키나아제 억제제로서의 피리미딘 우레아 유도체 document_id A220623044378

단백질 키나아제(PK)는 세포 단백질 내의 특이적인 세린, 트레오닌 또는 티로신 잔기의 인산화를 촉진하는 효소이다. 이 기질 단백질의 번역 후 변이과정은 세포 증식, 활성화 및/또는 분화를 조절하는 분자 스위치로 작용한다. 비정상 또는 과도한 PK 활성은 양성 및 악성 증식성 장애를 포함하여 다수의 질환 상태에서 관찰되어 왔다. 많은 경우에 있어서, 시험관 내 및 많은 경우에 있어서 생체 내에서 증식성 장애 같은 질환은 PK 억제제를 사용하여 치료할 수 있었다. 카나아제는 크게 두 가지 군으로 구분된다. 하나는 세린 및 트레오닌의 인산화에 특이적인 것, 그리고 다른 하나는 티로신의 인산화에 특이적인 것이다. "이중 특이성" 키나아제라 불리는 일부 키나아제는 티로신 및 세린/트레오닌 잔기를 인산화할 수 있다. 단백질 키나아제는 또한 그의 세포 내의 위치에 의해 특징지워진다. 일부 키나아제는 리간드를 세포막 외부에 결합시킬 수 있는 막횡단 수용체 단백질이다. 리간드를 결합시키는 것은 수용체 단백질 키나아제의 촉매 활성을 변경한다. 다른 것은 막횡단 영역을 갖지 않는 비-수용체 단백질이고 또다른 것은 막횡단 단백질의 세포외 (엑토) 부분 상에 촉매성 영역을 가지거나 또는 가용성 세포외 단백질로서 분비되는 엑토-키나아제이다. 다수의 키나아제들이 인산화 상태에 의해 활성이 조절되는 다른 키나아제들과 연관될 수 있는 조절 연쇄 반응에 연관된다. 따라서, 하류 작동 세포의 활성이 경로의 활성화로 인한 인산화에 의해 조정된다. 수용체 단백질 티로신 키나아제(RPTK)는 내재성 리간드-자극성 티로신 활성이 부여된 막-통과 수용체의 하위-부류이다. RPTK 활성은 엄격하게 조절된다. 구조적으로 돌연변이되거나 또는 변경되는 경우, RPTK는 세포 형질전환을 야기하는 강력한 종양단백질이 될 수 있다. 주로, 암에 연관된 모든 RPTK에 있어서, 종양발생성 탈조절은 촉매성 영역의 정상 억제를 보장하는 하나 또는 수 개의 자가 조절 메카니즘의 경감 또는 교란에 의해 발생한다. 공지된 RPTK의 반 이상이 인간 악성종양과 관련된 돌연변이되거나 또는 과다발현된 형태 중 어느 하나로 반복적으로 발견되어 왔다(산발성 경우 포함; 문헌[Blume-Jensen et al., Nature 411: 355-365 (2001)]). RPTK 과다발현은 이량체의 농도의 증가에 의해 구조적 키나아제 활성화를 초래한다. 예는 종종 가슴 및 폐 암종에서 증폭되는 Neu/ErbB2 및 표피성장인자 수용체(EGFR), 및 골격 및 증식성 장애와 관련된 섬유아세포 성자인자(FGFR)이다(문헌[Blume-Jensen et al., 2001]). 혈관신생은 새로운 모세혈관이 기존의 혈관으로부터 형성되게 하는 메카니즘이다. 필요한 경우, 혈관계는 조직 및 기관의 적절한 기능을 유지하기 위한 새로운 모세혈관 네트워크를 생성할 가능성을 가진다. 그러나, 성인에 있어서는, 혈관신생은 꽤 제한되며, 상처 치유의 과정 및 월경 동안의 자궁내막의 신생혈관증식에서만 발생한다. 문헌[Merenmies et al., Cell Growth 0026# Differentiation, 8, 3-10 (1997)]을 참조한다. 한편, 원하지 않은 혈관신생은 몇몇 질환, 예컨대 망막병증, 건선, 류마티스관절염, 노년기황반변성(AMD) 및 암(고형종양)의 특징이다. 문헌[Folkman, Nature Med., 1, 27-31 (1995)]을 참조한다. 혈관신생 과정에 연관된 것으로 밝혀진 단백질 키나아제는 성장인자 수용체 티로신 카나아제 패밀리의 세 가지 구성원을 포함한다: VEGF-R2(혈관내피성장인자 수용체 2, KDR(키나아제 삽입 영역 수용체) 및 FLK-1로도 알려짐); FGF-R(섬유아세포 성자인자 수용체); 및 TEK(Tie-2로도 알려짐). TEK(Tie-2로도 알려짐)는 오직 내피세포 상에서만 발현되는, 혈관신생에 있어서 중요한 역할을 한다고 밝혀진 수용체 티로신 키나아제이다. 