보조제로서의 나이세리아 메닌자이티디스 ＩｇｔＢ ＬＯＳ document_id A220623044227

나이세리아 메닌자이티디스 LPS 는, 강력한 보조제일 뿐만 아니라, LPS-특이적 면역 반응을 유도하는 능력때문에, 강력한 백신 후보로서 주목을 받아왔다. 그러나, LPS 의 내독소성(endotoxic) 활성은 지금까지 백신에서의 그 사용을 제한하여 왔다. 뇌수막염(meningococcal) LPS 는, 이를 박테리아 외부 막에 고정시키는 소수성 리피드 A 부분(portion) 및 박테리아 표면에 노출된 친수성 올리고사카라이드 코어로 구성된다(도 1). 백신 제조에서 본래의 올리고사카라이드 사슬의 포함은, 숙주 글리코리피드 항원과의 구조적 유사성 때문에 추천되지 않는다. LPS 올리고사카라이드 생합성 경로의 유전자 가공은, 결절된(truncated) 올리고사카라이드 사슬을 발현하는 일련의 N. 메닌자이티디스 변이체의 생산을 가능하게 하였다(도 1). LPS 의 내독소성 및 보조제 특성은, 분자의 리피드 A 부분에 의하여 결정되는 것으로 보인다. 본 발명자들은 이전부터 매우 개선된 약리학적 특성을 가지는 독자적인 세트의 N. 메닌자이티디스 리피드 A 변이체를 제조하여 왔다. 특히, 리피드 A 아실옥시아실화에 포함된 lpxL1 (htrB1) 유전자의 불활성화는, 감소된 내독소성을 가지지만 보조제 활성은 유지하는 헥사-아실화 대신 펜타-아실화 리피드 A 를 발현하는, 리피드 A 변이체의 분리를 야기하였다. 또한, 뇌수막염 lpxA 유전자의 불활성화 때문에 LPS 를 완전히 결핍한 N. 메닌자이티디스 변이체가 분리되었다. 따라서, 뇌수막염 LPS 의 올리고사카라이드 부분 뿐만 아니라, 리피드 A 부분의 변형은 뇌수막염 백신의 발달에 있어서 새로운 가능성을 제시하였다. 수지상 세포(dendritic cells; DC)는, 자연적 감염 동안 및 백신화(vaccination)에 대한 반응에서의, 면역 반응의 개시에 있어서의 그 역할 때문에 주요한 관심이 되어왔다. 박테리아에 대한 면역 반응은 DC 에 의하여 개시되며, 이는 T 세포의 제공(presentation)에 있어서의 박테리아 항원을 식균하며(phagocytose), 처리한다. 본 발명자들은 최근에 N. 메닌자이티디스 LPS 가 인간 DC 와의 상호작용 동안에 중요한 역할을 한다는 것을 밝혀내었다. 또한, LPS 는 박테리아의 내입(internalisation) 및 DC 의 전체 활성화에 필수적이다.