인간화 ＦｃγＲＩＩＢ 특이적 항체 및 그의 사용 방법 document_id A220623044207

2. 발명의 배경 2.1 Fc 수용체 및 면역 시스템에서 이들의 역할 항체-항원 복합체와 면역계 세포의 상호작용은 이펙터 기능, 예를 들어 항체 의존성 세포독성, 비만세포 탈과립, 및 포식작용에서부터 면역조절 신호, 예를 들어 림프구 증식 및 항체 분비를 조절하는 것까지 광범위한 반응을 일으킨다. 이들 모든 상호작용은 항체 또는 면역 복합체의 Fc 도메인의 조혈세포 상의 특수화된 세포 표면 수용체에 대한 결합을 통해 개시된다. 항체 및 면역 복합체에 의해 촉발되는 세포성 반응의 다양성은 Fc 수용체의 구조적 불균일성으로 인한 것이다. Fc 수용체는 아마도 세포내 신호전달을 매개하는 구조적으로 관련된 리간드 결합 도메인을 공유한다. Fc 수용체 (단백질의 면역글로불린 유전자 수퍼패밀리의 구성원)는 면역글로불린 분자의 Fc 부분에 결합할 수 있는 표면 당단백질이다. 패밀리의 각 구성원은 Fc 수용체의 사슬 상의 인지 도메인을 통해 하나 이상의 이소형의 면역글로불린을 인식한다. Fc 수용체는 면역글로불린 아형에 대한 특이성에 의해 정의된다. IgG에 대한 Fc 수용체는 FcγR로, IgE에 대한 수용체는 FcεR로, IgA에 대한 수용체는 FcαR로 불린다. 상이한 보조 세포는 상이한 이소형 항체에 대한 Fc 수용체를 보유하고, 항체의 이소형은 보조 세포가 주어진 반응에 관여될지를 결정한다 (Ravetch J.V. et al. 1991, Annu. Rev. Immunol. 9:457-92; Gerber J.S. et al. 2001 Microbes and Infection, 3:131-139; Billadeau D.D. et al. 2002, The Journal of Clinical Investigation, 2(109): 161-1681; Ravetch J.V. et al. 2000, Science, 290: 84-89; Ravetch J.V. et al., 2001 Annu. Rev. Immunol. 19: 275-90; Ravetch J. V. 1994, Cell, 78(4): 553-60). 상이한 Fc 수용체, 이들의 발현하는 세포 및 이들의 이소형 특이성은 표 1에 요약된다 (문헌[Immunobiology: The Immune System in Health and Disease, 4th ed. 1999, Elsevier Science Ltd/Garland Publishing, New York]으로부터 채택함). Fcγ 수용체 이 패밀리의 각 구성원은 면역글로불린-관련 도메인의 C2-세트에 관련된 세포외 도메인, 단일 막에 걸쳐진 도메인 및 가변 길이의 세포질내 도메인을 갖는 내재성 막 당단백질이다. 3개의 공지의 FcγR, 즉 FcγRI(CD64), FcγRII(CD32), 및 FcγRIII(CD16)이 존재한다. 3개의 수용체는 별개의 유전자에 의해 코딩되지만; 3개의 패밀리 구성원 사이의 광범위한 상동성은 이들이 아마도 유전자 복제에 의해 공통 전구세포로부터 발생함을 제시한다. 본 발명은 FcγRII(CD32)에 특히 집중한다. FcγRII(CD32) FcγRII 단백질은 단량체성 Ig에 대한 낮은 친화도 (106 M-1) 때문에 복합체형성된 IgG에만 결합하는 40KDa 내재성 막 당단백질이다. 상기 수용체는 모든 조혈세포, 예를 들어 단핵구, 대식세포, B세포, NK 세포, 호중구, 비만세포 및 혈소판 상에 나타난 가장 널리 발현된 FcγR이다. FcγRII은 그의 면역글로불린 결합 사슬 내에 2개의 면역글로불린 유사 영역만을 갖고, 따라서 FcγRI보다 IgG에 대한 훨씬 더 낮은 친화도를 갖는다. 3개의 인간 FcγRII 유전자 (FcγRII-A, FcγRII-B, FcγRII-C)이 존재하고, 이들은 모두 응집체 또는 면역 복합체로 IgG에 결합한다. FcγRII-A (CD32A) 및 FcγRII-B (CD32B)의 세포질 도메인 내의 뚜렷한 차이는 수용체 연결에 대해 2가지 기능적으로 불균일한 반응을 생성시킨다. 기본적인 차이는 A 이소형은 세포 활성화, 예를 들어 포식작용 및 호흡 터짐 (respiratory burst)을 일으키는 세포내 신호전달을 개시하는 반면, B 이소형은 억제 신호를 개시하는, 예를 들어 B-세포 활성화를 억제한다는 점이다. FcγR을 통한 신호전달 활성화 및 억제 신호는 모두 연결 후 FcγR을 통해 변환된다. 이들 정반대되는 기능은 상이한 수용체 이소형 사이의 구조적인 차이로 인한 것이다. 면역수용체 티로신계 활성화 모티프 (ITAM) 또는 면역수용체 티로신계 억제 모티프 (ITIM)로 불리는 수용체의 세포질 신호전달 도메인 내의 2개의 별개의 도메인이 상이한 반응을 설명한다. 이들 구조에 대한 상이한 세포질 효소의 동원이 FcγR-매개 세포성 반응의 결과를 지시한다. ITAM-함유 FcγR 복합체는 FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIIA을 포함하는 반면, ITIM-함유 복합체는 FcγRIIB만을 포함한다. 인간 호중구는 FcγRIIA 유전자를 발현한다. 면역 복합체 또는 특이적 항체 가교결합을 통한 FcγRIIA 군집형성이 ITAM 인산화를 촉진하는 수용체-결합된 키나제와 함께 ITAM을 응집시키는 역할을 한다. ITAM 인산화는 그의 활성화가 하류 기질 (예를 들어 PI3K)의 활성화를 일으키는 Syk 키나제에 대한 결합 (docking) 부위로서 역할을 한다. 세포성 활성화는 전염증 매개체의 방출을 일으킨다. FcγRIIB 유전자는 B 림프구 상에 발현되고; 그의 세포외 도메인은 FcγRIIA에 96% 동일하고 구분불가능한 방식으로 IgG 복합체에 결합한다. FcγRIIB의 세포질 도메인에 ITIM의 존재는 FcγR의 상기 억제 서브클래스를 규정한다. 최근에 상기 억제의 분자적 기초가 확립되었다. 활성화 FcγR과 함께 결합될 때, FcγRIIB 내의 ITIM은 인산화되고, 이노시톨 폴리포스페이트 5'-포스파타제의 SH2 도메인 (SHIP)을 끌어당기고, 이는 ITAM-함유 FcγR-매개된 티로신 키나제 활성화의 결과로서 방출된 포스포이노시톨 메신저를 가수분해시키고, 결과적으로 세포내 Ca++의 유입을 방지한다. 따라서, FcγRIIB의 가교결합은 FcγR 연결에 대한 활성화 반응을 감소시키고 세포성 반응성을 억제한다. 따라서 B세포 활성화, B세포 증식 및 항체 분비가 중단된다. 2.2 관련 질병 2.2.1 암 신생물 또는 종양은 양성 또는 악성일 수 있는 비정상적인 비제어된 세포 성장으로부터 생성된 신생물 덩어리이다. 양성 종양은 일반적으로 국소화되어 남는다. 악성 종양은 암을 총칭한다. 용어 "악성"은 일반적으로 종양이 이웃 신체 구조에 침범하여 파괴하고 먼 부위로 확산하여 사망시킬 수 있는 것을 의미한다 (검토를 위해 문헌 [Robbins and Angell, 1976, Basic Pathology, 2d Ed., W.B. Saunders Co., Philadelphia, pp.68-122] 참조). 암은 신체의 많은 부위에서 발생하고 그의 기원에 따라 상이하게 거동할 수 있다. 암성 세포는 그들이 기원하는 신체 부분을 파괴한 다음 신체의 다른 부분(들)로 확산하여 여기서 새로 성장하기 시작하여 보다 많은 파괴를 일으킨다. 120만명을 초과하는 미국인에게서 매년 암이 발병한다. 암은 미국에서 제2의 주요 사망 요인이고, 현재 추세로 계속되면 암은 2010년에는 제1의 사망 원인이 될 것으로 예상된다. 폐암 및 전립선암이 미국 남성에 대한 최고의 암으로 인한 사인이다. 폐암 및 유방암은 미국 여성에 대한 최고의 암으로 인한 사인이다. 미국 남성의 2명 중 1명이 생애에 언젠가 암으로 진단될 것이다. 미국 여성의 3명 중 1명이 생애에 언젠가 암으로 진단될 것이다. 암 치료법은 아직도 개발될 필요가 있다. 현재의 치료 방법, 예를 들어 수술, 화학요법 및 방사선 처리는 종종 비효율적이거나 심각한 부작용을 초래한다. 2.2.1.1 B-세포 악성종양 비제한적으로 B-세포 림프종 및 백혈병을 포함하는 B세포 악성종양은 미국에서 유의한 발생률을 갖는 신생물 질병이다. 미국에서 매년 약 55,000건의 새로운 림프종이 발생하고 (1998년 데이타), 매년 25,000명이 사망하는 것으로 추정된다. 이는 미국 인구의 암 발생의 4% 및 모든 암-관련 사망의 4%을 나타낸다. 개정된 림프모양 신생물의 유럽-미국 (European-American) 분류 (1994 REAL 분류, 1999년 변경됨)에서는 림프종을 그들의 기원을 기초로 B세포계 림프종, T 세포계 림프종, 또는 호지킨 림프종으로 분류하였다. B세포계의 림프종은 미국에서 진단된 가장 일반적인 종류의 비호지킨 림프종 (NHL)이다 (Williams, Hematology 6th ed. (Beutler et al. Ed.), McGraw Hill 2001). 만성 림프구성 백혈병 (CLL)은 혈액, 골수 및 림프양 조직에서 소형의 성숙한 것으로 보이는 림프구의 축적을 특징으로 하는 신생물 질병이다. CLL은 미국에서 100,000명당 2.7건의 발생률을 갖는다. 위험은 특히 남성에 있어서 연령에 따라 점진적으로 증가한다. 이는 모든 암의 0.8%의 원인이 되고, 모든 백혈병의 30%에 책임있는 가장 일반적인 성인 백혈병이다. 거의 모든 경우 (003e#98%)에, 질병에 걸린 세포는 B 림프구계에 속한다. 비-백혈병 변이형인 소림프구성 림프종은 모든 림프종의 5-10%를 구성하고, B-CLL 환자의 관련 림프절로부터 구별할 수 없는 조직학적, 형태학적 및 면역학적 특징을 갖는다 (Williams, 2001). 만성 림프구성 백혈병의 자연 경과는 몇개 상으로 나누어진다. 초기상에서, 만성 림프구성 백혈병은 길어진 수명을 갖는 소형의 성숙한, 기능적으로 무능성의 악성 B-세포의 축적을 특징으로 하는 무활동성 질병이다. 결국, 악성 B-세포의 배가 시간은 감소하고, 환자는 점점 증상을 나타내게 된다. 화학치료제를 사용한 치료가 증상 경감을 제공할 수 있지만, 환자의 총 생존율은 단지 최소로 연장된다. 만성 림프구성 백혈병의 후기는 심각한 빈혈 및/또는 저혈소판증을 특징으로 한다. 이 시점에, 중앙 생존율은 2년 미만이다 (Foon et al., 1990, Annals Int. Medicine 113:525). 매우 느린 세포 증식 속도 때문에, 만성 림프구성 백혈병은 화학치료제를 사용한 치료에 내성이다. 최근에, 유전자 발현 연구에서 림프증식성 질환에서 상향 조절될 수 있는 몇가지 유전자를 확인하였다. B-세포 만성 림프구성 백혈병 (B-CLL)의 환자에서, 및 비호지킨 림프종 환자의 많은 부분에서 과발현되는 것으로 생각되는 한 분자는 CD32B이다 (Alizadeh et al., 2000, Nature 403:503-511; Rosenwald et al., 2001, J. Exp. Med. 184:1639-1647). 그러나, CD32B가 B-CLL 세포의 낮은 비율 상에서 낮은 밀도로 발현한 것이 보고되었으므로 (Damle et al., 2002, Blood 99:4087-4093) B-CLL에서 CD32B의 역할은 불명확하다. CD32B는 B세포 신생물에서 그의 과발현이 치료 항체에 대한 적합한 표적으로 만드는 B세포계 표면 항원이다. 또한, CD32B는 그의 연결이 음성 신호를 전달하는 억제성 수용체의 범주에 속한다. 따라서, CD32B에 대해 지정된 항체는 보체 의존성 세포독성 (CDC), 항체 의존성 세포성 세포독성 (ADCC)을 포함하지만, 또한 세포자멸 신호를 촉발하는 메카니즘에 의해 종양 세포를 제거하는 기능을 할 수 있다. 따라서 CD32B와 그의 대응체 CD32A (활성화 Fcγ 수용체)의 높은 상동성은 하나를 선택적으로 인식하지만 다른 형태의 분자는 인식하지 않는 항체의 생산을 크게 방해한다. 2.2.1.2 암 치료법 현재, 암 치료법은 환자에서 신생물 세포를 근절하기 위해 수술, 화학요법, 호르몬요법 및/또는 방사선 치료를 포함할 수 있다 (예를 들어 Stockdale, 1998, "Principles of Cancer Patient Management", in Scientific American: Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, Section IV 참조). 