인자 안지오포이에틴-1의 결합은 TEK의 키나아제 영역의 자가 인산화를 초래하며 내피세포와 내피 주변 지지 세포의 상호작용을 매개하는 것으로 밝혀진 신호 전달 과정을 초래하여, 그로 인해 새롭게 형성된 혈관의 성숙을 촉진한다. 한편, 인자 안지오포이에틴-2는 TEK 상의 안지오포이에틴-1의 작용을 상쇄시키는 것으로 밝혀졌고 혈관신생을 중단시킨다. 문헌[Maisonpierre et al., Science, 277, 55-60 (1997)]을 참조한다. Tie-2의 아데노바이러스 발현성 가용성 세포외 영역인 Ad-ExTek의 투여는 종양 전이의 임상적으로 관련된 마우스 모델의 일차 종양의 수술 절제 시에 전달되는 경우 종양 전이를 억제하였다(문헌[Lin et al., Proc Natl Acad Sci USA 95, 8829-8834 (1998)]). ExTek에 의한 Tie-2 기능의 억제는 안지오포이에틴 리간드의 부골 형성 및/또는 천연 Tie-2 수용체와의 이질이합체화의 결과일 수 있다. 이 연구는 Tie-2 신호전달 경로의 파괴가 우선 건강한 생물에서는 잘 견디어지고, 두번째로 치료적 이점을 제공할 수 있다는 점을 입증하였다. 필라델피아 염색체는 만성골수성 백혈병(CML)의 특징이며 bcr 유전자의 N-말단 엑손 및 c-abl 유전자의 주요 C-말단 부분(엑손 2-11)을 함유하는 혼성 유전자를 가진다. 유전자 생성물은 210 kD 단백질(p210 Bcr-Abl)이다. Bcr-Abl 단백질의 Abl-부분은 야생성 c-abl 내에서 엄격하게 조절되지만 Bcr-Abl 융합 단백질 내에서 구조적으로 활성화된 abl-티로신 키나아제를 함유한다. 이 탈조절된 티로신 키나아제는 다수의 세포 신호전달 경로와 상호작용하여 세포의 형질전환 및 탈조절된 증식을 초래한다(문헌[Lugo et al., Science 247, 1079 [1990]]). Bcr-Abl 단백질의 돌연변이 형태가 또한 확인되었다. Bcr-Abl 돌연변이 형태의 자세한 검토가 간행되었다(문헌[Cowan-Jones et al, Mini Reviews in Medicinal Chemistry, 2004 , 4 285-299]). EphB4(HTK라고도 불림) 및 그의 리간드인 ephrinB2(HTKL)는 혈관 네트워크의 형성 및 결정에 있어 중요한 역할을 한다. 정맥 상피세포 상에서, EphB4는 특이적으로 발현되지만, 이에 반해, 혈관 발달의 초기 단계 동안, ephrinB2는 동맥 내피세포 상에서 특이적으로 그리고 호혜적으로 발현된다. 기능부전성 유전자는 마우스 내 배아 치사를 초래하며, 배아는 결손 ephrinB2 및 EphB4 중 하나의 경우 모세셜관 연결의 형성에 있어서 동일한 결손을 보인다. 둘 다는 조혈 및 배아발생 동안의 혈관 발달의 제1 자리에서 발현된다. 적절한 조혈성, 내피성, 혈관모세포 및 원시 중배엽 발달에 대한 필수적인 역할이 확립되었다. EphB4 결핍은 배아 줄기세포의 중배엽 분화 결과에 있어서의 변경을 초래한다. 유방 조직에 있어서의 EphB4의 이소성 발현은 장애에 걸린 구조, 비정상 조직 기능 및 악성종양에 대한 소인을 초래한다(예를 들면, 문헌[N. Munarini et al., J. Cell. Sci. 115, 25-37 (2002)]을 참조한다). 이들 및 다른 데이터로부터, 부적합한 EphB4 발현은 악성종양의 형성과 연관될 수 있으며 따라서 EphB4의 억제가 암 등의 악성종양과 싸우는 도구가 될 것으로 예상될 수 있다고 결론지어졌다. c-Src(p60 c-Src로도 알려짐)은 세포질 비-수용체 티로신 키나아제이다. c-Src는 다수의 폴리펩티드 성장인자, 예컨대 표피성장인자(EGF) 및 혈소판유래성장인자(PDGF)로부터의 미토겐 신호의 전달과 연관된다. c-Src는 유암, 췌장암, 신경모세포종 등에 있어서 과다발현된다. 