성 글루코코르티코이드 농도의 조직 특이적 결핍으로 인한 인슐린 감수성 및 글루코오스 내성의 증가를 초래할 것이 예상된다. 이것은 사실상 상동 재조합에 의해 생산된 11βHSD1-결핍 마우스를 사용한 연구에서 나타난 바와 같은 경우이다(Kotelevstev et al., (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al., (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al., (2004) Diabetes 53: 931-938). 이 마우스는 11-케토 리덕타제 활성이 완전히 결여되어 있어서, 11βHSD1이 불활성 11-데하이드로코르티코스테론으로부터 활성 코르티코스테론을 생성할 수 있는 활성만을 암호화한다는 사실을 입증한다. 11βHSD1-결핍 마우스는 식단 및 스트레스 유도성 고혈당증에 내성을 갖고, 간 글루코오스 신생 효소(PEPCK, G6P)의 감소된 유도를 나타내며, 지방 내에서 증가된 인슐린 감수성을 나타내고, 개선된 지질 성분(감소된 트리글리세라이드 및 증가된 심장-보호 HDL)을 갖는다. 추가로, 이들 동물은 높은 지방 식단-유도성 비만에 대해 내성을 나타낸다. 총체적으로, 이러한 유전자 도입 마우스 연구는 간 및 말초 인슐린 감수성의 조절에서 글루코코르티코이드의 국지적 재활성화의 역할을 입증하고, 11βHSD1 활성의 억제가 비만, 인슐린 내성, 고혈당증 및 고지혈증을 포함한 다수의 글루코코르티코이드 관련 장애의 치료에 유익할 수 있음을 제안한다. 이러한 가설을 뒷받침하는 데이타가 공개되었다. 최근에, 11βHSD1가 사람의 중심성 비만의 병인과 대사 증후군의 발병에 역할을 담당한다고 보고되었다. 11βHSD1 유전자의 증가된 발현은 비만 여성의 대사 이상과 관련이 있고 이 유전자의 증가된 발현은 비만 환자의 지방 조직에서 코르티손의 코르티솔로의 국지적 전환의 증가에 기여한다고 생각된다(Engeli et al., (2004) Obes. Res. 12: 9-17). 새로운 종류의 11βHSD1 억제자인 아릴설폰아미도티아졸은 고혈당 소질의 마우스에서 간 인슐린 감수성을 향상시키고, 혈중 글루코오스 농도를 감소시키는 것으로 보인다(Barf et al., (2002) J. Med. Chem. 45: 3813-3815; Alberts 등, Endocrinology (2003) 144: 4755-4762). 추가로, 11βHSD1의 선택적 억제제는 유전적으로 당뇨성 비만 마우스의 중증 고혈당증을 완화시킬 수 있다고 최근 보고되었다. 이와 같이, 11βHSD1은 대사 증후군의 치료를 위한 유망한 약제학적 표적이다(Masuzaki et al., (2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3: 255-62). A. 비만 및 대사 증후군 상술한 바와 같이, 11βHSD1 활성의 억제는 비만 및/또는 글루코오스 불내성, 인슐린 내성, 고혈당증, 고혈압, 및/또는 고지혈증을 포함한 대사 증후군의 여러 증상들을 치료하는 데에 효과적일 수 있다고 여러 증거들은 제안한다. 글루코코르티코이드는 인슐린 작용의 공지된 길항제이고, 세포내 코르티손의 코르티솔로의 전환의 억제에 의한 국지적 글루코코르티코이드 농도의 감소는 간 및/또는 말초 인슐린 감수성을 증가시키고 내장 지방을 잠재적으로 감소시킬 것이다. 상술한 바와 같이, 11βHSD1 녹아웃 마우스는 고혈당증에 대해 내성을 갖고, 중심적 간 글루코오스 신생 효소의 감소된 유도를 나타내며, 지방에서 현저하게 증가된 인슐린 감수성을 보이고, 개선된 지질 성분을 갖는다. 추가로, 이들 동물은 고지방 식단-유도성 비만에 대해 내성을 나타낸다(Kotelevstev et al., (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al., (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293- 41300; Morton et al., (2004) Diabetes 53: 931-938). 이와 같이, 11βHSD1의 억제는 간, 지방, 및/또는 골격근에서 여러 가지 유리한 효과를 갖고 특히 대사 증후군 및/또는 비만의 요소(들)의 감소와 관련이 있을 것으로 예상된다. B. 췌장 기능 글루코코르티코이드는 췌장 베타-세포로부터 인슐린의 글루코오스-자극된 분비를 억제한다고 알려져 있다(Billaudel, and Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560). 쿠싱 증후군 및 당뇨 주커 팔파(Zucker falfa) 래트에서, 글루코오스-자극된 인슐린 분비가 현저하게 감소된다(Ogawa et al., (1992) J. Clin. Invest. 90: 497-504). ob/ob 마우스의 췌장 이자섬 세포에서 11βHSD1 mRNA 및 활성이 보고되었고, 11βHSD1 억제제인 카벤옥솔론을 사용한 상기 활성의 억제는 글루코오스-자극된 인슐린 방출을 향상시킨다(Davani et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 34841-34844). 