ＧＳＴ-활성화된 항암 화합물을 사용한 치료에 의한 또다른항암 치료법에 대한 민감화 및/또는 또다른 항암 치료법의부작용의 개선 document_id A220623044200

[0002] 항암 치료법의 목적은 암세포가 증식, 침윤, 전이, 및 궁극적으로는 그의 숙주 개체, 예를 들어 인간 또는 기타 포유류를 죽이는 것을 예방하는 것이다. 세포 증식은 많은 정상 세포뿐만 아니라 암세포의 특징이기 때문에, 대부분의 항암 치료법은 정상 세포, 특히 골수 및 점막 세포와 같이 재빠른 턴오버 속도를 갖는 세포들에도 독성 효과를 갖는다. 따라서, 효과적인 항암 치료법을 선택하는 데 있어서의 목표는 암세포에 대해서는 뚜렷한 성장 억제 또는 조절 효과를 가지고, 숙주에 대해서는 최소의 독성 효과를 갖는 치료법을 발견하는 것이다. 대부분의 효과적인 치료법에서, 사용되는 제제는 정상 세포를 충분히 보전해서 숙주가 정상 또는 최소한 만족스러운 생활 기능 및 질을 회복할 수 있도록 하면서도, 모든 암세포를 억제시킬 뿐만 아니라 제거할 수 있다. 항암 치료법은 모든 분열 세포를 표적으로 하는 항증식제 (전형적으로, 소분자) 를 사용하는 "전형적인" 화학치료법 ; 유전자 치료법, 안티센스 치료법, 및 에를로티니브 하이드로클로라이드, 게피티니브, 및 이마티니브 메실레이트와 같은 약물을 사용하여 암세포에서 분자의 기능을 변경하도록 고안된 기능적 치료법 및 단일클론 항체, 면역독소, 방사선면역콘쥬게이트, 및 암 백신을 사용한 치료법과 같은 암세포의 독특한 표현형을 표적으로 하는 것으로 고안된 표현형-통제 치료법과 같이 암세포를 특이적으로 표적하도록 고안된 분자 표적화 치료법 ; 인터루킨-2 및 인터페론-α 와 같은 사이토카인을 사용한 생물학적 치료법 ; 및 방사선 치료법을 포함한다. [0003] 그러나, 최초의 효과적인 항암 화합물이 1940 년대에 임상 실험에 들어갔다 하더라도, 초기의 치료 결과는 실망스러웠다. 급성 림프성 백혈병 및 성인 림프종의 퇴화가 질소 머스타드, 항엽산, 코르티코스테로이드, 및 빈카 알칼로이드와 같은 단일 제제를 사용해 수득되었으나, 반응은 종종 부분적이고, 단지 단기간 동안이었고 ; 재발은 원래의 약물에 대한 내성과 연관되었다. 주어진 단일 제제에 대한 초기의 내성 (선천적 내성) 이 빈번하고, 초기에 반응성인 암조차 종종 약물 노출 후에 후천적 내성을 나타내는데, 이는 아마도 이형 개체군으로부터 기존의 내성인 암세포가 선별되어서이고, 가능하게는 내성이 되게 하는 돌연변이의 비율이 증가해서이다. 이는 거의 예외 없이, 암이 병용 치료법에 의해서만 치료된다는 임상 관찰과 일치한다. 암은 종종 항암 치료법에 대해 내성 (치료법의 초기 과정 동안에 반응을 나타내지 않음) 이거나 또는 난치성 (초기 반응을 보인 다음, 재발하고, 치료법의 나중 과정에서는 반응을 나타내지 않음) 인 것을 특징으로 한다. 한 가지 항암 약물, 예를 들어 시스플라틴과 같은 백금 항암 화합물에 대한 내성은 종종 동일 부류의 다른 약물, 예를 들어 카르보플라틴과 같은 다른 백금 화합물에 대한 교차-내성과 연관된다. 다면적 약물 내성이라고도 하는 복합적 약물 내성은 한 가지 약물로의 치료가 그 약물 및 그 부류의 다른 약물에 대해서뿐만 아니라, 관련없는 제제에 대해서도 내성을 부여하는 현상이다. [0004] 항암 치료법, 특히 화학치료법은 종종 다수의 원리적인 이유에서 병용해서 사용된다. 