암 치료법은 또한 생물학적 요법 또는 면역요법을 포함할 수 있다. 이들 연구는 모두 환자에 대해 심각한 단점을 지닌다. 예를 들어, 수술은 환자의 건강 때문에 금기될 수 있거나 환자에게 받아들여지지 않을 수 있다. 추가로, 수술은 신생물 조직을 완전히 제거하지 않을 수 있다. 방사선요법은 단지 신생물 조직이 정상 조직보다 방사선에 대해 더 큰 감수성을 나타낼 때에 효과적이고, 방사선요법은 또한 종종 심각한 부작용을 유발할 수 있다. 호르몬요법은 드물게 단일제로서 제공되고 효과적일 수 있지만, 다른 치료가 대부분의 암 세포를 제거한 후 암 재발을 예방하거나 지연시키기 위해 종종 사용된다. 생물학적 요법/면역요법은 횟수에서 제한되고, 발진 또는 종창, 독감 유사 증상, 예를 들어 열, 오한 및 피로, 소화관 문제 또는 알레르기 반응과 같은 부작용을 일으킬 수 있다. 화학요법에 있어서, 암의 치료를 위해 이용가능한 다양한 화학치료제가 존재한다. 상당한 대부분의 암 화학치료제는 DNA 복제 및 수반하는 세포 분열을 방지하기 위해 데옥시리보뉴클레오티드 트리포스페이트 전구체의 생합성을 억제함으로써 DNA 합성을 직접 또는 간접적으로 억제함으로써 작용한다 (예를 들어 Gilman et al., Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Eighth Ed. (Pergamom Press, New York, 1990) 참조). 알킬화제, 예를 들어 니트로소우레아, 항대사체, 예를 들어 메토트렉세이트 및 히드록시우레아, 및 다른 물질, 예를 들어 에토포시드, 캄프토테신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노루비신 등을 포함하는 이들 약제는 반드시 세포 주기 특이적일 필요는 없지만 DNA 복제에 대한 그들의 효과 때문에 S상 동안 세포를 치사시킨다. 다른 약제, 구체적으로 콜히친 및 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴 및 빈크리스틴은 미세관 회합을 저해하여 유사분열 정지를 일으킨다. 화학요법 프로토콜은 일반적으로 치료 효능을 증가시키기 위해 화학치료제의 배합물을 투여하는 것을 포함한다. 다양한 화학치료제의 이용가능성에도 불구하고, 화학요법은 많은 단점을 갖는다 (예를 들어 Stockdale, 1998, "Principles Of Cancer Patient Management" in Scientific American Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., ch. 12, sect. 10 참조). 거의 모든 화학치료제가 유독성이고, 화학요법은 심각하고 종종 위험한 부작용, 예를 들어 심한 오심, 골수 억제, 면역억제 등을 일으킨다. 추가로, 화학치료제의 배합물 투여에서도, 많은 종양 세포가 화학치료제에 내성이거나 내성을 발현한다. 실제로, 치료 프로토콜에 사용된 특정 화학치료제에 내성인 세포는 종종 다른 약물, 심지어 특정한 치료에 사용된 약물의 작용 메카니즘과 상이한 메카니즘에 의해 작용하는 약제에 대해서도 내성인 것으로 입증되고, 상기 현상은 다면발현성 약물 또는 다중 약물 내성으로 불린다. 따라서, 약물 내성 때문에, 많은 암이 표준 화학요법 치료 프로토콜에 불응성인 것으로 입증된다. B-세포 악성종양은 일반적으로 단일제 화학요법, 조합 화학요법 및/또는 방사선요법으로 치료된다. 이들 치료는 심각한 부작용을 갖기는 하지만 사망률을 감소시키고/시키거나 생존율을 개선시킬 수 있다. 상이한 형태의 치료에 대한 B-세포 악성종양의 반응은 혼합적이다. 예를 들어, 비호지킨 림프종의 적절한 임상 단계가 가능한 경우, 영역 방사선요법이 만족스러운 치료를 제공할 수 있다. 그러나 특정 환자는 반응하지 못하고, 시간이 지남에 따라 특히 질병의 가장 공격적인 변이형을 갖는 치료에 내성을 갖는 질병 재발이 그 후 일어난다. 환자의 약 1/2가 질병으로 죽는다 (Devesa et al., 1987, J. Nat'l Cancer Inst. 79:701). 불응성 B세포 신생물의 치료를 위한 연구용 치료법은 자가 및 동종 골수 또는 줄기세포 이식 및 유전자요법을 포함한다. 최근에, B-세포 특이적 항원을 표적으로 하는 모노클로날 항체를 사용하는 면역요법이 B세포 신생물의 치료에 도입되었다. 방사성핵종, 독소, 또는 다른 치료제를 지정하기 위해 모노클로날 항체를 사용하는 것은 상기 약제를 종양 부위로 선택적으로 전달하여, 정상 조직에 대한 독성을 제한할 수 있는 가능성을 제공한다. 특히 표준 암 치료, 예를 들어 수술, 방사선요법, 화학요법 및 호르몬요법에 불응하는 것으로 증명된 암의 치료를 위해 대체적인 암 치료가 매우 필요하다. 유망한 대안은 면역요법이고, 여기서 암 세포는 암 항원-특이적 항체에 의해 특이적으로 표적화된다. 면역 반응의 특이성을 이용하는데 대부분의 노력이 기울여졌고, 예를 들어, 하이브리도마 기술은 종양 선택적 모노클로날 항체의 개발을 가능하게 하였고 (Green M.C. et al., 2000 Cancer Treat Rev., 26:269-286; Weiner LM, 1999 Semin Oncol. 26(suppl. 14):43-51 참조), 지난 수년 동안 FDA는 암 치료법을 위한 최초의 MAb를, 즉 리툭신 (항-CD20)을 비호지킨 림프종에 대해, 캄파쓰 (항-CD52)를 B-세포 만성 림프구성 백혈병 (B-CLL)에 대해, 헤르셉틴 [항-(c-erb-2/HER-2)]을 전이 유방암에 대해 승인하였다 (Suzanne A. Eccles, 2001, Breast Cancer Res., 3:86-90). NHL 및 B-CLL은 가장 일반적인 형태의 B세포 신생물 중의 2가지이다. 이들 항체는 임상 효능을 나타냈지만, 그들의 사용에는 부작용이 없지 않았다. 예를 들어, 항체 의존성 세포성 세포독성 ("ADCC")을 매개하는 항체 이펙터 기능의 효력이 상기 치료의 장애물이다. 또한, 리툭산 및 캄파쓰에 있어서, 적어도 1/2의 환자가 반응하지 못하고, 반응자 중 일부는 후속 치료에 불응성일 수 있다. 특히 표준 암 치료 및 새로운 면역요법, 예를 들어 리툭산에 불응성인 환자에 대해 암, 특히, B-세포 악성종양에 대한 대체 치료법이 필요하다. 2.2.2 염증성 질병 및 자가면역 질병 염증은 체내 백혈구 및 화학물질이 외래 물질, 예를 들어 세균 및 바이러스에 의한 감염으로부터 신체를 보호하는 과정이다. 이는 보통 침범된 영역의 통증, 종창, 발열 및 발적을 특징으로 한다. 시토킨 및 프로스타글란딘으로 공지된 화학물질이 이 과정을 제어하고, 질서있고 자기-제한 케스케이드로 혈액 또는 침범된 조직 내로 방출된다. 상기 화학물질의 방출은 손상 또는 감염 영역으로 혈류를 증가시키고 발적 및 발열을 일으킬 수 있다. 화학물질의 일부는 조직 내로 유체의 누출을 유발시켜, 종창을 일으킨다. 이러한 보호 과정은 신경을 자극하고 통증을 유발할 수 있다. 이들 변화는 관련 영역에서 한정된 기간 동안 발생할 때 신체에 유익하게 작용한다. 자가면역 및/또는 염증성 질환에서, 면역 시스템은 퇴치할 외래 물질이 없을 때 염증 반응을 촉발시키고, 신체의 정상적인 보호 면역 시스템은 자신을 잘못 공격함으로써 자신의 조직을 손상시킨다. 신체를 상이한 방식으로 침범하는 많은 상이한 자가면역 질환이 존재한다. 예를 들어, 다발성 경화증의 개인에서 뇌가 침범되고, 크론병의 개인에서 창자가 침범되고, 류마티스성 관절염의 개인에서 각종 관절의 윤활막, 뼈 및 연골이 침범된다. 자가면역 질환이 진행함에 따라, 하나 이상의 종류의 신체 조직의 파괴, 장기의 비정상적 성장, 또는 장기 기능의 변화가 일어날 수 있다. 자가면역 질환은 단지 하나의 장기 또는 조직 종류에 침범할 수 있거나, 다수 장기 및 조직에 침범할 수 있다. 자가면역 질환에 의해 일반적으로 침범되는 장기 및 조직은 적혈구, 혈관, 결합 조직, 내분비선 (예를 들어 갑상선 또는 췌장), 근육, 관절 및 피부를 포함한다. 자가면역 질환의 예는 하시모토 갑상선염, 악성 빈혈, 애디슨병, 1형 당뇨병, 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 피부근육염, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 자가면역 내이 질환, 염증성 장 질환, 관절염, 중증 근무력증, 라이터 증후군, 그레이브스병, 자가면역 간염, 가족성 대장 폴립증 및 궤양성 대장염을 포함하고, 이로 제한되지 않는다. 류마티스성 관절염 (RA) 및 유년기 류마티스성 관절염은 염증성 관절염의 종류이다. 관절염은 관절의 염증을 설명하는 일반 용어이다. 모두는 아니지만 몇몇 종류의 관절염은 잘못 지시된 염증의 결과이다. 류마티스성 관절염 외에, 염증과 연관된 다른 종류의 관절염은 건선 관절염, 라이터 증후군, 강직성 척추염 관절염 및 통풍 관절염을 포함한다. 류마티스성 관절염은 신체의 양쪽 측면 상의 관절 (예를 들어 양손, 양손목 또는 양무릎)에서 발생하는 만성 관절염의 종류이다. 이러한 대칭성은 류마티스성 관절염을 다른 종류의 관절염과 구분하는 것을 돕는다. 관절에 침범하는 것에 추가로, 류마티스성 관절염은 때때로 피부, 눈, 폐, 심장, 혈액 또는 신경에 침범할 수 있다. 류마티스성 관절염은 세계 인구의 약 1%에 영향을 미치고 잠재적으로 신체장애성이다. 미국에서 류마티스성 관절염의 발생율은 약 290만명이다. 남성보다 2 내지 3배 더 많은 여성이 영향을 받는다. 류마티스성 관절염이 발생하는 전형적인 연령은 25 내지 50세이다. 유년기 류마티스성 관절염은 71,000명의 어린 미국인 (18세 이하)에 영향을 미치고, 소년보다 소녀에 6배 더 많이 영향을 미친다. 류마티스성 관절염은 신체의 면역 시스템이 관절에서 윤활액을 분비하는 윤활막을 외래물질로 잘못 식별하는 자가면역 질환이다. 염증이 일어나고, 관절 내와 둘레의 연골 및 조직이 손상받거나 파괴된다. 중증의 경우, 상기 염증은 다른 관절 조직 및 주변 연골로 확장하여, 여기서 뼈 및 연골을 침식하거나 파괴하여 관절 변형을 일으킬 수 있다. 신체는 손상된 조직을 반흔 조직으로 교체하여, 관절 내 정상 공간을 좁아지게 하고 뼈를 함께 융합시킨다. 류마티스성 관절염은 경직, 종창, 피로, 빈혈, 체중 손실, 열 및 종종 무력화시키는 통증을 일으킨다. 류마티스성 관절염의 몇몇 공통 증상은 1시간 또는 그 이상 지속하는 기상시 관절 경직; 특정한 손가락 또는 손목 관절에서 종창; 관절 둘레 연조직에서 종창; 및 관절의 양쪽 측면에서 종창을 포함한다. 종창은 통증과 함께 또는 통증 없이 일어날 수 있고, 점진적으로 악화하거나, 진행하기 전에 수년 동안 동일하게 유지될 수 있다. 류마티스성 관절염의 진단은 통증있는 관절의 특정한 위치 및 대칭성, 아침에 관절 경직의 존재, 피부 아래 혹(bump) 및 결절 (류마티스양 결절)의 존재, 류마티스성 관절염을 제시하는 X-선 시험의 결과, 및/또는 류마티스 인자로 불리는 혈액 시험의 양성 결과를 포함하는 인자의 조합에 기초한다. 모두는 아니지만 많은 류마티스성 관절염에 걸린 사람이 혈액 중에 류마티스 인자 항체를 갖는다. 류마티스 인자는 류마티스성 관절염에 걸리지 않은 사람에 존재할 수 있다. 다른 질병이 또한 류마티스 인자를 혈액 중에 생산시킬 수 있다. 이것이 류마티스성 관절염의 진단을 혈액 내의 류마티스 인자의 존재에만 아니라 몇가지 인자의 조합에 기초하는 이유이다. 전형적인 질병 과정은 지속성이지만 변동하는 관절 증상들 중 하나이고, 약 10년 후, 90%의 환자가 뼈 및 연골에 구조적인 손상을 보일 것이다. 작은 비율이 완전히 낫는 단기간 병에 걸릴 것이고, 다른 작은 비율은 많은 관절 변형을 갖는 중증 질병에 걸리고, 때때로 질병의 다른 소견을 가질 것이다. 염증 과정은 관절에서 뼈 및 연골의 침식 또는 파괴를 일으킨다. 류마티스성 관절염에서, 지속적 항원 제시, T-세포 자극, 시토킨 분비, 윤활막 세포 활성화, 및 관절 파괴의 자가면역 주기가 있다. 질병은 개인과 사회 모두에 큰 영향을 끼쳐, 심각한 통증, 기능 손상 및 장애를 일으키고 의료 비용과 손실된 임금에 수백만 달러를 지불시킨다 (예를 들어, NIH 웹사이트와 NIAID 웹사이트 참조). 