4-아미노-5-시아노피리미딘 유도체 document_id A220623044120

아데노신은, 세포 표면에 존재하는 수용체와 결합함으로써 각종 생리 작용을 나타내는 물질이다. 세포 표면에 존재하는 아데노신 수용체는, G 단백질 공역형 수용체의 과에 속하며, A1, A2a, A2b 및 A3으로 분류된다. 이 중 아데노신 A1 및 A3 수용체는 Gi 단백질과 공역하고, 그의 활성화는 세포 내 c-AMP 레벨을 저하시킨다. 또한, 아데노신 A2a 및 A2b 수용체는 Gs 단백질과 공역하고, 그의 활성화는 세포 내 c-AMP 레벨을 상승시킨다. 이들 4종의 아데노신 수용체 아형은 각각 클로닝되어 있다. 상기 아데노신 수용체 아형의 각각에 작용하는 작동약 및 저해약에 대해서는, 이미 다양한 연구가 이루어지고 있다. 이들 작동약 및 저해약은, 심혈 관계 장해, 허혈 재환류 장해, 염증, 파킨슨병 및 통합 실조증 등의 치료약으로서의 가능성이 이미 보고되어 있다. 특히, 아데노신 A2a 수용체 작동약의 활성 성분 화합물로서는, 수많은 아데노신 유도체가 보고되어 있다(예를 들어, WO01/027131 A1, WO00/077018 A1, WO00/078776 A1, WO00/078777 A1, WO00/078778 A1, WO00/078779 A1, WO00/072799 A1, WO00/023457 A1, WO99/67266 A1, WO99/67265 A1, WO99/67264 A1, WO99/67263 A1, WO99/41267 A1, WO99/38877 A1, WO98/28319 A1, US 특허 제5877180호 명세서, WO00/044763 A1, WO93/22328 A1, 일본 특허 공고 (평)1-33477호 공보, 일본 특허 제2774169호 명세서, US 특허 제4968697호 명세서, 일본 특허 공개 (소)63-201196호 공보, 일본 특허 공개 제2003-055395호 공보, 일본 특허 공개 제2002-173427호 공보 참조.) 또한, 상기 아데노신 유도체와는 구조적으로 상이하며, 아데닌 골격을 갖지 않는 화합물도 아데노신 A1 또는 A2 수용체 작동약의 활성 성분 화합물로서 보고되어 있다. 그의 구체예로서는, 예를 들면 디시아노피리딘 유도체를 들 수 있다(예를 들어, WO00/125210 A1, WO02/070484 A1, WO02/070485 A1, WO02/070520 A1, WO02/079195 A1, WO02/079196 A1, WO03/008384 A1, WO03/053441 A1 참조). 그러나, 아데노신 A2a 수용체를 활성화하는 작용을 갖는 시아노피리미딘 유도체는 알려져 있지 않다. 한편, 녹내장은 영장류를 비롯하여 포유류 전반이 걸리는 난치성 안질환이다. 그의 증상으로서는, 눈이 흐릿하게 보이거나 통증 또는 시력 저하가 관찰되며, 시신경의 장해로 시야의 결손이 생겨, 경우에 따라서는 실명에 이르는 경우도 있다. 상기 녹내장은, 안내압의 상승(안압 항진)을 특징으로 하는 고안압 녹내장과 안압 항진을 동반하지 않는 정상 안압 녹내장으로 분류된다. 녹내장에서의 안압 항진은, 모양체 상피로부터 후방(後房) 내에 분비되는 방수(房水)의 분비 속도와, 전방(前房)으로부터 주로 슈렘관을 통해 배출 제거되는 방수의 배출 속도의 균형이 무너진 결과로서 발생한다. 이 균형의 붕괴는, 주로 방수의 배출 경로의 클로깅에 의한 방수의 유출 저항의 증가에서 기인한다고 생각되고 있다. 상기 녹내장은, 초고령화 사회를 맞이하고 있는 선진국에서 해마다 환자수가 증가하고 있는 중요한 질환이며, 이 치료제 개발의 사회적 중요성은, 향후 더욱 증대될 것으로 생각된다. 현재, 녹내장의 치료에서는, 최대 위험 인자인 안압의 조절이 가장 중요한 과제이며, 그의 치료약으로서는, 예를 들면 카르테올롤 및 티몰롤 등의 β 차단약, 예를 들면 라타노프로스트 및 이소프로필우노푸로스톤 등의 프로스타글란딘 유도체, 예를 들면 도르졸라미드 등의 탄산 탈수소 효소 저해약 등이 사용되고 있다. 이들의 약물은 방수의 생산 또는 배출을 조절하여 안압을 강하시키는 작용을 발휘할 수 있다. 아데노신 A2a 수용체 작동약은 강한 혈압 강하 작용을 가지며, 상술한 바와 같이 항고혈압제, 심장 또는 뇌의 허혈성 질환의 치료 예방제, 항동맥 경화증제 등으로서 유효하다고 보고되어 있을 뿐만 아니라, 안압 저하 작용을 갖는다는 것도 보고되어 있다(문헌[J. Pharmcol. Exp. Ther. 320 내지 326, 273(1995)] 및 [Eur. J. Pharmacol. 307 내지 316, 486(2004)] 참조). 또한, 안압 강하 작용을 갖는 아데노신 유도체에 대해서도 이미 일부 연구 및 개발이 이루어지고 있다(일본 특허 공개 제2003-055395호 공보 및 일본 특허 공개 제2002-173427호 공보 참조). 그런데, 이러한 아데노신 유도체는 이를 녹내장 치료약으로서 사용하는 경우, 중추 및 심혈 관계에 대한 부작용이 따른다는 중대한 폐해가 염려된다. 이상과 같이 아데닌 골격을 갖는 아데노신 유도체는, 아데노신 A2a 수용체 작동약으로서, 특히 안압 저하 작용을 발휘할 수 있기 때문에 녹내장 등의 치료약으로서 그의 효과를 기대할 수 있지만, 그의 안압 저하 작용은 불충분할 뿐만 아니라, 이들의 화합물은 아데닌 골격을 갖는 것에 기초하여, 아데노신 A2a 수용체 작동약 본래의 강한 혈압 강하 작용 등의 중추 및 심혈 관계에 대한 부작용을 동반한다는 치명적인 결점을 갖고 있다. 따라서, 이들 화합물 대신에 보다 안전하게 사용할 수 있는 아데노신 A2a 수용체 작동약, 특히 녹내장 등의 치료약으로서 유효한 안압 저하 작용을 발휘할 수 있는 화합물의 개발이 당업계에서 요망되고 있다.