우선, 2 가지 이상의 비-교차-내성 치료법을 사용하여 치료하면 내성인 클론의 형성을 예방할 수 있고 ; 두번째로, 상이한 성장기 (휴지기 - G0, 감수분열 후기 - G1, DNA 합성기 - S, 전유사분열기 - G2, 및 유사분열기 - M) 에 있는 세포에 대해 활성인 2 가지 이상의 치료법을 병용하면 활발하게 분열하는 세포뿐만 아니라 느리게 분열하는 세포를 죽일 수 있고/있거나 또는 세포를 더욱 활발하게 분열하는 단계로 가져가 그것들이 많은 항암 치료법에 대해 민감하게 되도록 할 수 있고 ; 세번째로, 병용법은 상이한 경로 또는 단일 생화학적 경로에서의 상이한 단계에 영향을 줌으로써 생화학적 증진 효과를 창출할 수 있다. 특히 치료법의 독성이 중복되지 않는 경우, 2 가지 이상의 치료법이 전체적인 양 또는 거의 전체적인 양으로 사용될 수 있고, 각각의 치료법의 효능은 병용해서 유지될 것이며 ; 따라서, 골수기능저하성 약물이 빈카 알칼로이드, 프레드니손, 및 블레오마이신과 같은 비-골수기능저하성 약물에 의해 보충될 수 있고 ; 병용 화학치료법은 단일 제제를 사용해서는 치료될 수 없는 수많은 암에 대해 개발되었다. 화학치료법, 분자 표적화 치료법, 생물학적 치료법, 및 방사선 치료법 중 2 가지 이상의 병용이 또한 공지되어 사용된다. 광범위하게 다양한 기작적으로 별개의 항암 치료법의 존재가 비-교차-내성 치료법이 발견될 수 있음을 제안하더라도, 암세포는 다면적 약물 내성을 부여하는 다양한 기작을 갖고 있는 것으로 알려져 있다. 상기 내성의 기작은 전이성 대장암 및 전립선암과 같은 흔한 암을 치료하기 위한 병용 치료법의 실패에 기여한다. [0005] 사실상 모든 항암 치료법의 단점은 암 치료를 받는 환자에 있어서 항암 치료에 의해 야기되는 불필요한 효과인 부작용의 발생이다. 탈모증 (백금 화합물, 탁산, 및 안트라사이클린으로 치료받은 환자에서 공통적임) 과 같이 일부 효과는 환자의 신체적 건강에 있어 그의 효과가 미미한 한편, 메스꺼움, 구토, 및 호중구감소증 (백금 화합물로 치료받은 환자에서 또한 공통적임) 과 같은 대부분의 다른 효과는 환자의 신체적 건강에 그러한 효과를 가져서, 상기 효과의 발생은 목적하는 양의 항암 치료법으로 환자를 치료하는 역량 및/또는 항암 치료법을 받는 환자의 의지를 제한할 수 있다. 보호제 및 보조제 (하기 단락 [0038] 에서 기술되는 바와 같은) 및 구토방지억제제가 일부 항암 치료법의 부작용의 일부를 개선하는데 사용될 수 있으나 ; 많은 경우, 항암 치료법은 암세포 그 자체에 대해 최대한 효과적인 양이 아니라, 치료법의 부작용이 허용될 만하거나 또는 치유가능한, 최대 허용량으로 투여된다. [0006] 항암 화학치료법 및 생물학적 치료법, 및 그의 부작용에 대한 토의, 및 적합한 치료 프로토콜의 예를 [Cancer Chemotherapy and Biotherapy : Principles and Practice, 3rd ed. (2001), Chabner and Longo, eds.], 및 [Handbook of Cancer Chemotherapy, 6th ed. (2003), Skeel, ed.] (둘 다 Lippincott Williams 0026# Wilkins, Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A. 