현재 이용가능한 관절염 치료법은 소염 또는 면역억제 의약품을 사용하여 관절의 염증을 감소시키는데 집중한다. 임의의 관절염의 제1선 치료제는 보통 항염증제, 예를 들어 아스피린, 이부프로펜 및 Cox-2 억제제, 예를 들어 셀레콕시브 및 로페콕시브이다. "제2선 약물"은 금, 메토트렉세이트 및 스테로이드를 포함한다. 이들이 관절염에 대해 잘 확립된 치료제이기는 하지만, 매우 적은 환자가 이들 치료선 단독으로 경감된다. 류마티스성 관절염의 발병기전에 대한 이해의 최근 진보로 메토트렉세이트를 시토킨 또는 재조합 가용성 수용체에 대한 항체와 조합하여 사용하게 되었다. 예를 들어, 종양 괴사 인자 (TNF)-α에 대한 재조합 가용성 수용체 및 모노클로날 항체가 관절염 치료에서 메토트렉세이트와 조합하여 사용되고 있다. 그러나, 메토트렉세이트 및 항-TNF-α제, 예를 들어 TNF-α에 대한 재조합 가용성 수용체의 조합물로 치료한 환자의 단지 약 50%가 임상적으로 유의한 개선을 보인다. 많은 환자는 치료에도 불구하고 불응성으로 남는다. 류마티스성 관절염 환자에 대해 어려운 치료 문제가 여전히 남아있다. 최근의 많은 치료제는 부작용 발생율이 높거나 질병 진행을 완전히 예방할 수 없다. 지금까지, 이상적인 치료제가 없고 치료되지도 않았다. 류마티스성 관절염 및 다른 자가면역 질환을 보다 효과적으로 치료하는 신규한 치료제가 필요하다. 2.2.3 알레르기 면역-매개 알레르기 (과민) 반응은 알레르기 증상의 발현을 일으키는 근원적인 메카니즘에 따라 4가지 종류 (I-IV)로 분류된다. I형 알레르기 반응은 비만세포 및 호염기구로부터 히스타민과 같은 혈관작용 물질의 IgE-매개 방출을 특징으로 한다. 이들 물질의 방출과 후속적인 알레르기 증상의 소견은 알레르겐-결합 IgE의 비만세포 및 호염기구의 표면 상의 그의 수용체에 대한 가교결합에 의해 개시된다. I형 알레르기 반응에 걸린 개인에 있어서, 2번째의 알레르겐에 대한 노출이 IgE 생산에 요구되는 3-세포 상호작용에서 기억 B 및 T 세포 관여의 결과로서 알레르겐에 특이적인 고수준의 IgE 항체 생산을 일으킨다. 생산된 고수준의 IgE 항체는 알레르겐-결합된 IgE에 의한 비만세포 및 호염기구 상의 IgE 수용체의 가교결합을 증가시키고, 이는 다시 이들 세포의 활성화 및 I형 알레르기 질병의 임상 소견에 책임있는 약물학적 매개자의 방출을 일으킨다. IgE에 대한 상이한 친화도를 갖는 2개의 수용체가 확인되고 특성화되었다. 고친화도 수용체 (FcεRI)는 비만세포 및 호염기구의 표면 상에 발현된다. 저친화도 수용체 (FcεRII/CD23)은 B세포, T 세포, 대식세포, 호산구 및 랑게르한 세포를 포함하는 많은 세포 종류에서 발현된다. 고친화도 IgE 수용체는 3개의 서브유닛 (알파, 베타 및 감마 사슬)로 이루어진다. 몇몇 연구는 단지 알파 사슬만이 IgE의 결합에 관여되는 반면, 베타 및 감마 사슬 (트랜스멤브레인 또는 세포질 단백질)은 신호 전달 사건에 요구되는 것을 증명하였다. IgE가 비만세포 및 호염기구 상의 FcεRI에 결합하기 위해 요구되는 IgE 구조의 확인은 IgE-매개 알레르기의 치료 또는 예방을 위한 전략을 고안하는데 있어서 가장 중요하다. 예를 들어, IgE 수용체-결합 부위의 해명은 IgE가 수용체-보유 세포에 결합하는 것을 생체내 차단하는 펩티드 또는 소분자의 확인을 이끌 수 있다. 현재, IgE-매개 알레르기 반응은 비만세포 및 호염기구로부터 방출된 혈관작용 물질의 효과에 반작용함으로써 알레르기 반응과 연관된 증상을 경감하기 위해 시도하는 항히스타민제 및 코르티코스테로이드와 같은 약물로 치료된다. 고용량의 항히스타민제 및 코르티코스테로이드는 유해한 부작용 (예를 들어 중추신경계 교란, 변비 등)을 갖는다. 따라서, I형 알레르기 반응을 치료하기 위한 다른 방법이 필요하다. I형 알레르기 질환의 치료를 위한 하나의 방안은 혈청 내에서 가용성 (유리) IgE와 반응하고, IgE가 비만세포 및 호염기구 상의 그의 수용체에 결합하는 것을 차단시키고, 수용체-결합된 IgE에 결합하지 않는 (즉, 이들은 아낙필락시스 발생성이 아니다) 모노클로날 항체를 생산하는 것이다. 상기 항체의 하나인 Xolair이 FDA에 의해 승인되었다. IgE-매개 알레르기 반응에 대한 가장 유망한 치료법의 하나는 내인성 IgE 상의 적절한 비-아낙필락시스 발생성 에피토프에 대한 능동 면역화이다. 스탄워쓰 (Stanworth) 등 (미국 특허 5,601,821)은 이종 캐리어 단백질에 결합된 인간 IgE의 CεH4 도메인로부터 유래된 펩티드를 알레르기 백신으로서 사용하는 것을 포함하는 전략을 설명하였다. 그러나, 상기 펩티드는 천연 가용성 IgE와 반응하는 항체의 생산을 유도하는 것으로 나타나지 않았다. 또한, 헬만 (Hellman) (미국 특허 5,653,980)은 전장 CεH2-CεH3 도메인 (약 220 아미노산 길이)의 외래 캐리어 단백질에 대한 융합에 기초한 항-IgE 백신 조성물을 제안하였다. 그러나, IgE 분자의 CεH2 및 CεH3 도메인의 일부 부분에 대한 항체는 비만세포 및 호염기구의 표면 상의 IgE 수용체에 가교결합하고 과민증의 매개자의 생산을 일으키는 것으로 나타났으므로 (예를 들어 Stadler et al., 1993, Int. Arch. Allergy and Immunology 102:121-126 참조), 헬만이 제안한 항-IgE 백신 조성물에 의해 유도된 항체는 아마도 과민증을 일으킬 것이다. 따라서, 과민성 항체를 유도하지 않는 IgE-매개 알레르기 반응의 치료제가 필요하다. 과민증의 유도에 대한 상당한 관심으로 동물에 투여될 때 항-IgE 폴리클로날 항체 생산을 유도할 수 있는 미모토프 (mimotope)로 이루어지는 I형 알레르기 질환의 치료에 대한 다른 방안이 개발되었다 (예를 들어 Rudolf, et al., 1998, Journal of Immunology 160:3315-3321 참조). 크리체크 (Kricek) 등 (국제 특허 출원 공개 WO 97/31948)는 IgE 수용체 결합의 배위를 모방할 수 있는 펩티드 미모토프를 확인하기 위해 모노클로날 항체 BSWI7을 사용하여 파지-디스플레이된 펩티드 라이브러리를 스크리닝하였다. 이들 미모토프는 아마도 유리 천연 IgE와 반응하지만 수용체-결합된 IgE와 반응하지 않고 IgE가 그의 수용체에 결합하는 것을 차단하는 폴리클로날 항체를 유도하기 위해 사용될 수 있을 것이다. 크리체크 등은 IgE 분자의 임의의 부분에 상동성이 아니고 따라서 본 발명에 개시된 펩티드와 상이한 펩티드 미모토프를 개시하였다. 당업계의 조사에 의해 증명되는 바와 같이, 암, 자가면역 질병, 염증성 질환, 또는 알레르기와 같은 질환을 치료하거나 예방하는 현재 방법의 치료 효능을 향상시키는 것이 필요하다. 특히, 이펙터 기능, 특히, 암의 치료에서 사용된 치료 항체의 세포독성 효과를 향상시키는 것이 필요하다. 당업계의 현재 기술 상태로는 또한 알레르기 질환을 치료하거나 예방하는 방법이 존재하지 않는다 (예를 들어 항체 요법 또는 백신 요법에 의해). 3. 발명의 개요 본 발명은 항체 또는 그의 단편이 FcγRIIA, 특히 인간 FcγRIIA, 보다 특히 천연 인간 FcγRIIA에 결합하는 것보다 더 큰 친화도로 FcγRIIB, 특히 인간 FcγRIIB, 보다 특히 천연 인간 FcγRIIB에 특이적으로 결합하는 인간화 FcγRIIB 항체, 단리된 항체 또는 그의 단편을 제공한다. 본원에서 사용되는 용어 "천연 FcγRIIB 또는 FcγRIIA"는 세포에서 내재적으로 발현되고 세포의 표면 상에 존재하거나 포유동물 세포에서 재조합적으로 발현되어 세포 표면에 존재하지만 세균 세포에서 발현된 FcγRIIB 또는 FcγRIIA 또는 변성된 단리된 FcγRIIB 또는 FcγRIIA는 아닌 FcγRIIB 또는 FcγRIIA를 의미한다. 본 발명은 항체 또는 그의 단편이 FcγRIIA, 특히 인간 FcγRIIA, 보다 특히 천연 인간 FcγRIIA에 결합하는 것보다 더 큰 친화도로 FcγRIIB, 특히 인간 FcγRIIB, 보다 특히 천연 인간 FcγRIIB에 특이적으로 결합하는 항체로부터 유도된 인간화 항체 및 그의 항원 결합 단편을 포함한다. 가장 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 인간화 2B6 또는 3H7 항체 또는 그의 단편, 바람직하게는 그의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 인간화 1D5, 2E1, 2H9, 2D11 또는 1F2 항체 또는 그의 단편, 바람직하게는 그의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 인간화 항체는 천연 인간 FcγRIIB의 세포외 도메인에 결합한다. 본 발명의 인간화 항-FcγRIIB 항체는 CDR1 (서열 1 또는 서열 29) 및/또는 CDR2 (서열 2 또는 서열 30) 및/또는 CDR3 (서열 3 또는 서열 31)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 CDR1 (서열 8 또는 서열 38) 및/또는 CDR2 (서열 9, 서열 10, 서열 11 또는 서열 39) 및/또는 CDR3 (서열 12 또는 서열 40)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 가질 수 있다. 다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 항체는 서열 18, 서열 20, 서열 22 또는 서열 46의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및/또는 서열 24 또는 서열 37의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 그의 아미노산 서열 변이체를 포함한다. 특히, 본 발명은 천연 인간 FcγRIIB의 세포외 도메인에 면역특이적으로 결합하는 인간화 항체를 제공하고, 상기 항체는 VH CDR1 및 VL CDR1; VH CDR1 및 VL CDR2; VH CDR1 및 VL CDR3; VH CDR2 및 VLCDR1; VH CDR2 및 VL CDR2; VH CDR2 및 VL CDR3; VH CDR3 및 VH CDR1; VH CDR3 및 VL CDR2; VH CDR3 및 VL CDR3; VH1 CDR1, VH CDR2 및 VLCDR1; VH CDR1, VH CDR2 및 VL CDR2; VH CDR1, VH CDR2 및 VL CDR3; VH CDR2, VH CDR3 및 VL CDR1, VH CDR2, VH CDR3 및 VL CDR2; VH CDR2, VH CDR2 및 VL CDR3; VH CDR1, VL CDR1 및 VL CDR2; VH CDR1, VL CDR1 및 VL CDR3; VH CDR2, VL CDR1 및 VL CDR2; VH CDR2, VL CDR1 및 VL CDR3; VH CDR3, VL CDR1 및 VL CDR2; VH CDR3, VL CDR1 및 VL CDR3; VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3 및 VL CDR1; VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3 및 VL CDR2; VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3 및 VL CDR3; VH CDR1, VH CDR2, VL CDR1 및 VL CDR2; VH CDR1, VH CDR2, VL CDR1 및 VL CDR3; VHCDR1, VH CDR3, VL CDR1 및 VL CDR2; VHCDR1, VH CDR3, VL CDR1 및 VL CDR3; VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1 및 VL CDR2; VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1 및 VL CDR3; VH CDR2, VH CDR3, VL CDR2 및 VL CDR3; VHCDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1 및 VL CDR2; VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1 및 VL CDR3; VH CDR1, VH CDR2, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3; VH CDR1, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3; VH CDR2, VH CDR3, VLCDR1, VL CDR2 및 VL CDR3; 또는 본원에 개시된 VH CDR 및 VL CDR의 임의의 조합물의 임의의 조합물로서 2B6 또는 3H7의 CDR 서열을 포함한다 (또는 별법으로 이들로 이루어진다). 