돌연변이 c-Src는 인간 결장암에서 확인되었다. c-Src는 세포외 매트릭스 및 세포질 액틴 세포골격 사이의 교차-대화의 조절과 연관된 다수의 단백질을 인산화한다. 조정 c-Src 활성은 세포 증식, 분화 및 세포사와 관련된 질환에 밀접한 관계가 있을 수 있다. 문헌[Bjorge, J. D., et. al. (2000) Oncogene 19(49):5620-5635]; [Halpern, M. S., et. al. (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 93(2), 824-7]; [Belsches, A. P., et. al. (1997) Frontiers in Bioscience [Electronic Publication] 2:D501-D518]; [Zhan, X., et. al (2001) Chemical Reviews 101:2477-2496]; [Haskell, M. D., et. al. (2001) Chemical Reviews 101:2425-2440]을 참조한다. fms-유사 티로신 키나아제 3(FLT3) 수용체 티로신 키나아제가 이제 골수성 및 일부 림프 백혈병의 발병기전에 있어서의 중요한 매개자로 인식된다. FLT3 리간드에 의한 백혈구 세포 상에서의 FLT3의 활성화는 세포 성장을 촉진하고 아폽토시스를 억제하는 수용체 이합체화 및 경로 내의 신호 전달을 초래한다(문헌[Blood, Vol. 98, No. 3, pp.885-887 (2001)]). 티로신 키나아제 억제제의 AML 치료에 대한 사용은 키나아제 촉매성 영역 내의 돌연변이의 획득에 의해 방해되며, BCR-ABL의 경우, 이 돌연변이는 이마티니브(imatinib)에 저항성을 부여한다. FLT3은 AML 및 일부 경우에 있어서 급성 림프성 백혈병에 있어서 넓게 발현된다. FLT3 내에서의 돌연변이를 활성화시키는 것은 AML에 걸린 환자들에게 약한 위험을 부여한다. 따라서, FLT3는 치료적 시술에 대한 유망한 타겟이다. 혈소판유래성장인자수용체(PDGFR) 티로신 키나아제는 다수의 종양, 예컨대 소세포폐암, 전립샘암 및 아교모세포종에서, 그리고 다수의 종양의 기질 및 혈관 부분에서 발현된다. PDGF 및 PDGF 수용체(PDGFR) 둘 다는 췌장암에서 발견되었다(문헌[Ebert M et al., Int J Cancer, 62 : 529-535 (1995)]). 섬유아세포 성자인자 정상 성장, 및 조직 치유 및 재형성은 성장 인자 및 그의 수용체의 활성화의 특이하고 섬세한 조절을 요구한다. 섬유아세포 성자인자(FGF)는 20 이상의 구조적으로 관련된, 다양한 조직 내에서 발달상 조절되고 발현된 폴리펩티드의 패밀리를 구성한다. FGF는 증식, 세포 이동 및 분화를 자극하며 골격 및 사지 발달, 상처 치유, 조직 치유, 조혈, 혈관신생, 및 종양발생에 있어서 주요 역할을 한다(문헌[Ornitz, Novartis Found Svmp 232: 63-76; discussion 76-80, 272-82 (2001)]에서 검토됨). FGF의 생물학적 작용은 단백질 키나아제의 RPTK 패밀리에 속하는 세포 특이 표면 단백질에 의해 매개된다. 이 단백질은 세포외 리간드 결합 영역, 단일 막횡단 영역 및 FGF의 결합시 인산화되는 세포내 티로신 카나아제 영역으로 이루어진다. 네 가지 FGFR이 현재까지 확인되었다: FGFR1(Flg, fms-유사 유전자, flt-2, bFGFR, N-bFGFR 또는 Cek1로도 불림), FGFR2(Bek-박테리아 발현 키나아제-, KGFR, Ksam, Ksaml 및 Cek3로도 불림), FGFR3(Cek2로도 불림) 및 FGFR4. 