출판) 과 같은 책에서 찾을 수 있고 ; 항암 치료법, 특히 화학치료법에 대한 섭생은 National Cancer Institute (www.cancer.gov), American Society for Clinical Oncology (www.asco.org), 및 National Comprehensive Cancer Network (www.nccn.org) 에 의해 유지되는 것과 같은 웹 사이트에서 찾을 수 있다. [0007] 환원된 형태로 있는 글루타티온 (GSH) 은 화학식 γ-L-Glu-L-Cys-Gly 의 트리펩티드이다. 환원된 글루타티온은 세포에서 산화환원 조건을 유지하는데 중심적인 역할을 갖고, 또한 글루타티온 S-트랜스퍼라제 (GST) 에 대한 필수 기질이다. GST 는 세포 내로 도입된 외부 성분의 대사 및 해독을 조절하는 동질효소의 상과 (superfamily) 로서 포유류에 존재한다. 일반적으로, GST 는 외부 성분 (항암 약물 포함) 의 해독을 유용하게 할 수 있으나, 또한 특정 전구체를 독성 성분으로 전환시킬 수 있다. 동질효소 GST P1-1 은 난소암, 비-소세포 폐암, 유방암, 결장암, 췌장암 및 림프종 조직과 같은 많은 암세포에서 구조적으로 발현된다 (유방암, 폐암, 간암 및 결장암의 인간 종양 표본의 75% 초과가 GST P1-1 을 발현하는 것으로 보고됨). 상기 효소는 많은 화학치료제로 치료를 받는 종양에서 종종 과발현되고, 상기 제제에 대한 내성이 발달된 암세포에서 나타난다. [0008] 미국 특허 제 5,556,942 호 [및 PCT 공개 번호 WO 95/09865] 는 하기 화학식의 화합물 및 그의 아미드, 에스테르, 및 염, 및 그의 합성을 개시한다 : [여기서, L 은 전자 끄는 이탈기이고 ; Sx 는 -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=NH)-, -S(=O)(=NH)-, -S+(C1-C6 알킬)-, -Se(=O)-, -Se(=O)2-, -Se(=NH)-, 또는 -Se(=O)(=NH)- 이거나, 또는 -O-C(=O)-, 또는 -HN-C(=O)- 이고 ; R1, R2 및 R3 의 각각은 독립적으로 H 또는 비-간섭 치환기이고 ; n 은 0, 1 또는 2 이고 ; Y 는 로 이루어진 군으로부터 선택되고 (여기서, m 은 1 또는 2 임) ; AAC 는 화합물의 잔여부분에 펩티드 결합을 통해 연결된 아미노산임]. [0009] 상기 특허의 화합물은 융화성의 GST 동질효소를 함유하고 동시에 골수에서 GM 전구 세포의 수준을 상승시키는, 표적 조직의 선택적 치료에 유용한 약물로서 언급된다. L 에 대하여 개시된 구현예는 포스포르아미데이트 및 포스포로디아미데이트 머스타드를 포함하여, 원하지 않는 세포에 대하여 세포독성인 약물을 발생시키는 것들을 포함한다. [0010] 특허에서 규명된 화합물 중 하나는 하기 화학식을 갖는다 : . 상기 화합물은 특허에서 TER 286 및 γ-글루타밀-α-아미노-β-((2-에틸-N,N,N,N-테트라(2''-클로로)에틸포스포르아미데이트)술포닐)프로피오닐-(R)-(-)-페닐글리신이라고 한다. 