한 특정 실시태양에서, 본 발명은 인간화 2B6 항체를 제공하고, 여기서 VH 영역은 인간 생식세포주 VH 세그먼트 VH1-18 및 JH6으로부터의 FR 세그먼트, 및 서열 24의 아미노산 서열을 갖는 2B6 VH의 CDR 영역으로 이루어진다. 다른 특정 실시태양에서, 인간화 2B6 항체는 인간 생식세포주 VL 세그먼트 VK-A26 및 JK4로부터의 FR 세그먼트, 및 서열 18, 서열 20 또는 서열 22의 아미노산 서열을 갖는 2B6VL의 CDR 영역으로 이루어지는 VL 영역을 추가로 포함한다. 한 특정 실시태양에서, 본 발명은 인간화 3H7 항체를 제공하고, 여기서 VH 영역은 인간 생식세포주 VH 세그먼트로부터의 FR 세그먼트, 및 서열 37의 아미노산 서열을 갖는 3H7 VH의 CDR 영역으로 이루어진다. 다른 특정 실시태양에서, 인간화 3H7 항체는 인간 생식세포주 VL 세그먼트의 FR 세그먼트, 및 서열 46의 아미노산 서열을 갖는 3H7VL의 CDR 영역으로 이루어지는 VL 영역을 추가로 포함한다. 본 발명은 인간 항체 (수용 항체)의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역의 하나 이상의 CDR의 하나 이상의 영역이 FcγRIIA보다 큰 친화도로 FcγRIIB에 특이적으로 결합하는 공여 모노클로날 항체, 예를 들어 각각 ATCC 기탁 번호 PTA-4591 및 PTA-4592의 클론 2B6 또는 3H7에 의해 생산된, FcγRIIB에 결합하는 모노클로날 항체 또는 각각 ATCC 기탁 번호 PTA-5958, PTA-5961, PTA-5962, PTA-5960, 및 PTA-5959의 클론 1D5, 2E1, 2H9, 2D11, 및 1F2에 의해 생산된 모노클로날 항체의 하나 이상의 CDR의 유사한 부분으로 치환된, FcγRIIB에 특이적인 인간화 항체 분자를 제공한다. 가장 바람직한 실시태양에서, 인간화 항체는 공여 뮤린 항체와 동일한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 당업자는 본 발명이 항체의 전체적인 CDR 이식을 포함함을 이해할 것이다. 따라서, 공여 및 수용 항체는 동일한 종의 동물, 심지어 동일한 항체 클래스 또는 서브클래스로부터 유도될 수 있다. 그러나, 보다 일반적으로는, 공여 및 수용 항체는 상이한 종의 동물로부터 유도된다. 전형적으로, 공여 항체는 비-인간 항체, 예를 들어 설치류 MAb이고, 수용 항체는 인간 항체이다. 몇몇 실시태양에서, 공여 항체로부터의 적어도 하나의 CDR이 인간 항체에 이식된다. 다른 실시태양에서, 각각의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역의 적어도 2, 바람직하게는 3개 모두의 CDR이 인간 항체에 이식된다. CDR은 Kabat CDR, 구조 루프 CDR 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 본 발명은 적어도 하나의 CDR 이식된 중쇄 및 적어도 하나의 CDR 이식된 경쇄를 포함하는 인간화 FcγRIIB 항체를 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 인간화 FcγRIIB 특이적 항체의 CDR 영역은 FcγRIIB에 특이적인 뮤린 항체로부터 유래한다. 몇몇 실시태양에서, 본원에서 설명되는 인간화 항체는 수용 항체, 즉 공여 모노클로날 항체의 결합 특이성 유지에 필요한 인간 중쇄 및/또는 경쇄 가변 도메인 프레임워크 영역의 아미노산 결실, 삽입, 변형을 포함하여 이로 제한되지 않는 변형체를 포함한다. 몇몇 실시태양에서, 본원에서 설명되는 인간화 항체의 프레임워크 영역은 반드시 자연 발생 인간 항체 가변 영역의 프레임워크 영역의 정확한 아미노산 서열로 이루어질 필요는 없지만, 인간화 항체의 특성을 변경시키는, 예를 들어 뮤린 FcγRIIB 특이적 항체와 동일한 표적에 특이적인 인간화 항체 영역의 결합 특성을 개선시키는 아미노산 결실, 삽입, 변형을 포함하여 이로 제한되지 않는 다양한 변형체를 포함한다. 가장 바람직한 실시태양에서, 비인간 프레임워크 잔기의 대규모 도입을 방지하고 인간에서 인간화 항체의 최소 면역원성을 보장하기 위해 프레임워크 영역에 최소의 변형이 이루어진다. 몇몇 실시태양에서, 프레임워크 잔기는 인간 생식세포주 VH 세그먼트 VH1-18 및 JH6 및/또는 인간 생식세포주 VL 세그먼트 VK-A26 및 JK4로부터 유래한다. 가장 바람직한 실시태양에서, 프레임워크 영역에 대한 변형이 존재하지 않는다. 본 발명의 공여 모노클로날 항체는 바람직하게는 ATCC 기탁 번호 PTA-4591 및 PTA-4592의 클론 2B6 또는 3H7에 의해 생산된, FcγRIIB에 결합하는 모노클로날 항체 또는 각각 ATCC 기탁 번호 PTA-5958, PTA-5961, PTA-5962, PTA-5960, 및 PTA-5959의 클론 1D5, 2E1, 2H9, 2D11, 및 1F2에 의해 생산된 모노클로날 항체이다. 본 발명의 항체는 전장 중쇄 및 경쇄를 갖는 완전 항체, FcγRIIB에 특이적인 그의 임의의 단편, 예를 들어 Fab 단편, F(ab')2 단편, 중쇄 및 경쇄 이량체, 또는 그의 임의의 최소 단편, 예를 들어 Fv, SCA (단쇄 항체) 등을 포함한다. 본 발명은 본 발명의 항체 또는 그의 단편의 제조, 특히 FcγRIIB 특이적 항체가 FcγRIIA에 비해 FcγRIIB에 대한 향상된 특이성을 갖도록 인간화 항-FcγRIIB 특이적 항체의 제조를 위한 방법을 포함한다. 본 발명은 폴리펩티드 제조에 유용한 당업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 시험관내 합성, 재조합 DNA 생산 등을 포함한다. 바람직하게는, 인간화 항체는 재조합 DNA 기술에 의해 제조된다. 본 발명의 인간화 FcγRIIB 특이적 항체는 재조합 면역글로불린 발현 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 본 발명의 재조합 인간화 항체의 제조 방법의 예는 a) CDR 및 공여 항체 결합 특이성을 보유하기 위해 필요한 가변 영역 프레임워크의 최소 부분이 비인간 면역글로불린, 예를 들어 뮤린 FcγRIIB 특이적 모노클로날 항체, 예를 들어 각각 ATCC 기탁 번호 PTA-4591 및 PTA-4592의 클론 2B6 또는 3H7에 의해 생산된, FcγRIIB에 결합하는 모노클로날 항체 또는 각각 ATCC 기탁 번호 PTA-5958, PTA-5961, PTA-5962, PTA-5960, 및 PTA-5959의 클론 1D5, 2E1, 2H9, 2D11, 및 1F2에 의해 생산된 모노클로날 항체로부터 유래하고 항체의 나머지는 인간 면역글로불린으로부터 유래하여 인간화 항체 중쇄의 발현을 위한 벡터를 생성하는, 항체 중쇄를 코딩하는 오페론을 포함하는 발현 벡터를 통상적인 분자생물학 방법으로 제조하고; b) CDR 및 공여 항체 결합 특이성을 보유하기 위해 필요한 가변 영역 프레임워크의 최소 부분이 비인간 면역글로불린, 예를 들어 뮤린 FcγRIIB 모노클로날 항체, 예를 들어 각각 ATCC 기탁 번호 PTA-4591 및 PTA-4592의 클론 2B6 또는 3H7에 의해 생산된, FcγRIIB에 결합하는 모노클로날 항체 또는 각각 ATCC 기탁 번호 PTA-5958, PTA-5961, PTA-5962, PTA-5960, 및 PTA-5959의 클론 1D5, 2E1, 2H9, 2D11, 및 1F2에 의해 생산된 모노클로날 항체로부터 유래하고 항체의 나머지는 인간 면역글로불린으로부터 유래하여 인간화 항체 경쇄의 발현을 위한 벡터를 생성하는, 항체 경쇄를 코딩하는 오페론을 포함하는 발현 벡터를 통상적인 분자생물학 방법으로 제조하고; c) 인간화 항-FcγRIIB 항체의 발현을 위한 형질감염된 숙주 세포를 생성시키기 위해 발현 벡터를 통상적인 분자생물학 방법으로 숙주 세포에 전달하고; d) 인간화 항-FcγRIIB 항체를 제조하기 위해 통상적인 세포 배양 기술에 의해 형질감염된 세포를 배양하는 것을 포함할 수 있다. 숙주 세포는 본 발명의 2개의 발현 벡터, 즉 중쇄 유래 폴리펩티드를 코딩하는 오페론을 포함하는 제1 벡터 및 경쇄 유래 폴리펩티드를 코딩하는 오페론을 포함하는 제2 벡터로 동시형질감염될 수 있다. 2개의 벡터는 상이한 선택가능 마커를 포함할 수 있지만, 중쇄 및 경쇄 코딩 서열을 제외하고 동일한 것이 바람직하다. 상기 과정은 중쇄 및 경쇄 폴리펩티드의 동등한 발현을 제공한다. 별법으로, 중쇄 및 경쇄 폴리펩티드를 모두 코딩하는 단일 벡터를 사용할 수 있다. 중쇄 및 경쇄의 코딩 서열은 cDNA 또는 게놈 DNA 또는 둘 모두를 포함할 수 있다. 본 발명의 재조합 항체의 발현에 사용되는 숙주 세포는 세균 세포, 예를 들어 에셔리치아 콜리 (Escherichia coli), 또는 바람직하게는 진핵세포일 수 있다. 바람직하게는, 포유동물 세포, 예를 들어 차이니즈 햄스터 난소 세포 또는 HEK-293을 사용할 수 있다. 발현 벡터의 선택은 숙주 세포에 따라 선택되고, 선택된 숙주 세포에서 요구되는 발현 및 조절 특성을 갖도록 선택할 수 있다. 본 발명의 벡터의 제조, 본 발명의 숙주 세포의 제조를 위한 세포의 형질감염, 본 발명의 항체의 제조를 위한 세포의 배양을 위한 일반적인 방법은 모두 통상적인 분자생물학 방법이다. 유사하게, 본 발명의 재조합 항체는 생성된 후에 횡유동 여과, 황산암모늄 침전, 친화도 컬럼 크로마토그래피, 겔 전기영동 등을 포함하여 당업계의 표준 방법에 의해 정제할 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 그 전부가 본원에 참고로 포함된 미국 특허 5,916,771에 개시된 것과 같이 모노클로날 항체를 제조하기 위한 세포 융합 방법이 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 간단히 설명하면, 상기 방법에 따르면, 요구되는 중쇄 (또는 중쇄의 단편)을 코딩하는 DNA가 제1 포유동물 숙주 세포 내로 도입되고, 요구되는 경쇄 (또는 경쇄의 단편)를 코딩하는 DNA가 제2 포유동물 숙주 세포 내로 도입된다. 제1 형질전환된 숙주 세포 및 제2 형질전환된 숙주 세포는 이어서 세포 융합에 의해 조합되어 제3 세포를 형성한다. 제1 및 제2 세포의 융합 전에, 형질전환된 세포는 특이적으로 요구되는 특성, 예를 들어 높은 수준의 발현을 위해 선택될 수 있다. 융합 후에, 생성되는 하이브리드 세포는 요구되는 중쇄를 코딩하는 DNA와 요구되는 경쇄를 코딩하는 DNA를 모두 포함하여 발현함으로써 다량체성 항체를 생성시킨다. 본 발명은 인간 또는 인간화 모노클로날 항체와 같은 다른 항체 또는 그의 단편과 함께 또는 그에 부착된 본 발명의 인간화 항체의 사용을 포함한다. 상기 다른 항체는 본 발명의 항체가 작용하는 질병에 특징적인 다른 마커 (에피토프)와 반응할 수 있거나 예를 들어 질병 세포에 대한 인간 면역계의 분자 또는 세포를 동원하도록 선택된 상이한 특이성을 가질 수 있다. 본 발명의 항체 (또는 그의 일부)는 별개로 투여되는 조성물로서 또는 두 물질이 통상적인 화학적 또는 분자생물학적 방법에 의해 연결된 단일 조성물로서 상기 항체 (또는 그의 일부)와 함께 투여될 수 있다. 추가로, 본 발명의 항체의 진단 및 치료적 가치는 검출가능한 시그날 (시험관 내 또는 생체 내에서)을 생성시키는 표지 또는 치료 특성을 갖는 표지로 인간화 항체를 표지함으로써 증가시킬 수 있다. 