카복사미도 아편유사약물 화합물 document_id A220623044238

트라마돌 염산염인 (1RS, 2RS)-2-(디메틸-아미노)-메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올 HCl(트라마돌)은 원형 순수 아편유사약물(opioid) 진통제인 모르핀으로부터는 예상되지 않는 특징을 지니는 중추 작용성 진통제이다. 트라마돌은 아편제로부터의 기계적 차의 예상 없이 1970년대에 임상시험에 도입되었지만, 환자들에서의 임상전 시험, 임상 시험, 역학 조사 및 만연된 용도에서의 데이터를 모은 데이터는 구별이 타당한 것을 나타낸다. 트라마돌은 그의 효능이 작용의 다기능 기전에 기여하는 것으로 나타나는 점에서 비정형 중추작용 진통제이다. 화합물 및 그의 거울상 이성질체는 설치류 및 인간 μ-아편유사약물 수용체에 대해 약한 친화성으로 그리고 δ- 또는 κ-아편유사약물 수용체에 대해서는 거의 친화성이 없게 결합한다. 트라마돌의 O-데스메틸 대사산물은 친(parent) 화합물보다 높은 친화성으로 결합하지만, 여전히 모르핀보다는 훨씬 낮은 친화성으로 결합한다. 따라서, μ-아편유사약물 수용체의 활성화는 트라마돌의 작용 기전의 성분 중의 하나인 것으로 나타나지만, 그 자체는 트라마돌의 항통각성 및 진통 역가 및 효능을 설명하는 데 불충분하다. 두번째 비아편유사약물 성분이 대부분의 동물 모델 및 인간 시험에서의 불완전한 날록손 가역성; 그리고 비아편유사약물 길항제에 의한 그의 항통각성 또는 진통효과의 감쇄를 포함하는 수개의 관찰에 의해 제안되어 있다. 따라서, 그 결과는 아편유사약물 및 비아편유사약물의 이중 기여와 일치하며, 두드러진 기여는 아마도 종류, 투여 경로 또는 통증의 특정 성질에 의존한다. 이중 기전의 소스는 트라마돌의 두 거울상 이성질체의 상이한 약리학으로부터 일어나는 것으로 가정되어 있고, 한쪽이 다른 쪽보다 더욱 아편유사약물 같다. μ-아편유사약물 수용체를 통해 작용하는 진통제는 전형적으로 페놀 및 페놀 에테르이다. 이들은 글루쿠로나이드로의 전환에 의해 대사적으로 불활성인 결점이 빈번하게 일어나고, 상기 글루쿠로나이드는 신속하게 배출된다. 카복사미드기는 임의의 벤조모르판 및 모르피난에서의 페놀기에 대한 효과적인 생등입체성(bioisosteric) 대용품인 것으로 밝혀졌고, 이것은 우수한 생물학적 수명을 지닌 일련의 아편유사약물을 가져온다(Wentland, M. P. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11(5), 623-6; Wentland, M. P. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001 , 11(13), 1717-1721; Bidlack, Jean M. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2002, 302(1), 374-380). 임의의 1-아릴-(2-디알킬아미노메틸)사이클로헥산-1-올의 제법은 2003년 10월 10일에 발행된 PCT 출원 공개공보인 WO 03/080557(Sundermann, B. 등, 그뤼넨탈 GMBH 양수인)에 개시되어 있다. 트라마돌 유사체의 종류는 2003년 6월 12일에 발행된 PCT 출원공개공보인 WO 03/048113(Senanayake, C. H. 등, Seprecor 양수인)에 개시되어 있다. 따라서, 그의 하이드록시 대사산물의 대응하는 글루쿠로나이드로의 전환을 통해 일어나는 트라마돌의 대사 불활성화에 대처할 필요가 있다. 본 발명은 트라마돌의 메톡시 치환체를 카복사미도기로 대체하고 있다.