모든 성숙 FGFR는 아미노 말단 신호 펩티드, Ig 영역 사이에 산성 구역("산성 박스" 영역)을 가지는 세 개의 세포외 면역글로불린-유사 영역(Ig 영역 I, Ig 영역 II, Ig 영역 III), 막횡단 영역, 및 세포내 키나아제 영역으로 이루어진 공통 구조를 공유한다(문헌[Ullrich and Schlessinger, Cell 61: 203,1990]; [Johnson and Williams (1992) Adv. Cancer Res. 60: 1-41]). 명백한 FGFR 아이소형은 상이한 FGF 리간드에 대해 상이한 결합 친화도를 가지며, 따라서 FGF8(안드로겐-유도 성장인자) 및 FGF9(아교세포 활성화 인자)는 FGFR3에 대한 증가된 선택도를 가진다고 밝혀졌다(문헌[Chellaiah et al. J Biol. Chem 1994 ; 269: 11620]). 세포 표면 결합 자리의 다른 주요 부류는 FGF 패밀리의 모든 구성원의 고친화성 상호작용 및 활성화에 요구되는 헤파란 술페이트프로테오글리칸(HSPG)을 포함한다. 헤파란 술페이트 구조적 변이체의 조직-특이적 발현은 FGF의 리간드-수용체 특이성 및 활성을 부여한다. FGFR -관련 질환 최근의 발견은 증가하는 수의 골격 이상, 예컨대 인간 왜소증의 가장 통상적인 형태인 연골무형성증이 FGFR에 있어서의 돌연변이를 원인으로 한다는 점을 밝혔다. FGFR3의 상이한 영역들에 있어서의 특이점 돌연변이는 연골 발육부전, 발달 지연을 가지는 심한 연골무형성증 및 흑색가시세포증(SADDAN) 및 치사성 이형성증(TD)을 포함한 보통염색체우성 인간 골격 장애와 관련된다(문헌[Cappellen et al., Nature Genetics, 23: 18-20 (1999)]; [Webster et al., Trends Genetics 13 (5): 178-182 (1997)]; [Tavormina et al., Am. J. Hum. Genet., 64: 722-731 (1999)]). FGFR3 돌연변이는 또한 두 가지 두개골조기유합증 표현형으로 기술되어왔다: 무엔케(Muenke) 관상 두개골조기유합증(문헌[Bellus et al., Nature Genetics, 14: 174-176 (1996)]; [Muenke et al., Am. J. Hum.Genet., 60 : 555-564 (1997)]) 및 흑색가시세포증을 가지는 크로존 증후군(문헌[Meyers et al., Nature Genetics, 11 : 462-464 (1995)]). 크로존 증후군은 FGFR2에 있어서의 특이점 돌연변이와 관련되며 파이퍼 증후군의 가족성 및 산발성 형태 둘 다 FGFR1 및 FGFR2에 있어서의 돌연변이와 관련된다(문헌[Galvin et al., PNAS USA, 93: 7894-7899 (1996)]; [Schell et al., Hum Mol Gen, 4: 323-328 (1995)]). FGFR에 있어서의 돌연변인는 돌연변이된 수용체의 구조적인 활성화 및 증가된 수용체 단백질 티로신 키나아제 활성을 초래하며, 이는 세포 및 조직이 분화되지 못하게 한다. 구체적으로, 연골무형성증 돌연변이는 수용체 활성화를 하향-조절하여 돌연변이된 수용체의 증강된 안정성을 초래하며, 이는 억제된 연골세포 성숙 및 뼈 성장 억제를 초래한다(문헌[Vajo et al., Endocrine Reviews, 21(1) : 23-39 (2000)]에서 검토됨). 다양한 유형의 암에 있어서 FGFR3을 활성화시키는 돌연변이에 대한 축적된 증거가 있다. 두 가지 통상적인 상피성 암, 방광 및 경부에 있어서, 및 다발골수종에 있어서의 구조적으로 활성화된 FGFR3은 FGFR3의 암종에 있어서의 종양발생성 역할의 첫번째 증거이다. 