몇몇 표지, 예를 들어 방사성 핵종은 검출가능한 시그날을 생성시킬 수 있고, 치료 특성을 갖는다. 방사성 핵종 표지의 예는 125I, 131I, 14C를 포함한다. 다른 검출가능한 표지의 예는 형광 현미경에 대한 형광 발색단, 예를 들어 플루오레신, 피코빌리프로테인 또는 테트라에틸 로다민; 형광, 흡광, 가시적인 색상 또는 응집에 의한 검출을 위해 형광 또는 착색 생성물을 생성시키거나 전자현미경에 의한 검출을 위해 전자 밀집 생성물을 생성시키는 효소; 또는 직접 또는 간접 전자현미경 가시화를 위한 페리틴, 퍼옥시다제 또는 금 비드와 같은 전자 밀집 분자를 포함한다. 치료 특성을 갖는 표지는 암치료용 약물, 예를 들어 메토트렉세이트 등을 포함한다. 또한, 본 발명의 방법은 본 발명의 인간화 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 한 실시태양에서, 본 발명은 항체 또는 그의 단편이 FcγRIIA에 결합하는 것보다 더 큰 친화도로 FcγRIIB에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 단편의 중쇄 또는 경쇄를 코딩하는 단리된 핵산 서열을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 핵산을 포함하는 핵산에 관한 것이다. 본 발명은 중쇄를 코딩하는 제1 핵산 분자 및 경쇄를 코딩하는 제2 핵산 분자를 포함하는 벡터를 추가로 제공하고, 여기서 상기 중쇄 또는 경쇄는 항체 또는 그의 단편이 FcγRIIA에 결합하는 것보다 더 큰 친화도로 FcγRIIB에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 단편에서 유래한 것이다. 한 특정 실시태양에서, 상기 벡터는 발현 벡터이다. 본 발명은 추가로 본 발명의 항체를 코딩하는 벡터 또는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 숙주 세포를 제공한다. 바람직하게는, 본 발명은 각각 ATCC 기탁 번호 PTA-4591 및 PTA-4592, 또는 각각 ATCC 기탁 번호 PTA-5958, PTA-5961, PTA-5962, PTA-5960, 및 PTA-5959의 기탁된 하이브리도마 클론에 의해 생산된 항체의 중쇄 및 경쇄 또는 그의 일부, 예를 들어 CDR 및 그의 인간화 형태를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 본 발명은 생물학적 샘플에서 FcγRIIB의 존재를 특이적으로 검출하기 위한 (즉, FcγRIIA는 검출하지 않고 FcγRIIB를 검출) 본 발명의 인간화 항체의 용도를 포함한다. 활성화 및 억제 Fc 수용체, 예를 들어 FcγRIIA 및 FcγRIIB는 이들 수용체의 균형잡힌 기능 및 적절한 세포성 면역 반응에 중요하다. 본 발명은 Fc 수용체 신호전달 경로에서 상기 균형 및 조절된 제어의 손실에 관련된 임의의 질병의 치료를 위한 본 발명의 인간화 항체의 용도를 포함한다. 따라서, 본 발명의 인간화 FcγRIIB 항체는 면역 반응을 조절하는데, 예를 들어 자가면역 또는 염증성 질병, 또는 알레르기 반응과 연관된 면역 반응을 억제하는데 용도를 갖는다. 본 발명의 인간화 FcγRIIB 항체는 또한 예를 들어 치료 항체-매개 세포독성을 향상시키도록 특정 이펙터 기능을 변경시키기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 인간화 항체는 예를 들어 한 실시태양에서 단일제 요법으로서 암의 예방 또는 치료를 위해 유용하다. 본 발명의 한 실시태양에서, 본 발명의 인간화 항체는 B-세포 악성종양, 특히 비호지킨 림프종 또는 만성 림프구성 백혈병의 예방 또는 치료에 유용하다. 특정 실시태양에서, 대상체의 암은 하나 이상의 표준 또는 실험적 치료법, 특히 리툭산 치료에 불응성이다. 본 발명의 방법은 B-세포 질병, 예를 들어 B-세포 만성 림프구성 백혈병 (B-CLL), 비호지킨 림프종, 미만성 (diffuse) 큰 B세포 림프종, 미만성 큰 B세포 림프종의 영역을 갖는 여포성 림프종, 소림프구성 림프종, 외투 세포 림프종 및 미만성 소분할 세포 림프종의 치료, 관리, 예방 또는 개선에 사용될 수 있다. 다른 실시태양에서, 본 발명은 치료제 또는 약물에 컨쥬게이팅된 FcγRIIB-특이적 항체의 용도를 제공한다. 항-FcγRIIB 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 컨쥬게이팅될 수 있는 치료제의 예는 시토킨, 독소, 방사성 원소 및 항대사체를 포함하고 이로 제한되지 않는다. 한 실시태양에서, 본 발명은 B-세포 악성종양에 대한 표준 또는 실험적 치료 방법 (예를 들어 화학요법, 방사선면역요법, 또는 방사선요법)과 조합으로 인간화 FcγRIIB-특이적 항체의 용도를 제공한다. 상기 조합 치료법은 표준 또는 실험적 치료의 효능을 향상시킬 수 있다. B-세포 악성종양의 예방, 치료, 관리 또는 개선을 위해 FcγRIIB-특이적 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 조합으로 특히 유용한 치료제의 예는 리툭산, 인터페론-알파 및 항암제를 포함하고 이로 제한되지 않는다. FcγRIIB-특이적 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 조합되어 사용될 수 있는 화학치료제는 알킬화제, 항대사체, 천연 생성물 및 호르몬을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 본 발명의 조합 치료법은 치료 또는 예방 효과를 달성하기 위해 B-세포 악성종양의 대상체에게 항-FcγRIIB 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 보다 적은 투여량 및/또는 항-FcγRIIB 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 덜 빈번한 투여를 가능하게 한다. 다른 실시태양에서, 인간화 FcγRIIB 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 사용은 B-세포 악성종양으로 진단된 대상체의 생존율을 연장시킨다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 인간화 항체는 흑색종의 치료 및/또는 예방에 사용된다. 다른 실시태양에서, 인간화 항체는 암의 예방 또는 치료를 위해, 특히 종양 세포 치사를 향상시키고/시키거나 치료 항체의 항체 의존성 세포독성 세포 ("ADCC") 활성, 보체 의존성 세포독성 ("CDC") 활성, 또는 포식작용을 향상시키도록 세포독성 활성을 갖는 암 항원-특이적 치료 항체의 세포독성 활성을 강화시키는데 유용하다. 본 발명은 암 항원을 특징으로 하는 암 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 환자에게 항체 또는 그의 단편이 FcγRIIA에 결합하는 것보다 더 큰 친화도로 FcγRIIB에 특이적으로 결합하는 치료 유효량의 제1 인간화 항체 또는 그의 단편, 및 상기 암 항원에 특이적으로 결합하고 세포독성인 제2 항체를 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 암 항원을 특징으로 하는 암 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 항체 또는 그의 단편이 FcγRIIA, 바람직하게는 천연 인간 FcγRIIA에 결합하는 것보다 더 큰 친화도로 FcγRIIB, 특히 천연 인간 FcγRIIB에 특이적으로 결합하고, 그의 불변 도메인이 항체가 단량체성일 때 하나 이상의 Fc 활성화 수용체, 예를 들어 FcγRIIIA에 대해 증가된 친화도를 추가로 갖는 치료 유효량의 인간화 항체 또는 그의 단편, 및 상기 암 항원에 특이적으로 결합하고 세포독성인 항체를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 한 특정 실시태양에서, 상기 Fc 활성화 수용체는 FcγRIIIA이다. 일부 실시태양에서, 본 발명은 증가된 친화도로 FcRn에 결합하는 변이체 Fc 영역을 포함하여 반감기가 증가된, 예를 들어 반감기가 15일 초과, 바람직하게는 20일 초과, 25일 초과, 30일 초과, 35일 초과, 40일 초과, 45일 초과, 2개월 초과, 3개월 초과. 4개월 초과 또는 5개월 초과인 항체를 포함한다. 특정 작용 메카니즘에 매이기를 의도하지 않지만, 신생 Fc 수용체 (FcRn)는 IgG 항체의 혈청 반감기 조절에서 중요한 역할을 수행한다. 마우스에서 IgG 항체의 FcRn에 대한 pH 의존성 결합 친화도와 그의 혈청 반감기 사이의 상호관계는 확립되었다. 포유동물, 바람직하게는 인간에서 본 발명의 항체 또는 그의 단편의 증가된 반감기는 포유동물에서 상기 항체 또는 항체 단편의 보다 높은 혈청 역가를 생성시키고, 따라서 상기 항체 또는 항체 단편의 투여 빈도를 감소시키고/시키거나 투여될 상기 항체 또는 항체 단편의 농도를 감소시킨다. 예를 들어, 생체내 반감기가 증가된 항체 또는 그의 단편은 Fc 도메인과 FcRn 수용체 사이의 상호작용에 관여하는 것으로 확인된 아미노산 잔기를 변형시킴으로써 (예를 들어, 치환하거나, 결실시키거나 부가함으로써) 생성할 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 FcRn에 대한 친화도를 향상시키는 적어도 하나 이상의 변형, 예를 들어 하나 이상의 아미노산 잔기 251-256, 285-290, 308-314, 385-389 및 428-436의 변형 또는 위치 250 및 428에서의 변형을 갖는 변이체 Fc 영역을 포함하는 항체를 포함한다 (예를 들어 그 전부가 본원에 참고로 포함되는 Hinton et al., 2004, J Biol. Chem. 279 (8): PCT 공개 WO 97/34631; 및 WO 02/060919 참조). 다른 실시태양에서, 본 발명은 세포독성 항체를 사용하여 치료하는 대상체에서 항체 매개된 세포독성 효과를 향상시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 환자에게 본 발명의 인간화 항체 또는 그의 단편을 상기 세포독성 항체의 세포독성 효과를 향상시키기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명은 세포독성 항체를 사용하여 치료하는 대상체에서 항체-매개 세포독성 효과를 향상시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 환자에게 단량체성일 때 Fc 활성화 수용체에 대한 향상된 친화도를 추가로 갖는 본 발명의 인간화 항체 또는 그의 단편을 상기 세포독성 항체의 세포독성 효과를 향상시키기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명은 하나 이상의 추가의 암 치료법의 투여를 추가로 포함하는 방법을 제공한다. 본 발명은 항체의 치료 활성을 강화시키기 위해 세포 치사를 통해 그의 치료 효과를 매개하는 임의의 치료 항체와 조합으로 본 발명의 인간화 항체를 사용하는 것을 포함한다. 한 특정 실시태양에서, 본 발명의 인간화 항체는 항체-매개 이펙터 기능을 향상시킴으로써 항체의 치료 활성을 강화시킨다. 본 발명의 또다른 실시태양에서, 본 발명의 인간화 항체는 표적화된 종양 세포의 포식작용 및 옵소닌작용 (opsonization)을 향상시킴으로써 세포독성 항체의 치료 활성을 강화시킨다. 본 발명의 또다른 실시태양에서, 본 발명의 인간화 항체는 표적화된 종양 세포의 파괴에서 항체-의존성 세포-매개 세포독성 ("ADCC")을 향상시킴으로써 항체의 치료 활성을 강화시킨다. 특정 실시태양에서, 본 발명의 항체는 ADCC를 향상시키기 위해 Fc 융합 단백질과 조합되어 사용된다. 특정 작용 메카니즘에 매이기를 의도하지 않지만, 치료 항체와 조합된 본 발명의 인간화 항체의 조합물은 부분적으로는 억제성 FcγRIIB 수용체를 발현하는 대식세포를 제거하는 FcγRIIB 특이적 인간화 항체의 세포독성 능력 때문에 향상된 치료 효과를 갖는다. 따라서, 치료 항체의 투여량당 잔류하는 활성화 FcγR 수용체 발현 세포의 보다 높은 농도가 존재한다. 