광견병 바이러스를 중화시킬 수 있는 결합 분자 및 그 용도 document_id A220623044012

광견병은 주로 야생 및 길들인 동물에 영향을 끼치지만 또한 인간에게 영향을 끼쳐서, 황폐하게 하고, 거의 불변의 치명적인 뇌염을 가져오는, 거의 전세계적인 분포를 갖는 바이러스 감염이다. 연간, 70,000명 이상의 사망자가 발생하고, 수백만명의 다른 사람들이 노출 후 치료를 필요로 한다. 광견병 바이러스는 랍도바이러스 과 및 리사바이러스 속으로 분류되는 탄환(bullet)-형, 엔벨로프된, 단일-가닥 RNA 바이러스이다. 광견병 바이러스의 게놈은 다섯 개의 바이러스 단백질: RNA-의존 RNA 폴리머라제 (L); 핵산단백질 (N); 인산화된 단백질 (P); 바이러스 단백질 엔벨로프의 내면에 위치된 기질(matrix) 단백질 (M); 및 외부 표면 당단백질 (G)을 코딩한다. G 단백질 (62-67 kDa)은 2~4 개의 잠재 N-글라이코실화 부위를 갖는 505 아미노산으로 이루어진 Ⅰ형 당단백질이고, 이들 부위 중에서 그것의 단지 하나 또는 둘이 바이러스 주에 의존하여 글라이코실화된다. G 단백질은 비리온 엔벨로프의 외면을 덮는 돌기부들을 형성하고 바이러스-중화 항체를 유도하는 것으로 알려져 있다. 광견병은 수동 및 능동 면역화에 의해 치료 또는 예방될 수 있다. 광견병 노출 후 예방은 즉각적인 국소 상처 보호 및 수동 (항-광견병 이뮤노글로블린) 및 능동 (백신) 면역화의 투여를 포함한다. 현재, 항-광견병 이뮤노글로블린 (RIG)은 광견병 바이러스-면역 인간 (HRIG) 또는 광견병 바이러스-면역 말 (ERIG)의 혈청 샘플로부터 제조된다. HRIG 뿐만 아니라 ERIG의 단점은 그것들이 충분한 양으로 이용가능하지 않다는 것이고, HRIG의 경우에는, 너무 값비싸다는 것이다. 또한, ERIG의 사용은 아나필락시스 쇼크와 같은 부작용을 가져올 수 있다. 공지의 또는 미공지의 병원체에 의한 오염의 가능성이 HRIG와 관련된 추가적인 염려사항이다. 이들 단점을 극복하기 위해 노출 후 예방에서 광견병 바이러스를 중화시킬 수 있는 모노클로날 항체를 사용하는 것이 제안되었다. 광견병-바이러스 중화 뮤린 모노클로날 항체가 당업계에 알려져 있다(Schumacher et al., 1989 참조). 하지만, 생체 내 뮤린 항체의 사용은 짧은 혈청 반감기, 인간 이펙터 기능을 유도하는 능력의 부재 및 인간에서 뮤린 항체에 대한 원치 않는 극적인 면역 반응("인간 항-마우스 항체" (HAMA) 반응)의 유도와 같이, 인간에 대한 뮤린 항체의 투여와 관련된 문제들 때문에 제한된다. 최근에, 인간 광견병 바이러스-중화 모노클로날 항체가 기술되었다 (Dietzscold et al., 1990, Champion et al., 2000, 및 Hanlon et al., 2001). 인간 항-광견병 모노클로날 항체에 대해 노출 후 예방에서 HRIG만큼 유효하기 위해 모노클로날 항체들의 혼합물이 사용되어야 한다. 그러한 혼합물에서 각 항체는 바이러스의 내성 변이의 탈출(escape)을 방지하게 위해 다른 에피토프 또는 바이러스 상의 부위에 결합해야 한다. 현재, 향상된 노출 후 예방 잠재성을 갖는 새로운 인간 광견병 바이러스-중화 모노클로날 항체, 특히 다른 에피토프-인식 특이성을 갖는 항체에 대한 상당한 필요가 여전히 있다. 본 발명은 광범위한 광견병 바이러스 및 그것의 중화-내성 변이의 노출 후 예방에 유용한 혼합물에 사용될 잠재성을 제공하는 인간 모노클로날 항체를 제공한다.