후에 TLK286 이라고 하는 상기 화합물은 CAS 명은 L-γ-글루타밀-3-[[2-[[비스[비스(2-클로로에틸)아미노]포스피닐]옥시]에틸]술포닐]-L-알라닐-2-페닐-(2R)-글리신이다. 중성 화합물로서, 그의 제안된 국제일반명 (International Nonproprietary Name) 은 칸포스파미드이고 ; 그의 하이드로클로라이드 산 부가염으로서, 그의 미국 일반명 (United States Adopted Name) 은 칸포스파미드 하이드로클로라이드이다. 칸포스파미드 및 그의 염은 GST P1-1, 및 GST A1-1 의 작용에 의해 활성화되어, 세포독성 포스포로디아미데이트 머스타드 부분을 방출하는 항암 화합물이다. [0011] 시험관 내에서, 칸포스파미드는 독소루비신에 대해 내성인 것으로 선택된 M6709 인간 대장암 세포주 및 사이클로포스파미드에 대해 내성인 것으로 선택된 MCF-7 인간 유방암 세포주 (두 세포주 모두 그의 모 세포주보다 GST P1-1 을 과발현함) 에서 더욱 강력한 것으로 나타나고 ; 높은, 중간, 및 낮은 수준의 GST P1-1 을 갖도록 제작된 M7609 의 쥣과 이종 이식체에서, 칸포스파미드 하이드로클로라이드의 효능은 GST P1-1 의 수준과 포지티브한 상관관계에 있었다 (Morgan 등, Cancer Res., 58:2568 (1998)). [0012] 칸포스파미드 하이드로클로라이드는 현재 난소암, 유방암, 비-소세포 폐암, 및 결장암의 치료를 위한 복합적인 임상 시험에서 평가되고 있다. 상기 칸포스파미드 하이드로클로라이드는 비-소 세포 폐암 및 난소암 환자에서 유의한 단일 제제 항종양 활성 및 생존율 향상을 나타내었고, 결장암 및 유방암에서는 단일 제제 항종양 활성을 나타내었다. 시험관 내 세포 배양물 및 종양 생검으로부터의 증거는 칸포스파미드가 백금, 파클리탁셀, 및 독소루비신 (Rosario 등, Mol. Pharmacol., 58 : 167 (2000)), 및 또한 겜시타빈에 비-교차-내성임을 지시한다. 칸포스파미드 하이드로클로라이드로 치료된 환자는 매우 낮은 지수의 임상적으로 유의한 혈액학적 독성을 나타낸다. [0013] 미국 특허 제 5,556,942 호 내에서 구체적으로 언급된 기타 화합물은 GST M1a-1a 에 의해 활성화되는 L-γ-글루타밀-3-[[2-[[비스[비스(2-클로로에틸)아미노]포스피닐]옥시]에틸]술포닐]-L-알라닐-글리신인 TLK231 (TER 231) ; GST A1-1 에 의해 활성화되는 L-γ-글루타밀-3-[[2-[[비스[비스(2-클로로에틸)아미노]포스피닐]옥시]에틸]술포닐]-L-알라닐-2-페닐-(2S)-알라닌인 TLK303 (TER 303) ; GST P1-1 에 의해 활성화되는 L-γ-글루타밀-3-[[2-[[비스[비스(2-클로로에틸)아미노]포스피닐]옥시]에틸]술포닐]-L-페닐알라닐-글리신인 TLK296 (TER 296) ; 및 L-γ-글루타밀-3-[[2-[[비스[비스(2-클로로에틸)-아미노]포스피닐]옥시]에틸]술포닐]-L-페닐알라닐-2-페닐-(2R)-글리신인 TLK297 (TER 297), 및 그의 염이다. [0014] 항암 치료법이 꾸준히 진화하고는 있으나, 가장 우수한 최근의 치료법조차도 항상 처음에 효과적인 것은 아니며, 종종 치료 후에 비효과적이게 되고, 종종 유의한 부작용을 수반하여, 향상된 항암 치료법이 꾸준히 탐구되고 있는 것이 사실이다.