일부 실시태양에서, 본 발명은 항체의 치료 활성을 강화시키기 위해 세포 치사를 통해 그의 치료 효과를 매개하지 않는 치료 항체와 조합으로 본 발명의 인간화 항체를 사용하는 것을 포함한다. 특정 실시태양에서, 본 발명은 효현제 활성을 갖는 치료적 세포자멸 유도 항체, 예를 들어 항-Fas 항체와 조합으로 본 발명의 인간화 항체를 사용하는 것을 포함한다. 치료적 세포자멸 유도 항체는 세포자멸 경로의 조절에 대해 당업계에 공지된 임의의 사멸 수용체, 예를 들어 TNFR 수용체 패밀리 구성원 또는 TRAIL 패밀리 구성원에 특이적일 수 있다. 본 발명은 대식세포 매개된 종양 세포 진행 및 전이를 차단하기 위해 본 발명의 인간화 항체를 사용하는 것을 포함한다. 본 발명의 항체는 대식세포 침윤이 일어나는 고형 종양의 치료에 특히 유용하다. 본 발명의 길항 항체는 종양 부위에 국재화되는 대식세포의 개체군을 감소시키거나 제거함으로써 종양 세포 전이를 제어하는, 예를 들어 감소시키거나 제거하기 위해 특히 유용하다. 본 발명은 FcγRIIB를 발현하는 대식세포 이외의 면역 이펙터 세포, 예를 들어 수지상 세포를 효과적으로 고갈시키거나 제거하는 인간화 항체를 추가로 포함한다. 본 발명의 항체를 사용하는 면역 이펙터 세포의 효과적인 고갈 또는 제거는 이펙터 세포의 집단 형성의 50%, 60%, 70%, 80%, 바람직하게는 90%, 가장 바람직하게는 99% 감소일 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 본 발명은 종양 세포 자체 상에서 발현하지 않고 대신 종양 기질을 포함하는 주변의 반응성 및 종양 지지, 비-악성 세포 상에서 발현하는 종양 항원에 면역특이적으로 결합하는 치료 항체와 조합으로 본 발명의 인간화 항체를 사용하는 것을 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 인간화 항체는 섬유모세포 상의 종양 항원, 예를 들어 섬유모세포 활성화 단백질 (FAP)에 면역특이적으로 결합하는 항체와 조합되어 사용된다. 본 발명은 그를 필요로 하는 환자에서 자가면역 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 하나 이상의 인간화 항체를 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 그를 필요로 하는 환자에서 자가면역 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 환자에게 치료 유효량의 하나 이상의 항염증제, 및/또는 하나 이상의 면역조절제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 본 발명은 또한 그를 필요로 하는 환자에서 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 하나 이상의 인간화 항체를 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 그를 필요로 하는 환자에서 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 환자에게 치료 유효량의 하나 이상의 항염증제, 및/또는 하나 이상의 면역조절제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 본 발명은 대상체에서 백신 조성물에 대한 면역 반응을 향상시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 대상체에게 항체 또는 그의 단편이 FcγRIIA에 결합하는 것보다 더 큰 친화도로 FcγRIIB에 특이적으로 결합하는 인간화 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 및 백신 조성물을 상기 항체 또는 그의 단편이 상기 대상체에서 상기 백신 조성물에 대한 면역 반응을 향상시키기 위해 효과적인 양으로 투여되도록 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 인간화 항체는 백신 조성물의 항원(들)에 대한 체액성 및/또는 세포 매개 반응을 향상시키기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 항체는 당업계에 공지된 임의의 백신과 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명은 특정 항원(들)에 대한 향상된 면역 반응이 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 특정 질환을 예방하거나 치료하기 위해 본 발명의 인간화 항체를 사용하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 감염제에 대한 면역 요법을 향상시키는 방법을 제공하고, 여기서 본 발명의 인간화 항체는 감염된 세포의 옵소닌작용 및 포식작용을 향상시키기 위해 병원체, 예를 들어 HIV, HCV 또는 HSV로 이미 감염된 환자에게 투여된다. 또다른 실시태양에서, 본 발명은 본 발명의 인간화 항체를 사용한 패혈증 또는 패혈 쇼크의 치료 방법을 포함한다. 패혈증에서 FcγRIIB의 역할은 문헌 [Clatworthy et al., 2004, J Exp Med 199:717-723]에 기재된 바 있다. 본 발명은 손상된 세포자멸 매개된 신호전달을 갖는 질병, 예를 들어 암, 자가면역 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시태양에서, 본 발명은 Fas-매개 세포자멸이 결핍된 질병을 치료하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 본 발명의 인간화 항체를 항-Fas 항체와 조합으로 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 인간화 효현 항체를 투여하는 것을 포함하는, 그를 필요로 하는 환자에서 IgE-매개 알레르기 질환을 치료하거나 예방하기 위한 방법을 추가로 제공한다. 본 발명은 또한 환자에게 본 발명의 인간화 항체를 IgE-매개 알레르기 질환의 치료 또는 예방을 위해 사용되는 다른 치료 항체 또는 백신 조성물과 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 그를 필요로 하는 환자에서 IgE-매개 알레르기 질환을 치료하거나 예방하기 위한 방법을 제공한다. 다른 실시태양에서, 본 발명은 대상체에서 자가면역 질병의 진단 방법을 제공하고, 상기 방법은 (i) 상기 대상체로부터 생물학적 샘플을 유효량의 본 발명의 인간화 항체와 접촉시키고; (ii) 상기 인간화 항체 또는 그의 단편의 결합을 검출하는 것을 포함하고, 여기서 배경 또는 표준 수준을 초과하는 상기 검출가능한 마커의 검출은 상기 대상체가 자가면역 질병에 걸렸음을 나타낸다. 본 발명은 (i) 항체 또는 그의 단편이 FcγRIIA에 결합하는 것보다 더 큰 친화도로 FcγRIIB에 특이적으로 결합하는 치료 유효량의 인간화 항체 또는 그의 단편; 및 (ii) 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다. 본 발명은 (i) 항체 또는 그의 단편이 FcγRIIA에 결합하는 것보다 더 큰 친화도로 FcγRIIB에 특이적으로 결합하는 치료 유효량의 인간화 항체 또는 그의 단편; (ii) 암 항원에 특이적으로 결합하는 세포독성 항체; 및 (iii) 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다. 본 발명의 특정 실시태양에서, B-세포 악성종양, 또는 그의 하나 이상의 증상을 예방하거나, 치료하거나, 관리하거나 개선시키기 위해 효과적인 양으로 인간화 FcγRIIB 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 본 발명의 방법에 따라 사용하기 위해 제공된다. 본 발명은 또한 본 발명의 방법에 따라 사용하기 위한 인간화 FcγRIIB 항체 또는 그의 항원 결합 단편, FcγRIIB 길항제 이외의 예방제 또는 치료제, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 3.1 정의 본원에서 사용되는 용어 "FcγRIIB에 특이적으로 결합하는" 및 유사한 용어는 FcγRIIB 또는 그의 단편에 특이적으로 결합하고 다른 Fc 수용체, 특히 FcγRIIA에 특이적으로 결합하지 않는 항체 또는 그의 단편 (또는 임의의 다른 FcγRIIB 결합 분자)를 나타낸다. 또한, FcγRIIB에 특이적으로 결합하는 항체는 항체의 가변 도메인 또는 불변 도메인을 통해 결합할 수 있음이 당업계의 숙련인에게 이해된다. FcγRIIB에 특이적으로 결합하는 항체가 그의 가변 도메인을 통해 결합하는 경우, 이는 응집되지 않는, 즉 단량체성임이 당업계의 숙련인에게 이해된다. FcγRIIB에 특이적으로 결합하는 항체는 예를 들어 면역분석, BIAcore, 또는 당업계에 공지된 다른 분석에 의해 결정할 때 다른 펩티드 또는 폴리펩티드에 더 낮은 친화도로 결합할 수 있다. 바람직하게는, FcγRIIB 또는 그의 단편에 특이적으로 결합하는 항체 또는 단편은 다른 항원과 교차반응하지 않는다. FcγRIIB에 특이적으로 결합하는 항체 또는 단편은 예를 들어 면역분석, BIAcore, 또는 당업계에 공지된 다른 기술에 의해 확인할 수 있다. FcγRIIB에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 단편은 실험적 기술, 예를 들어 웨스턴 블롯, 방사성 면역분석 (RIA) 몇 효소-결합 면역흡착 분석 (ELISA)을 사용하여 결정할 때 임의의 교차반응성 항원에 대한 것보다 더 큰 친화도로 FcγRIIB에 결합한다. 항체 특이성에 관한 논의는 예를 들어 문헌 [Paul ed.. 1989. Fundamental Immunology Second Edition, Raven Press, New York at pages 332-336]을 참조한다. 본원에서 사용되는 용어 "천연 FcγRIIB"는 세포 표면 상에 내재적으로 발현되고 제시되는 FcγRIIB를 나타낸다. 몇몇 실시태양에서, "천연 FcγRIIB"는 포유동물 세포에서 재조합적으로 발현되는 단백질을 포함한다. 바람직하게, 천연 FcγRIIB는 세균 세포, 즉, 이. 콜라이 (E. coli)에서 발현되지 않는다. 가장 바람직하게, 천연 FcγRIIB는 변성되지 않고, 즉, 그의 생물학적 활성 배열로 존재한다. 본원에서 사용되는 용어 "천연 FcγRIIA"는 세포 표면 상에 내재적으로 발현되고 제시되는 FcγRIIA를 나타낸다. 몇몇 실시태양에서, "천연 FcγRIIA"는 포유동물 세포에서 재조합적으로 발현되는 단백질을 포함한다. 바람직하게, 천연 FcγRIIA는 세균 세포, 즉, 이. 콜라이에서 발현되지 않는다. 가장 바람직하게, 천연 FcγRIIA는 변성되지 않고, 즉, 그의 생물학적 활성 배열로 존재한다. 본원에서 사용되는 용어 "항체(들)"은 모노클로날 항체, 다중특이적 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 합성 항체, 키메릭 항체, 카멜라이즈드 항체, 단쇄 Fv (scFv), 단쇄 항체, Fab 단편, F(ab') 단편, 디술피드-연결된 Fv (sdFv), 내부체, 및 항-개별특이형 (항-Id) 항체 (예를 들어, 항-Id 및 본 발명의 항체에 대한 항-항-Id 항체), 및 상기한 임의의 것의 에피토프-결합 단편을 나타낸다. 특히, 항체는 면역글로불린 분자 및 면역글로불린 분자의 면역학적 활성 단편, 즉, 항원 결합 부위를 함유하는 분자를 포함한다. 면역글로불린 분자는 임의의 종류 (예를 들어 IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 클래스 (예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 서브클래스의 것일 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "B-세포 악성종양(들)"은 임의의 B-세포 림프증식성 질환을 나타낸다. B-세포 악성종양은 B-세포 기원의 종양을 포함한다. B-세포 악성종양은 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프모세포성 백혈병, 다발골수종, 호지킨 및 비호지킨병, 미만성 큰 B세포 림프종, 미만성 큰 B세포 림프종의 영역을 갖는 여포성 림프종, 소림프구성 림프종, 외투 세포 림프종, 및 미만성 소분할 세포 림프종을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "유도체"는 아미노산 잔기 치환, 결실 또는 부가의 도입에 의해 변경된 아미노산 서열을 포함하는 항체를 나타낸다. 