감염 치료를 위한 겔솔린의 용도 document_id A220623044233

진단 및 요법에서의 상당한 진보에도 불구하고, 감염 및 패혈증은 전 세계의 이환율 및 사망률의 주요 원인으로 남아있다. 적극적인 관리에도 불구하고, 심각하게 감염된 많은 환자들은 합병증이 발생하고 일부는 사망한다. 매년 미국에서 20만 명 이상의 사람들이 패혈증을 앓는다 (문헌 [Angus, D. C. 0026# Wax, R. S. (2001) Crit Care Med 29, S109-16]). 강한 염증성 반응은 전염증성 시토킨의 현저하게 증가한 혈장 수치 및 기타 생화학적 이상 증세를 갖는 초기 패혈증을 수반한다 (문헌 [Riedemann, N. C., Guo, R. F. 0026# Ward, P. A. (2003) Nat Med 29, 517-24]). 많은 관련 연구는 패혈증의 약리학적 치료법을 개발하기를 기대하며 특정 염증성 매개자를 억제하는 시도를 해 왔다. 그럼에도 불구하고, 활성화된 단백질 C (APC)가 중증 패혈증의 사망률을 6%까지 절대 감소시키는 것으로 입증된 유일한 약물이다 (문헌 [Bernard, G. R., Vincent, J. L.,Laterre, P. F., LaRosa, S. P., Dhainaut, J. F., Lopez-Rodriguez, A., Steingrub, J. S., Garber, G. E., Helterbrand, J. D., Ely, E. W. 0026# Fisher, C. J., Jr. (2001) N Engl J Med 344, 699-709]). 감염 및 패혈증의 부정적인 건강 효과는 신규 치료법 뿐만 아니라, 감염 및 패혈증의 치료법을 평가하기 위한 개선된 시험법 및 접근법을 확인하려는 강력한 동기를 제공한다. 003c#발명의 요약003e# 본 발명은 겔솔린이 감염을 치료하고 감염의 독성 징후로부터 보호한다는 놀라운 발견을 기초로 한다. 본 발명자들은 쥐를 감염에 노출시킨 후, 겔솔린을 주입한 쥐가 놀랍게도 염수를 주입한 쥐보다 더 많이 생존한다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 한 국면에서, 대상에게 겔솔린을 투여하는 것은 염증 치료와 관련되어 있다. 본 발명은 또한 겔솔린을 사용하여 감염의 생물학적 효과를 치료하는 방법에 관한 것이다. 먼저, 세포 운동성과 관련된 세포내 액틴-결합 단백질로서 발견된 겔솔린 (GSN), 구체적으로 세포질 겔솔린 (cGSN) (문헌 [Yin, H. L. 0026# Stossel, T. P. (1979) Nature 281, 583-6])은 또한 풍부한 분비 단백질이다 (문헌 [Yin, H. L., Kwiatkowski, D. J., Mole, J. E. 0026# Cole, F. S. (1984) J Biol Chem 259, 5271-6]). 혈장 겔솔린 (pGSN)을 나타내는 겔솔린의 유출 이소형은 25개의 추가 아미노산을 가지며, 단일 유전자의 별도 스플라이싱으로부터 기원한다 (문헌 [Kwiatkowski, D. J., Stossel, T. P., Orkin, S. H., Mole, J. E., Colten, H. R. 0026# Yin, H. L. (1986) Nature 323, 455-8]). 본 발명의 하기 각각의 국면 및 실시양태에서, pGSN의 사용은 바람직하다. 본 발명의 한 국면에 따라, 대상에서 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 감염되었거나, 감염의 위험이 있는 대상에게 감염을 치료하는 유효량의 겔솔린을 투여하는 것을 포함한다. 상기 감염은 그람-양성균, 항산균, 스피로헤타, 방선균, 바이러스, 진균, 기생충, 우레아플라즈마 (Ureaplasma) 종, 예컨대 우레아플라즈마 우레아리티쿰, 미코플라즈마 (Mycoplasma) 종, 예컨대 미코플라즈마 폐렴, 리케차 (Rickettsia) 종, 클라미디아 (Chlamydia) 종, 예컨대 클라미디아 시타시, 클라미디아 트라코마티스 및 클라미디아 폐렴, 및 뉴모시스티스 (Pneumocystis) 종, 예컨대 폐포자충에 의해 유발될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 대상은 겔솔린으로의 치료를 요하는 징후가 없다. 