이와 같이, 11βHSD1의 억제는 글루코오스-자극된 인슐린 방출의 증가를 포함한 유익한 효과를 췌장에 제공할 것으로 예상된다. C. 인지 및 치매 경증 인지 장애는 보편적인 노화의 특징으로, 궁극적으로는 치매의 진행과 관련될 수 있다. 노화된 동물 및 사람 모두에서, 일반적 인지 기능에서의 개인간 차는 글루코코르티코이드에의 장기간의 노출의 변화성에 연결된다(Lupien et al., (1998) Nat. Neurosci. 1: 69-73). 또한, 특정한 뇌 하위 영역에서의 글루코코르티코이드 과다 만성 노출을 초래하는 HPA축의 조절 장애는 인지 기능의 감퇴의 원인이 된다고 제안되었다(McEwen, and Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5: 205-216). 11βHSD1는 뇌에 풍부하고 해마, 전두엽 및 소뇌를 포함한 여러 하위 영역에서 발현된다(Sandeep et al., (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. Early Edition: 1-6). 일차 해마 세포를 11βHSD1 억제제인 카벤옥솔론으로 처리하면 글루코코르티코이드-매개된 흥분성 아미노산 신경독의 악화로부터 세포가 보호된다(Rajan et al., (1996) J. Neurosci. 16: 65-70). 추가로, 11βHSD1-결핍 마우스는 노화와 관련이 있는 글루코코르티코이드-관련 해마 기능 장애로부터 보호된다(Yau et al., (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. 98: 4716-4721). 2회의 무작위 이중 맹검 위약 교차 연구에서, 카벤옥솔란의 투여는 언어 유창성 및 언어 기억을 향상시켰다(Sandeep et al., (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. Early Edition: 1-6). 이와 같이, 11βHSD1의 억제는 뇌에서의 글루코코르티코이드 노출을 감소시키고 인지 장애, 치매 및/또는 우울증을 포함한 글루코코르티코이드의 신경 단위 기능에 미치는 유해한 영향으로부터 보호할 것으로 예상된다. D. 안내압 글루코코르티코이드는 광범위한 임상적 안과 질환을 위해 국소적 및 전신적으로 사용될 수 있다. 이러한 치료 요법이 갖는 하나의 특정한 합병증은 글루코코르티코이드-유도성 녹내장이다. 이 병인은 안내압(IOP)의 현저한 상승을 특징으로 한다. 녹내장이 치료되지 않고 최대로 진행된 상태에서는 IOP가 부분적인 시야 손실을 일으킬 수 있고 결국 실명될 수 있다. IOP는 전방수의 생성과 배출 사이의 상관관계에 의해서 생긴다. 전방수 생성은 비색소 상피 세포(NPE)에서 일어나고 그의 배출은 섬유주의 세포를 통해 일어난다. 11βHSD1는 NPE 세포에 국지화되어 있고(Stokes et al., (2000) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683; Rauz et al., (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042) 그의 기능은 이들 세포 내의 글루코코르티코이드 활성의 증가와 관련이 있을 것이다. 이러한 사실은 전방수에서 유리 코르티솔의 농도가 코르티손의 농도보다 훨씬 높은 것으로 관찰됨(14:1의 비율)으로써 입증되었다. 눈에서 11βHSD1의 기능적 중요성은 건강한 지원자에게 카벤옥솔란 억제제를 사용하여 평가되었다(Rauz et al., (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042). 7일간의 카벤옥솔란 치료 후, IOP는 18% 감소되었다. 이와 같이, 눈에서의 11βHSD1의 억제는 국지적 글루코코르티코이드 농도 및 IOP를 감소시키고 녹내장 및 다른 안 질환의 치료에 유리한 효능을 나타낼 것으로 예상된다. E. 고혈압 렙틴 및 안지오텐시노겐과 같은 지방세포 유래 고혈압성 물질은 비만 관련성 고혈압의 병인에 연루된다고 제안되었다(Matsuzawa et al., (1999) Ann. N. Y. Acad. Sci. 892: 146-154; Wajchenberg (2000) Endocr. Rev. 21: 697-738). aP2-11βHSD1 유전자 도입 마우스에서 과량으로 분비되는 렙틴(Masuzaki et al., (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)은 혈압을 조절하는 것들을 포함한 각종 교감 신경계 경로를 활성화할 수 있다(Matsuzawa et al., (1999) Ann. N. Y. Acad. Sci. 892: 146-154). 또한, 레닌-안지오텐신계(RAS)는 혈압의 주요한 결정자인 것으로 보인다(Walker et al., (1979) Hypertension 1: 287-291). 간 및 지방 조직에서 생성되는 안지오텐시노겐은 레닌을 위한 중요한 기질이며 RAS 활성화를 추진시킨다. 안지오텐시노겐 혈장 농도는 안지오텐신 II 및 알도스테론과 같이 aP2-11βHSD1 유전자 도입 마우스에서 현저하게 상승한다(Masuzaki et al., (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90). 