본원에서 사용되는 용어 "유도체"는 또한 항체에 대한 임의의 종류의 분자의 공유 부착에 의해 변형된 항체를 나타낸다. 비제한적인 예를 들어 항체는 예를 들어 글리코실화, 아세틸화, PEG화, 인산화, 아미드화, 공지의 보호/차단기에 의한 유도체화, 단백질분해 절단, 세포 리간드 또는 다른 단백질에 대한 연결 등에 의해 변형될 수 있다. 유도체 항체는 당업계의 숙련인에게 공지된 기술, 비제한적인 예를 들어 특이적 화학적 절단, 아세틸화, 포르밀화, 투니카마이신의 대사적 합성 등을 이용하는 화학적 변형에 의해 생산할 수 있다. 또한, 유도체 항체는 그가 유래된 항체와 유사하거나 동일한 기능을 갖는다. FcγRIIB와 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "유도체"는 아미노산 잔기 치환, 결실 또는 부가의 도입 (즉, 돌연변이)에 의해 변경된, FcγRIIB 폴리펩티드의 아미노산 서열, FcγRIIB 폴리펩티드의 단편, FcγRIIB 폴리펩티드에 면역특이적으로 결합하는 항체, 또는 FcγRIIB 폴리펩티드에 면역특이적으로 결합하는 항체 단편을 포함하는 폴리펩티드를 나타낸다. 몇몇 실시태양에서, 항체 유도체 또는 그의 단편은 하나 이상의 CDR에서 아미노산 잔기 치환, 결실 또는 부가를 포함한다. 항체 유도체는 비-유도체 항체에 비해 실질적으로 동일한 결합, 더 우수한 결합, 또는 더 불량한 결합을 가질 수 있다. 특정 실시태양에서, CDR의 1, 2, 3, 4, 또는 5개 아미노산 잔기가 치환되거나, 결실되거나 부가된다 (즉, 돌연변이된다). FcγRIIB와 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "유도체"는 또한 폴리펩티드에 임의의 종류의 분자의 공유 부착에 의해 변형된, FcγRIIB 폴리펩티드, FcγRIIB 폴리펩티드의 단편, FcγRIIB 폴리펩티드에 면역특이적으로 결합하는 항체, 또는 FcγRIIB 폴리펩티드에 면역특이적으로 결합하는 항체 단편을 나타낸다. 비제한적인 예를 들어 항체 또는 항체 단편은 예를 들어 글리코실화, 아세틸화, PEG화, 인산화, 아미드화, 공지의 보호/차단기에 의한 유도체화, 단백질분해 절단, 세포 리간드 또는 다른 단백질에 대한 연결 등에 의해 변형될 수 있다. 유도체 항체 또는 항체 단편은 당업계의 숙련인에게 공지된 기술, 비제한적인 예를 들어 특이적 화학적 절단, 아세틸화, 포르밀화, 투니카마이신의 대사적 합성 등을 이용하는 화학적 변형에 의해 변형될 수 있다. 또한, 항체의 유도체 또는 항체 단편은 하나 이상의 비-고전적 아미노산을 함유할 수 있다. 한 실시태양에서, 항체 유도체는 모 항체와 유사하거나 동일한 기능을 갖는다. 다른 실시태양에서, 항체 또는 항체 단편의 유도체는 변경되지 않은 항체에 비해 변경된 활성을 갖는다. 예를 들어, 유도체 항체 또는 그의 단편은 그의 에피토프에 보다 단단하게 결합하거나 단백질분해에 대해 보다 내성일 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "질환" 및 "질병"은 대상체의 병을 나타내도록 상호교환가능하게 사용된다. 특히, 용어 "자가면역 질병"은 자신의 세포, 조직 및/또는 장기에 대한 대상체의 면역학적 반응에 의해 유발된 세포, 조직 및/또는 장기 손상을 특징으로 하는 대상체의 병을 나타내도록 용어 "자가면역 질환"과 상호교환가능하게 사용된다. 용어 "염증성 질병"은 염증, 바람직하게는 만성 염증을 특징으로 하는 대상체의 병을 나타내도록 용어 "염증성 질환"과 상호교환가능하게 사용된다. 자가면역 질환은 염증과 연관될 수 있거나 연관되지 않을 수 있다. 더욱이, 염증은 자가면역 질환에 의해 유발될 수 있거나 유발되지 않을 수 있다. 따라서, 특정 질환은 자가면역 및 염증성 질환 모두로서 특성화될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "암"은 비정상적인 비제어된 세포 성장으로부터 생성된 신생물 또는 종양을 나타낸다. 본원에서 사용되는 암은 명백하게 백혈병 및 림프종을 포함한다. 용어 "암"은 말초 위치로 전이할 가능성을 갖고 비-암 세포와 상이한 표현형 형질, 예를 들어, 3차원 기질, 예를 들어 반고형 한천 배지에서 콜로니 형성 또는 3차원 기저막 또는 세포외 매트릭스 제제에서 관모양 그물 또는 망형 매트릭스 형성을 나타내는 세포를 포함하는 질병을 나타낸다. 비-암 세포는 반고형 한천 배지에서 콜로니를 형성하지 않고 3차원 기저막 또는 세포외 매트릭스 제제에서 독특한 구형 구조를 형성한다. 암 세포는 다양한 메카니즘을 통하기는 하지만 발달 동안 특징적인 기능적 능력 세트를 획득한다. 상기 능력은 세포자멸의 회피, 성장 신호에서 자기-충족, 항-성장 신호에 대한 무감응, 조직 침범/전이, 무한한 설명적 잠재성, 및 지속적인 혈관신생을 포함한다. 용어 "암 세포"는 전암성 및 악성 암 세포를 포함하는 것을 의미한다. 몇몇 실시태양에서, 암은 국재화되어 남아있는 양성 종양을 나타낸다. 다른 실시태양에서, 암은 이웃 신체 구조에 침범하고 파괴시키고 먼 부위로 확산하는 악성 종양을 나타낸다. 또다른 실시태양에서, 암은 특이적 암 항원과 관련된다. 본원에서 사용되는 용어 "면역조절제" 및 그의 변이형, 비제한적인 예를 들어 면역조절제들은 숙주의 면역 시스템을 조절하는 물질을 나타낸다. 특정 실시태양에서, 면역조절제는 면역억제제이다. 다른 특정 실시태양에서, 면역조절제는 면역자극제이다. 면역조절제는 소분자, 펩티드, 폴리펩티드, 융합 단백질, 항체, 무기 분자, 모방제, 및 유기 분자를 포함하고 이로 제한되지 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "에피토프"는 항체가 특이적으로 결합하는 항원 분자 상의 영역을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "단편"은 다른 폴리펩티드의 아미노산 서열의 적어도 5개의 인접하는 아미노산 잔기, 적어도 10개의 인접하는 아미노산 잔기, 적어도 15개의 인접하는 아미노산 잔기, 적어도 20개의 인접하는 아미노산 잔기, 적어도 25개의 인접하는 아미노산 잔기, 적어도 40개의 인접하는 아미노산 잔기, 적어도 50개의 인접하는 아미노산 잔기, 적어도 60개의 인접하는 아미노 잔기, 적어도 70개의 인접하는 아미노산 잔기, 적어도 80개의 인접하는 아미노산 잔기, 적어도 90개의 인접하는 아미노산 잔기, 적어도 100개의 인접하는 아미노산 잔기, 적어도 125개의 인접하는 아미노산 잔기, 적어도 150개의 인접하는 아미노산 잔기, 적어도 175개의 인접하는 아미노산 잔기, 적어도 200개의 인접하는 아미노산 잔기 또는 적어도 250개의 인접하는 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 또는 폴리펩티드를 나타낸다. 특정 실시태양에서, 폴리펩티드의 단편은 폴리펩티드의 적어도 하나의 기능을 보유한다. 바람직하게는, 항체 단편은 에피토프 결합 단편이다. 본원에서 사용되는 용어 "인간화 항체"는 인간 프레임워크 영역 및 비인간 (보통 마우스 또는 래트) 면역글로불린으로부터 하나 이상의 CDR을 포함하는 면역글로불린을 나타낸다. CDR을 제공하는 비인간 면역글로불린은 "공여자 (donor)"로 불리고, 프레임워크를 제공하는 인간 면역글로불린은 "수용자 (acceptor)"로 불린다. 불변 영역은 존재할 필요는 없지만, 존재하는 경우 인간 면역글로불린 불변 영역에 실질적으로 동일해야 하고, 즉 적어도 약 85-90%, 바람직하게는 약 95% 또는 그 이상 동일해야 한다. 따라서, 아마도 CDR을 제외하고 인간화 면역글로불린의 모든 부분은 자연 인간 면역글로불린 서열의 대응하는 부분에 실질적으로 동일하다. "인간화 항체"는 인간화 경쇄 및 인간화 중쇄 면역글로불린을 포함하는 항체이다. 예를 들어, 키메릭 항체의 전체 가변 영역은 비인간이기 때문에 예를 들어 인간화 항체는 전형적인 키메릭 항체를 포함하지 않을 것이다. 생성된 인간화 항체는 CDR을 제공하는 공여 항체와 동일한 항원에 결합하는 것으로 예상되기 때문에, 공여 항체는 "인간화" 과정에 의해 "인간화된" 것으로 말해진다. 대체로, 인간화 항체는 수용자의 초가변영역 잔기가 목적하는 특이성, 친화도, 및 용적을 갖는 비인간 종 (공여 항체), 예를 들어 마우스, 래트, 토끼 또는 비인간 영장류로부터의 초가변영역 잔기로 교체된 인간 면역글로불린 (수용 항체)이다. 몇몇 경우, 인간 면역글로불린의 프레임워크 영역 (FR) 잔기는 대응하는 비인간 잔기에 의해 교체된다. 또한, 인간화 항체는 수용 항체 또는 공여 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이들 변형은 항체 능력을 더욱 정련시키기 위해 이루어진다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 하나, 전형적으로 2개의 실질적으로 모든 가변 도메인을 포함할 것이고, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 초가변영역은 비인간 면역글로불린의 것에 대응하고 모든 또는 실질적으로 모든 FR은 인간 면역글로불린 서열의 것이다. 임의로 인간화 항체는 또한 전형적으로 아미노산 잔기 치환, 결실 또는 부가의 도입 (즉, 돌연변이)에 의해 변경된 FcγRIIB 폴리펩티드에 면역특이적으로 결합하는 인간 면역글로불린의 적어도 일부의 면역글로불린 불변 영역 (Fc)을 포함할 것이다. 몇몇 실시태양에서, 인간화 항체는 유도체이다. 상기 인간화 항체는 하나 이상의 비인간 CDR에서 아미노산 잔기 치환, 결실 또는 부가를 포함한다. 인간화 항체 유도체는 비-유도체 인간화 항체에 비해 실질적으로 동일한 결합, 더 우수한 결합, 또는 더 불량한 결합을 가질 수 있다. 특정 실시태양에서, CDR의 1, 2, 3, 4, 또는 5개 아미노산 잔기가 치환되거나, 결실되거나 부가된다 (즉, 돌연변이된다). 인간화 항체의 상세한 내용은 유럽 특허 EP 239,400, EP 592,106 및 EP 519,596; 국제 특허 출원 공개 WO 91/09967 및 WO 93/17105; 미국 특허 5,225,539, 5,530,101, 5,565,332, 5,585,089, 5,766,886 및 6,407,213; 및 문헌 [Padlan, 1991, Molecular Immunology 28(4/5):489-498; Studnicka et al., 1994, Protein Engineering 7 (6):805-814; Roguska et al., 1994, Proc Natl Acad Sci USA 91:969-973; Tan et al., 2002, J. Immunol. 169:1119-25; Caldas et al., 2000, Protein Eng. 13:353-60; Morea et al., 2000, Methods 20:267-79; Baca et al., 1997, J. Biol. Chem. 272:10678-84; Roguska et al., 1996, Protein Eng. 9:895-904; Couto et al., 1995, Cancer Res. 55 (23 Supp):5973s-5977s; Couto et al., 1995, Cancer Res. 55:1717-22; Sandhu, 1994, Gene 150:409-10; Pedersen et al., 1994, J. Mol. Biol. 235:959-73; Jones et al., 1986, Nature 321:522-525; Reichmann et al., 1988, Nature 332:323-329; 및 Presta, 1992, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596]을 참고한다. 