또한, 매우 최근의 연구는 양성 피부 종양의 큰 부분에 있어서 FGFR3 활성화 돌연변이의 존재를 보고하였다(문헌[Logie et al., Hum Mol Genet 2005]). FGFR3은 현재 방광암에 있어서의 가장 빈번하게 돌연변이된 종양유전자로 밝혀져있는데, 그것은 전체 방광암 경우에 거의 50%가 돌연변이되며 표면 방광 종양을 가지는 경우에는 약 70%가 돌연변이된다(문헌[Cappellen, et al., Nature Genetics 1999, 23;19-20]; [van Rhijn, et al., Cancer Research 2001, 61: 1265-1268]; [Billerey, et al, Am. J. Pathol. 2001, 158:1955-1959], [WO 2004/085676]). 염색체 전위 t(4,14)의 결과로서의 FGFR3 비정상 과다발현이 다발골수종의 경우 10 내지 25%로 보고된다(문헌[Chesi et al., Nature Genetics 1997, 16: 260-264]; [Richelda et al., Blood 1997, 90 :4061-4070]; [Sibley et al., BJH 2002, 118: 514-520]; [Santra et al., Blood 2003, 101: 2374-2476]). FGFR3 활성화 돌연변이는 t(4,14)를 가지는 다발골수종의 5 내지 10%에서 나타나며 종양 진행과 연관된다(문헌[Chesi et al., Nature Genetics 1997, 16: 260-264]; [Chesi et al., Blood, 97 (3): 729-736 (2001)]; [Intini, et al, BJH 2001, 114: 362-364]). 본원에서, FGFR3 신호전달의 결과는 세포-유형 특이적이라 밝혀졌다. 연골세포 내에서, FGFR3 과활성화는 성장 억제를 초래하지만(문헌[reviewed in Omitz, 2001]), 반면 골수종 세포 내에서는 그것은 종양 진행의 원인이 된다(문헌[Chesi et al.,2001]). FGFR3 활성의 억제는 T 세포 매개 염증 또는 자가면역 질환의 치료, 예를 들면, 이들에 제한되는 것은 아니지만, 류마티스관절염(RA), 콜라겐 II 관절염, 다발경화증(MS), 전신홍반루푸스(SLE), 건선, 연소성 발병 당뇨병, 쇼그렌 증후군, 갑상선질환, 사르코이드증, 자가면역성 포도막염, 염증창자질환(크론병 및 궤양대장염), 만성소화장애증 및 중증근육무력증을 포함하는 T 세포 매개 염증 도는 자가면역 질환의 치료를 위한 수단을 대표하는 것으로 밝혀졌다. WO 2004/110487을 참조한다. FGFR3 돌연변이로부터 초래된 장애는 또한 WO 03/023004 및 WO 02/102972에도 기재되어 있다. FGFR1, FGFR2 및 FGFR4의 유전자 증폭 및/또는 과다발현은 유방암과 밀접한 관계를 가진다(문헌[Penault-Llorca et al., Int J Cancer 1995]; [Theillet et al., Genes Chrom. Cancer 1993]; [Adnane et al., Oncogene 1991]; [Jaakola et al., Int J Cancer 1993]; [Yamada et al., Neuro Res 2002]). FGFR1 및 FGFR4의 과다발현은 또한 췌장선암 및 별아교세포종과 연관되어 있다(문헌[Kobrin et al., Cancer Research 1993]; [Yamanaka et al., Cancer Research 1993]; [Shah et al., Oncogene 2002]; [Yamaguchi et al., PNAS 1994]; [Yamada et al., Neuro Res 2002]). 전립샘암은 또한 FGFR1 과다발현과 관련된다(문헌[Giri et al., Clin Cancer Res 1999]). 비정상 구조적 수용체 단백질 티로신 키나아제 활성, 특히 FGFR 활성을 차단하여, 상기 언급한 돌연변이와 연관된 임상증상을 처리하고, 다양한 생물학적 기능을 조정할 수 있는 고도로 선택적인 분자에 대한 필요는 아직 충족되지 않았다. 