일부 실시양태에서, 겔솔린은 대상을 감염에 노출시킨 후 투여한다. 특정 실시양태에서, 겔솔린은 대상을 감염에 노출시킨 뒤 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24시간 후에 투여한다. 일부 실시양태에서, 겔솔린은 대상을 감염에 노출시킨 후 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7일 이상 후에 투여한다. 본 발명의 또 다른 국면에 따라, 대상에서 그람-음성균 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 대상을 그람-음성균 감염에 노출시킨 후의 시간에 유효량의 겔솔린을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 대상은 겔솔린으로의 치료를 요하는 징후가 없다. 일부 실시양태에서, 대상을 그람-음성균 감염에 노출시킨 뒤 적어도 약 1시간 후에 겔솔린을 상기 대상에게 투여한다. 특정 실시양태에서, 대상을 그람-음성균 감염에 노출시킨 뒤 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24시간 후에 겔솔린을 상기 대상에게 투여한다. 일부 실시양태에서, 대상을 그람-음성균 감염에 노출시킨 뒤 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7일 이상 후에 겔솔린을 상기 대상에게 투여한다. 일부 실시양태에서, 대상을 그람-음성균 감염에 노출시키기 전에 상기 대상에게 투여한다. 본 발명의 다른 국면에 따라, 대상에서 지질다당류 내독소 (LPS)의 효과를 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 대상을 LPS에 노출시킨 후의 시간에 LPS의 효과에 대해 대상을 보호하기 위해 유효량의 겔솔린을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 대상은 겔솔린으로의 치료를 요하는 징후가 없다. 일부 실시양태에서, 겔솔린은 대상을 LPS에 노출시킨 뒤 적어도 약 1시간 후에 투여한다. 특정 실시양태에서, 겔솔린은 대상을 LPS에 노출시킨 뒤 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24시간 후에 투여한다. 일부 실시양태에서, 겔솔린은 대상을 LPS에 노출시킨 뒤 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7일 이상 후에 투여한다. 본 발명의 다른 국면에 따라, LPS에 노출된 대상에서 그람-음성균 패혈 쇼크를 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 대상을 LPS에 노출시킨 후의 시간에 대상에서 그람-음성균 패혈 쇼크를 치료하기 위해 유효량의 겔솔린을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 대상은 겔솔린으로의 치료를 요하는 징후가 없다. 일부 실시양태에서, 겔솔린은 대상을 LPS에 노출시킨 뒤 적어도 약 1시간 후에 투여한다. 특정 실시양태에서, 겔솔린은 대상을 LPS에 노출시킨 뒤 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24시간 후에 투여한다. 일부 실시양태에서, 겔솔린은 대상을 LPS에 노출시킨 뒤 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 이상 후에 투여한다. 