본원에서 사용되는 용어 "초가변영역"은 항원 결합을 책임지는 항체의 아미노산 잔기를 나타낸다. 초가변영역은 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"로부터의 아미노산 잔기 (즉, 경쇄 가변 도메인에서 잔기 24-34 (L1), 50-56 (L2) 및 89-97 (L3) 및 중쇄 가변 도메인에서 31-35 (H1), 50-65 (H2) 및 95-102 (H3); Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)) 및/또는 "초가변 루프"로부터의 잔기 (즉, 경쇄 가변 도메인에서 잔기 26-32 (L1), 50-52 (L2) 및 91-96 (L3) 및 중쇄 가변 도메인에서 26-32 (H1), 53-55 (H2) 및 96-101 (H3); Chothia and Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196:901-917)를 포함한다. Eph099B-208.261 및 Eph099B-233.152에 대한 CDR 잔기를 표 1에 나열한다. "프레임워크 영역" 또는 "FR" 잔기는 본원에 정의된 바와 같은 초가변영역 잔기 이외의 가변 도메인 잔기이다. 본원에서 사용되는 용어 "단쇄 Fv" 또는 "scFv"는 항체의 VH 및 VL 도메인을 포함하는 항체 단편을 나타내고, 여기서 상기 도메인은 단일 폴리펩티드 사슬 내에 존재한다. 일반적으로, Fv 폴리펩티드는 scFv가 항원 결합을 위해 목적하는 구조를 형성할 수 있도록 하는 VH 및 VL 도메인 사이의 폴리펩티드 링커를 추가로 포함한다. sFv의 검토를 위해 문헌 [Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds. Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)]을 참조한다. 특정 실시태양에서, scFv는 이중특이적 scFv 및 인간화 scFv를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "핵산" 및 "뉴클레오티드 서열"은 DNA 분자 (예를 들어 cDNA 또는 게놈 DNA), RNA 분자 (예를 들어 mRNA), DNA 및 RNA 분자의 조합물 또는 하이브리드 DNA/RNA 분자, 및 DNA 또는 RNA 분자의 유사체를 포함한다. 상기 유사체는 예를 들어 이노신 또는 트리틸화 염기를 포함하고 이로 제한되지 않는 뉴클레오티드 유사체를 사용하여 생성될 수 있다. 상기 유사체는 또한 분자에 유익한 속성, 예를 들어, 뉴클레아제 내성 또는 세포막을 가로지르는 증가된 능력을 부여하는 변형된 주쇄를 포함하는 DNA 또는 RNA 분자를 포함할 수 있다. 핵산 또는 뉴클레오티드 서열은 단일가닥, 이중가닥일 수 있고, 단일가닥 및 이중가닥 부분을 모두 함유할 수 있고, 삼중가닥 부분을 함유할 수 있지만, 바람직하게는 이중가닥 DNA이다. 본원에서 사용되는 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호교환가능하게 사용된다. 본원에서 사용되는 대상체는 바람직하게는 포유동물, 예를 들어 비-영장류 (예를 들어 소, 돼지, 말, 고양이, 개, 래트 등) 및 영장류 (예를 들어 원숭이 및 인간), 가장 바람직하게는 인간이다. 본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 Fc 수용체 신호전달 경로에서 조절 손실에 관련된 질병 또는 질환의 증상 근절, 감소 또는 개선, 또는 다른 치료법, 예를 들어 치료 항체, 백신 치료법 또는 예방의 치료 효능을 향상시키는 것을 나타낸다. 몇몇 실시태양에서, 치료는 하나 이상의 치료제 투여로부터 기인하는 일차, 국소 또는 전이성 암 조직의 근절, 제거, 변형, 또는 제어를 나타낸다. 특정 실시태양에서, 상기 용어는 질병에 걸린 대상체에게 하나 이상의 치료제 투여로부터 기인하는 암 확산을 최소화시키거나 지연시키는 것을 나타낸다. 다른 실시태양에서, 상기 용어는 질병 유발 세포의 제거를 나타낸다. 본원에서 사용되는 어구 "부작용"은 예방제 또는 치료제의 원치 않는 유해 작용을 포함한다. 유해 작용은 항상 원치 않지만, 원치 않는 작용이 반드시 유해한 것은 아니다. 예방제 또는 치료제로부터 유해 작용은 해롭거나 불편하거나 위험할 수 있다. 화학요법으로부터 부작용은 위장관 독성, 예를 들어 비제한적으로 조기 및 만기 설사 및 위고창, 오심, 구토, 식욕부진, 백혈구 감소, 빈혈, 호중구 감소, 무기력, 복부 경련, 열, 통증, 체중 감소, 탈수, 탈모, 호흡곤란, 불면증, 현기증, 점막염, 구강건조증 및 신부전과 변비, 신경 및 근육 효과, 일시적 또는 영구적 신장 및 방광 손상, 독감 유사 증상, 유체 정체, 및 일시적 또는 영구적 불임을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 방사선요법으로부터 부작용은 피로, 입안건조 및 식욕 상실을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 생물학적 요법/면역요법으로부터 부작용은 투여 부위에서 발진 또는 종창, 독감 유사 증상, 예를 들어 열, 오한 및 피로, 소화관 장애 및 알레르기 반응을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 호르몬요법으로부터 부작용은 오심, 생식 문제, 우울증, 식욕 상실, 눈 문제, 두통, 및 체중 변동을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 환자가 대개 경험하는 추가의 바람직하지 않은 작용은 많고 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어 그 전부가 본원에 참고로 포함된 Physicians' Desk Reference (56th ed., 2002) 참조). 본원에서 사용되는 "치료 유효량"은 FcγRIIB와 연관된 질병 또는 질환 및 Fc 수용체 신호전달 경로에서 조절 손실에 관련된 임의의 질병을 치료하거나 관리하기 위해, 또는 다른 치료법, 예를 들어 치료 항체, 백신 치료법 또는 예방 등의 치료 효능을 향상시키기 위해 충분한 치료제의 양을 나타낸다. 치료 유효량은 질병의 발현을 지연시키거나 최소화시키기 위해, 예를 들어 암 확산을 지연시키거나 최소화시키기 위해 충분한 치료제의 양을 나타낼 수 있다. 치료 유효량은 또한 질병의 치료 또는 관리에서 치료상 잇점을 제공하는 치료제의 양을 나타낼 수 있다. 또한, 본 발명의 치료제에 관한 치료 유효량은 단독으로 또는 다른 치료법과 조합으로 질병의 치료 또는 관리에서 치료상 잇점을 제공하는, 예를 들어 질병을 치료하거나 관리하기 위해 충분한 치료 항체의 치료 효능을 향상시키기 위해 충분한 치료제의 양을 의미한다. 본 발명의 FcγRIIB 항체의 양과 연관되어 사용될 때, 상기 용어는 전체 치료법을 개선시키거나, 원치 않는 작용을 감소시키거나 피하거나, 또는 다른 치료제의 치료 효능 또는 그와의 상승작용을 향상시키는 양을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "예방제(들)"은 질환 예방, 또는 질환의 재발 또는 확산 예방에 사용될 수 있는 임의의 물질(들)을 나타낸다. 예방 유효량은 과증식 질환에 소인이 있는 환자, 예를 들어 암에 유전적 소인이 있거나 이전에 발암원에 노출되었던 환자를 포함하고 이로 제한되지 않는 환자에서 과증식 질병, 특히 암의 재발 또는 확산, 또는 그의 발생을 예방하기 위해 충분한 예방제의 양을 나타낼 수 있다. 예방 유효량은 또한 질병의 예방에서 예방 이익을 제공하는 예방제의 양을 나타낼 수 있다. 또한, 본 발명의 예방제에 관련하여 예방 유효량은 질병의 예방에서 예방 이익을 제공하는, 예방제의 단독의 또는 다른 물질과 조합된 양을 의미한다. 본 발명의 FcγRIIB 항체의 양과 연관되어 사용될 때, 상기 용어는 전체 예방을 개선시키거나, 다른 예방제, 비제한적인 예를 들어 치료 항체의 예방 효능 또는 그와의 상승작용을 향상시키는 양을 포함할 수 있다. 특정 실시태양에서, 용어 "예방제"는 효현적 FcγRIIB-특이적 항체를 나타낸다. 다른 실시태양에서, 용어 "예방제"는 길항적 FcγRIIB-특이적 항체를 나타낸다. 다른 특정 실시태양에서, 용어 "예방제"는 암 화학치료제, 방사선요법, 호르몬요법, 생물학적 요법 (예를 들어 면역요법), 및/또는 본 발명의 FcγRIIB 항체를 나타낸다. 다른 실시태양에서, 하나 초과의 예방제가 조합으로 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "관리하다", "관리하는" 및 "관리"는 대상체가 예방제 또는 치료제의 투여로부터 얻는 유익한 효과를 나타내고, 이는 질병을 치유하지 않는다. 특정 실시태양에서, 대상체는 질병의 진행 또는 악화를 방지하도록 질병을 "관리하기" 위해 하나 이상의 예방제 또는 치료제로 투여된다. 본원에서 사용되는 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 예방제 또는 치료제의 투여로부터 기인하는 대상체의 질환의 발생 및/또는 재발 또는 하나 이상의 증상의 발현의 방지를 나타낸다. 본원에서 사용되는 용어 "조합으로"는 하나 초과의 예방 및/또는 치료제의 사용을 나타낸다. 용어 "조합으로"의 사용은 예방 및/또는 치료제가 질환, 예를 들어 과증식 질환, 특히 암에 걸린 대상체에 투여되는 순서를 한정하지 않는다. 제1 예방제 또는 치료제는 질환에 걸렸거나 걸려 있거나 걸리기 쉬운 대상체에게 제2 예방제 또는 치료제의 투여에 앞서 (예를 들어 1분, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 전), 그와 동시에 또는 그 후에 (예를 들어 1분, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 후) 투여될 수 있다. 예방제 또는 치료제는 대상체에게 본 발명의 물질이 달리 투여되는 경우보다 증가된 잇점을 제공하기 위해 다른 물질과 함께 작용할 수 있도록 하는 순서로 및 시간 간격 내에 투여된다. 임의의 추가의 예방제 또는 치료제는 다른 추가의 예방제 또는 치료제와 함께 임의의 순서로 투여될 수 있다. 4. 도면의 간단한 설명 도 1A 및 B: A. 아미노산 정렬 . 마우스 2B6 VH, 인간화 2B6 VH1-18 및 인간 JH6의 아미노산 서열의 정렬을 도 1A에 제시한다. B. 아미노산 정렬 . 이 도면은 뮤린 2B6VL, 인간 2B6VL-1, 인간 2B6VL-2; 인간 2B6VL-3, 및 인간 Jκ4의 아미노산 서열의 정렬을 보여준다. 도 2. hu2B6HC / ch2B6LC mAB 및 ch2B6 mAb 의 Fc γ RIIB 에 대한 결합 . 이량체성 가용성 FcγRIIB-Fc에 대한 결합을 ELISA로 측정하였다. hu2B6HC/ch2B6LC 모노클로날 항체는 ch2B6 모노클로날 항체에 대한 유사한 친화도로 수용체에 결합하였다. 도 3. hu2B6LC / ch2B6HC mAB , ch2B6LC / hu2B6HC 및 ch2B6 mAb 의 Fc γ RIIB 에 대한 결합 . 이량체성 가용성 FcγRIIB-Fc에 대한 결합을 ELISA로 측정하였다. hu2B6HC/ch2B6LC mAb 및 ch2B6HC/hu2B6LC mAB는 ch2B6 mAb에 대한 유사한 친화도로 수용체에 결합하였다. 도 4. hu2B6 변이체의 Fc γ RIIB 에 대한 결합 . Hu2B6N50Y; Hu2B6N50Y,V51A; Ch2B6, 및 Hu2B6의 이량체성 가용성 FcγRIIB-Fc에 대한 결합을 ELISA로 측정하였다. 모든 mAb는 유사한 친화도로 수용체에 결합하였다. 도 5. hu2B6 변이체의 Fc γ RIIA 에 대한 결합 . Hu2B6N50Y; Hu2B6N50Y,V51A; Ch2B6, 및 Hu2B6의 이량체성 가용성 FcγRIIA-Fc에 대한 결합을 ELISA로 측정하였다. 인간화 2B6 mAb는 선택적으로 CD32B에 결합한다. 모든 진한 데이타 점은 서로의 위에 놓이고, 단지 하나의 진한 사각형으로 표시된다.