다수의 단백질 키나아제 억제제 및 다수의 증식성 및 다른 PK-관련 질환의 관점에서, PK 억제제로서 유용하고 따라서 이들 단백질 티로신 키나아제(PTK) 관련 질환들의 치료에 유용한 새로운 부류의 화합물을 제공할 필요가 늘 존재한다. 요구되는 것은 새로운 부류의 제약학적으로 이로운 PK 억제 화합물이다. 표피성장인자 패밀리 및 관련 질환 표피성장인자수용체(EGF-R) 및 ErbB-2 키나아제는 단백질 티로신 키나아제 수용체이며, 패밀리 구성원인 ErbB-3 및 ErbB-4와 함께 다수의 포유루 세포, 예컨대 인간 세포, 특히 상피세포, 면역계 세포 및 중추 및 말초 신경계 세포에 있어서의 신호 전달에 중요한 역할을 한다. 예를 들면, 다양한 세포 유형에 있어서, 수용체-관련 단백질 티로신 키나아제의 EGF-유도된 활성화는 세포 분할에 필수적이며 따라서 세포 집단의 증식에 필수적이다. 가장 중요하게, EGF-R( HER-1 ) 및/또는 ErbB-2( HER-2 )의 과다발현은 다수의 인간 종양의 실질적인 부분에 있어서 관찰되었다. 예를 들면, EGF-R는 비-소세포폐암, 편평 암종(두부 및 경부), 유방암, 위암, 난소암, 결장암 및 전립샘암 및 신경아교종에 있어서 과다발현되는 것으로 밝혀졌다. ErbB-2는 편평 암종(두부 및 경부), 유방암, 위암, 및 난소암 및 신경아교종에 있어서 과다발현되는 것으로 밝혀졌다. 본원에 인용된 어떠한 문서도 이 문서가 관련 선행 기술임을 인정하려는 의도로 인용되거나 또는 본원의 임의의 청구항의 특허성에 대해 고려되는 자료로 인용되는 것은 아니다. 임의의 문서의 내용 또는 날짜에 관한 임의의 진술은 출원시 출원인이 입수가능한 정보에 기초한 것이며 상기 진술의 정확함에 대한 인정을 구성하는 것은 아니다. 발명의 요약 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 에스테르, N-옥사이드 또는 프로드러그에 관한 것이다. 식 중, n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; X, Y 및 Z는 서로 독립적으로 N 또는 C-R5로부터 선택되며, 이때 X, Y 및 Z 중 적어도 2개는 N이고; X1은 산소이고, R1, R2, R3 및 R4는 존재하는 경우 서로 독립적으로 유기 또는 무기 잔기로부터 선택되며, 이때, 무기 잔기는 특히 할로, 특히 클로로, 히드록시, 시아노, 아조(N=N=N), 니트로로부터 선택되고; 유기 잔기는 치환되거나 치환되지 않으며 연결기 -L1-을 통해 부착될 수 있으며, 특히 수소; 저급 지방족(특히 C1, C2, C3 또는 C4 지방족), 예를 들면 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐; 아미노; 구아니디노; 히드록시구아니디노; 포름아미디노; 이소티오우레이도; 우레이도; 머캅토; C(O)H 또는 다른 아실; 아실옥시; 치환된 히드록시; 카르복시; 술포; 술파모일; 카르바모일; 치환되거나 치환되지 않은 시클릭기로부터 선택되며, 이때, 예를 들면 시클릭기는 치환되든지 치환되지 않든지 시클로알킬, 예를 들면 시클로헥실, 페닐, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피리딜, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 푸린, 인돌리지딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 프테리딘, 퀴놀리지딘, 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리딘, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐일 수 있으며, 예를 들면 치환된 저급 