본 발명의 다른 국면에 따라, 대상에서의 인터루킨 (IL) 발현을 상향-조절하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 대상에서 IL 발현을 상향-조절하는 유효량의 겔솔린을 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 대상은 겔솔린으로의 치료를 요하는 징후가 없다. IL 발현의 상향-조절은 IL의 발현 증가 또는 IL의 분해 감소, 또는 IL의 발현 증가와 IL의 분해 감소의 조합에 기인할 수 있다. 일부 실시양태에서, IL의 발현은 대조군에 비해 적어도 대략 25% 증가한다. 다른 실시양태에서, IL의 발현은 대조군에 비해 적어도 대략 50% 또는 75% 증가한다. 일부 실시양태에서, IL의 발현은 대조군에 비해 적어도 대략 2배 증가한다. 일부 실시양태에서, IL의 발현은 대조군에 비해 적어도 대략 3배, 5배, 10배, 50배, 100배, 200배, 500배 또는 1000배 증가한다. 일반적으로, 대조군에서의 IL 발현 수치는, 겔솔린은 투여하지 않았으나 다른 것은 치료 대상과 동일한 대상에서의 IL 발현의 수치이다. IL 수치의 측정법은 당업자에게 공지되어 있다. 본 발명의 다른 국면에 따라, 시험관 내 IL 발현을 상향-조절하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 IL을 발현시킬 수 있는 세포를 세포 내에서 IL 발현 수치를 상향-조절하기에 충분한 양의 겔솔린과 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, IL의 발현은 대조군에 비해 적어도 대략 25% 증가한다. 다른 실시양태에서, IL의 발현은 대조군에 비해 적어도 대략 50% 또는 75% 증가한다. 일부 실시양태에서, IL의 발현은 대조군에 비해 적어도 대략 2배 증가한다. 일반적으로, 대조군에서의 IL 발현 수치는, 겔솔린은 투여하지 않았으나 다른 것은 겔솔린과 접촉한 세포와 동일하게 처리된 세포에서의 IL 발현의 수치이다. 일부 실시양태에서, IL의 발현은 대조군에 비해 적어도 대략 3배, 5배, 10배, 50배, 100배, 200배, 500배 또는 1000배 증가한다. IL 수치의 측정법은 당업자에게 공지되어 있다. IL 발현이 증가한 시간의 기간은 적어도 부분적으로 세포 유형의 또한 사용된 특정 배양 용기에 대한 함수이다. 일반적으로, 이러한 시간의 기간은 2-3시간 (단기 증가) 내지 약 2-3일 (중기 증가)에서 몇 주 (장기 증가)의 범위이다. 당업자에게 공지된 통상의 절차를 사용하여 겔솔린의 투여량 증가 또는 겔솔린과의 세포의 인큐베이션 시간 증가의 함수로서, IL 발현의 수치를 결정할 수 있다. 하나의 바람직한 IL은 IL-10이다. 본 발명의 다른 국면에 따라, 대상에서의 전염증성 시토킨 발현을 하향-조절하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 대상에서 전염증성 시토킨 발현을 하향-조절하는 유효량의 겔솔린을 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 대상은 겔솔린으로의 치료를 요하는 징후가 없다. 전염증성 시토킨 발현의 하향-조절은 시토킨의 발현 감소 또는 시토킨의 분해 증가, 또는 시토킨의 발현 감소와 시토킨의 분해 증가의 조합에 기인할 수 있다. 일반적으로, 전염증성 시토킨의 발현은 대조군에 비해 적어도 대략 10% 감소한다. 일부 실시양태에서, 전염증성 시토킨의 발현은 대조군에 비해 적어도 대략 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 감소한다. 일부 실시양태에서, 전염증성 시토킨의 발현은 대조군에 비해 100% 감소한다. 일반적으로, 대조군에서의 전염증성 시토킨의 발현 수치는, 겔솔린은 투여하지 않았으나 다른 것은 치료 대상과 동일한 대상에서의 전염증성 시토킨 발현의 수치이다. 전염증성 시토킨 수치의 측정법은 당업자에게 공지되어 있다. 하나의 바람직한 전염증성 시토킨은 IL-1β이다. 다른 바람직한 전염증성 시토킨은 IFN-α이다. 