이러한 힘들이 aP2-11βHSD1 유전자 도입 마우스에서 관찰되는 상승된 혈압을 추진시키는 것으로 보인다. 이들 마우스를 저용량의 안지오텐신 II 수용체 길항제로 처리하면 고혈압이 사라진다(Masuzaki et al., (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90). 이 데이타는 지방 조직 및 간에서의 국지적 글루코코르티코이드 재활성화의 중요성을 말해주며 고혈압은 11βHSD1 활성에 의해 유발 또는 악화될 수 있음을 제시한다. 이와 같이, 11βHSD1의 억제와 지방 및/또는 간 글루코코르티코이드 농도의 감소는 고혈압 및 고혈압 관련성 심장혈관 질환에 유리한 효능을 가질 것으로 예상된다. F. 골질환 글루코코르티코이드는 골격 조직에 악영향을 미칠 수 있다. 심지어 보통의 글루코코르티코이드 용량에도 계속 노출되는 경우에는 골다공증을 유발할 수 있고(Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81: 3441-3447) 골절의 위험이 커진다. 시험관내 실험 결과 골 재흡수 세포(파골 세포로도 알려짐) 및 골 형성 세포(조골 세포) 모두에서 글루코코르티코이드의 유해한 영향이 확인되었다. 11βHSD1는 아마도 파골 세포와 조골 세포의 혼합물인 성인 골 유래 세포는 물론 사람의 일차적 조골 세포의 배양물에도 존재하는 것으로 보이고(Cooper et al., (2000) Bone 27: 375-381), 11βHSD1 억제제인 카벤옥솔란은 골 결절 형성에 미치는 글루코코르티코이드의 유해한 영향을 감소시키는 것으로 보인다(Bellows et al., (1998) Bone 23: 119- 125). 이와 같이, 11βHSD1의 억제는 조골 세포 및 파골 세포 내의 국지적 글루코코르티코이드 농도를 감소시켜서 골다공증을 포함한 각종 형태의 골 질환에 유익한 효능을 제공할 것으로 예상된다. 현재, 상술한 바와 같은 11βHSD1 관련성 질환의 치료 또는 예방을 위해 11βHSD1의 소분자 억제제가 개발 중에 있다. 예를 들면, 특정한 아미드 기재의 억제제가 국제 공개 WO 제2004/089470호, WO 제2004/089896호, WO 제2004/056745호 및 WO 제2004/065351호에 보고되었다. 11βHSD1의 길항제가 사람의 임상 연구에서 평가되었다(Kurukulasuriya et al., (2003) Curr. Med. Chem. 10: 123-53). 글루코코르티코이드 관련성 질환인 대사 증후군, 고혈압, 비만, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지혈증, 제2형 당뇨, 안드로겐 과다증(다모증, 생리 불순, 안드로겐 과잉증), 다낭성 난소 증후군(PCOS)에서의 11βHSD1의 작용을 나타내는 실험적 데이타로 비추어 볼 때, 11βHSD1의 수준에서 글루코코르티코이드 신호 전달을 조절함으로써 이러한 대사 경로의 증대 또는 억제를 목적으로 하는 치료제가 바람직하다. 추가로, MR은 알도스테론(그의 본질적 리간드)과 코르티솔에 동등한 친화력으로 결합하기 때문에, 11βHSD1의 활성 부위에 상호작용하도록 고안된 화합물(코르티손/코르티솔에 결합)은 MR과도 상호작용하고 길항제로서 작용할 수 있다. MR은 심부전증, 고혈압, 및 죽상 동맥 경화증, 동맥 경화증, 관상 동맥 질환, 혈전증, 협심증, 말초 혈관 질환, 혈관벽 손상, 및 뇌졸중을 포함한 관련 병인에 연루되어 있기 때문에, MR 길항제가 바람직하며 이는 이상지혈증, 고지단백혈증, 당뇨성 이상지혈증, 혼합성 이상지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 및 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 비만, 대사 증후군, 인슐린 내성 및 범발성 알도스테론-관련 표적 기관 손상 등의 지질 대사 장애를 포함한 복합성 심혈관, 신장 및 염증 병인의 치료에도 유용할 수 있다. 이에 증명된 바와 같이, 11βHSD1 및/또는 MR을 표적으로 하는 개선된 신규의 약물이 계속 요구되고 있다. 본 명세서에 설명된 화합물, 조성물 및 방법은 이러한 요구 및 기타의 요구들을 만족시킨다. [발명의 개요] 본 발명은 여러 가지 중에서도 특히 화학식 1, 2, 3, 4, 5a, 5b, 6, 7 및 8의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 제공한다. 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물도 제공한다. 본 발명은 11βHSD1 또는 MR을 본 발명의 화합물과 접촉시킴으로써 11βHSD1 또는 MR을 조절하는 방법도 제공한다. 본 발명은 11βHSD1 또는 MR의 활성 또는 발현과 관련이 있는 질환의 치료 방법도 제공한다. 본 발명은 치료를 위한 본 발명의 화합물 및 조성물의 용도도 제공한다. 본 발명은 치료에 사용되는 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물 및 조성물의 용도도 제공한다.