본 발명의 한 국면에 따라, 시험관 내 전염증성 시토킨의 발현을 하향-조절하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 전염증성 시토킨을 발현시킬 수 있는 세포를 세포 내에서 전염증성 시토킨 발현의 수치를 하향-조절하기에 충분한 양의 겔솔린과 접촉시키는 것을 포함한다. 일반적으로, 전염증성 시토킨의 발현은 대조군에 비해 적어도 대략 10% 감소한다. 일반적으로, 대조군에서의 전염증성 시토킨 발현의 수치는 겔솔린은 투여하지 않았으나, 다른 것은 겔솔린과 접촉한 세포와 동일하게 처리된 세포에서의 발현의 수치이다. 일부 실시양태에서, 전염증성 시토킨 발현은 대조군에 비해 적어도 대략 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 감소한다. 일부 실시양태에서, 전염증성 시토킨의 발현은 대조군에 비해 100% 감소한다. 전염증성 시토킨 수치의 측정법은 당업자에게 공지되어 있다. 전염증성 시토킨 발현이 감소된 시간의 기간은 적어도 부분적으로 세포 유형의 또한 사용된 특정 배양 용기에 대한 함수이다. 일반적으로, 이러한 시간의 기간은 2-3시간 (단기 감소) 내지 약 2-3일 (중기 감소)에서 몇 주 (장기 감소)의 범위이다. 당업자에게 공지된 통상의 절차를 사용하여 겔솔린의 투여량 증가 또는 겔솔린과의 세포의 인큐베이션 시간 증가의 함수로서, 전염증성 시토킨 발현의 수치를 결정할 수 있다. 본 발명의 다른 국면에 따라, 감염의 위험을 감소시키는 대상의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 정상 수치 미만의 겔솔린을 갖는 것으로 공지된 대상을 선택하는 것과, 상기 대상에게 감염 위험을 감소시키는 제제를 대상의 감염 발생 위험을 감소시키는 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 상기 제제는 겔솔린 및/또는 항-감염제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 대상은 겔솔린으로의 치료를 요하는 징후가 없다. "겔솔린의 정상 수치 미만"은 제시된 대상의 개체군에서 측정한 평균 수치보다 적어도 10% 낮다. 평균 겔솔린 수치는 대상의 특정 개체군에 따라 좌우될 수 있다. 예를 들어, 명확하게 건강한 개체군은, 전에 감염되었거나 또는 다른 상태를 가진 대상의 개체군과 상이한 겔솔린의 "정상" 범위를 가질 것이다. 일부 실시양태에서, 겔솔린 수치는 제시된 대상의 개체군에 대해 측정한 평균 수치보다 적어도 10% 낮다. 다른 실시양태에서, 겔솔린 수치는 제시된 대상의 개체군에 대해 측정한 평균 수치보다 적어도 20% 낮다. 또 다른 실시양태에서, 겔솔린 수치는 제시된 대상의 개체군에 대해 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 낮다. 바람직한 한 실시양태에서, 겔솔린 수치는 혈장 중 약 2.4μM/L (마이크로몰/리터) 미만이다. 일부 실시양태에서, 대상은 상기 작용제로의 치료를 요하는 징후가 없다. 작용제가 항-감염제일 경우, 항-감염제로의 치료를 요하는 징후가 없는 대상은 감염의 어떠한 신호 또는 증상이 없는 대상이다. 감염의 신호 및 증상은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 겔솔린은 액틴-관련 장애, 예컨대 성인성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 전격 간 괴사, 급성 신부전증, 근육 손상, BUN 및/또는 크레아티닌의 증가된 수치를 특징으로 하는 장애의 치료용으로 나타나 있다. 액틴-관련 장애는 당업자에게 공지되어 있다. 다른 실시양태에서, 대상은 명확하게 건강하다. 본원에 사용된 "명확하게 건강한 대상"은 질병의 신호 및/또는 증상이 없는 대상이다. 감염은 하나 이상의 여러 유기체, 예컨대 세균, 바이러스, 진균 또는 기생충에 의해 유발될 수 있다. 항-감염제는 항균성, 항바이러스성 및 항진균성 또는 항기생충제일 수 있다. 항균제, 항바이러스제, 항진균제 및 항기생충제의 예는 하기에 나열되어 있다. 겔솔린은 경구, 설하, 구강, 비내, 정맥내, 근육내, 포막내, 복막내, 피하, 피내, 국소, 직장, 질내, 활액내 또는 유리체내로 투여될 수 있다. 본 발명의 다른 국면에 따라, 감염을 치료하거나 예방하기 위해 겔솔린이 아닌 다른 치료제로의 치료 효능을 평가하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 감염을 치료하거나 예방하는 요법을 받는 대상에서 겔솔린의 수치를 수득하는 것을 포함한다. 겔솔린의 수치는 겔솔린의 대조군 수치 (예를 들어, 명확하게 건강한 개체군에서)에 상응하는 예비측정 값과 비교한다. 겔솔린의 수치가 예비측정 수치보다 낮은지의 여부를 결정하는 것은 상기 요법이 효과적인지 여부의 지표가 된다. 일부 실시양태에서, 겔솔린의 수치를 수득하는 것을 반복하여 시간에 따라 인간 환자의 겔솔린 수치를 모니터링하였다. 본 발명의 또 다른 국면에 따라, 대상에서 요법의 과정을 결정하는 방법을 제공한다. 상기 방법은, 감염을 치료하는 요법을 받는 환자에서 겔솔린의 수치를 수득하는 것을 포함한다. 겔솔린의 수치는 겔솔린의 대조군 수치 (예를 들어, 명확하게 건강한 개체군에서)에 상응하는 예비측정 값과 비교한다. 수득한 겔솔린의 수치가 예비측정 수치보다 위인지 또는 아래인지 결정하고 이러한 측정을 기준으로 상기 요법의 과정을 결정하였다. 일부 실시양태에서, 겔솔린의 수치를 수득하는 것을 반복하여 시간에 따라 대상의 겔솔린 수치를 모니터링하였다. 본 발명의 또 다른 국면에 따라, 겔솔린의 수치가 감소된 대상을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 감염을 치료하기 위한 제1 요법으로 대상을 치료하는 것을 포함한다. 상기 대상에서 겔솔린의 수치를 수득하였다. 겔솔린의 수치를, 겔솔린의 대조군 수치 (예를 들어, 명확하게 건강한 개체군에서)에 상응하는 예비측정 값과 비교하였다. 겔솔린의 예비측정 수치에 도달하지 않을 경우, 상기 대상은 감염을 치료하기 위한 제2 요법으로 치료하고 겔솔린의 수치를 측정하고, 겔솔린의 예비측정 수치에 도달할 때까지 겔솔린의 예비측정 수치와 비교하였다. 본 발명의 또 다른 국면에 따라, 후에 감염을 발생시키는 대상의 위험 프로파일을 특징으로 하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 대상에서 겔솔린의 수치를 수득하고 표지의 수치를 예비측정 값과 비교하는 것을 포함한다. 감염을 발생시키는 대상의 위험 프로파일은 예비측정 값과 비교하여 겔솔린의 수치를 기준으로 특성화한다. 예비측정 수치 미만의 겔솔린의 수치는 대상이 감염을 발생시킬 위험이 증가되었다는 표시이고, 예비측정 수치 보다 높은 겔솔린 수치는 대상이 감염을 발생시킬 위험이 증가되지 않았다는 표시이다. 일부 실시양태에서, 예비측정 값은 혈장 중 약 2.4 μM/L 이하이다. 일부 실시양태에서, 대상은 명확하게 건강한 대상이다. 본 발명의 각각의 제한은 본 발명의 다양한 실시양태를 포함할 수 있다. 그러므로, 임의의 한 요소 또는 이들의 조합물과 관련된 본 발명의 각각의 제한은 본 발명의 각각의 국면에 포함될 수 있는 것으로 기대한다. 본 발명은 다른 실시양태 및 다양한 양식으로 수행될 수 있다. 또한, 본원에 사용된 전문어 및 술어는 설명의 목적을 위한 것이고 제한적으로 간주되어서는 안된다. "비롯한", "포함하는" 또는 "갖는", "함유하는", "관련된" 및 이의 변형의 사용은 하기에 나열된 항목 및 이의 등가 뿐만 아니라 부가적인 항목을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 이들 및 다른 국면은 발명의 상세한 설명과 연결되어 하기에 보다 자세히 기술될 것이다. 본 명세서에 확인된 모든 문서는 전문이 참고문헌으로 포함되어 있다.