지방족 또는 치환된 히드록시는 상기 치환되거나 치환되지 않은 시클릭기로 치환될 수 있으며, -L1-은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 사슬 내 원자(예를 들면 C, N, O 및 S로부터 선택됨)를 가지며 임의로 (i) -O-, -C(O)- 또는 -NRa- 결합에 의해 임의로 중단 및/또는 종결된 C1, C2, C3 또는 C4 알킬기; -O-; -S-; -C(O)-; 시클로프로필(2개의 사슬 내 원자들을 가진다고 간주됨) 및 그의 화학적으로 적절한 조합; 및 -NRa-(Ra는 수소, 히드록시, 히드로카르빌옥시 또는 히드로카르빌이며, 이때 히드로카르빌은 -O- 또는 -NH- 결합에 의해 임의로 중단되며, 예를 들면, 지방족 기(예를 들면 1 내지 7개, 예컨대 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소 원자를 가짐), 시클로알킬, 특히 시클로헥실, 시클로알케닐, 특히 시클로헥세닐, 또는 다른 카르보시클릭기, 예를 들면 페닐로부터 선택될 수 있으며, 히드로카르빌 잔기는 치환되거나 치환되지 않음)로부터 선택되며; 각 R4는 동일하거나 상이하며 유기 또는 무기 잔기로부터 선택되며, 예를 들면, 각 R4는 동일하거나 상이하며 할로겐; 히드록시; 보호된 히드록시, 예를 들면 트리알킬실릴히드록시; 아미노; 아미디노; 구아니디노; 히드록시구아니디노; 포름아미디노; 이소티오우레이도; 우레이도; 머캅토; C(O)H 또는 다른 아실; 아실옥시; 카르복시; 술포; 술파모일; 카르바모일; 시아노; 아조; 니트로; 1개 이상의 할로겐, 및/또는 히드록시, 보호된 히드록시, 예를 들면 트리알킬실릴히드록시, 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드록시구아니디노, 포름아미디노, 이소티오우레이도, 우레이도, 머캅토, C(O)H 또는 다른 아실, 아실옥시, 카르복시, 술포, 술파모일, 카르바모일, 시아노, 아조, 또는 니트로로부터 선택된 관능기 1개 또는 2개로 임의로 치환된 C1-C7 지방족으로부터 선택되며; 이때 상기 언급한 모든 히드록시, 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드록시구아니디노, 포름아미디노, 이소티오우레이도, 우레이도, 머캅토, 카르복시, 술포, 술파모일 및 카르바모일기는 다시 1개 이상의 헤테로원자 상에서 1개 이상의 C1-C7 지방족 기로 임의로 치환된다. 특정 실시태양에 있어서, n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; X, Y 및 Z는 서로 독립적으로 N 또는 C-R5로부터 선택되며, 이때 X, Y 및 Z 중 적어도 2개는 N이고; R1, R2 및 R5가 서로 독립적으로 H, Rz-L1-; 할로겐; 히드록시; 보호된 히드록시, 예를 들면 트리알킬실릴히드록시; 아미노; 아미디노; 구아니디노; 히드록시구아니디노; 포름아미디노; 이소티오우레이도; 우레이도; 머캅토; C(O)H 또는 다른 아실; 아실옥시; 카르복시; 술포; 술파모일; 카르바모일; 시아노; 아조; 니트로; 1개 이상의 할로겐, 및/또는 히드록시, 보호된 히드록시, 예를 들면 트리알킬실릴히드록시, 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드록시구아니디노, 포름아미디노, 이소티오우레이도, 우레이도, 머캅토, C(O)H 또는 다른 아실, 아실옥시, 카르복시, 술포, 술파모일, 카르바모일, 시아노, 아조, 또는 니트로로부터 선택된 관능기 1개 또는 2개로 임의로 치환된 C1-C7 지방족으로부터 선택되며; 이때 상기 언급한 모든 히드록시, 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드록시구아니디노, 포름아미디노, 이소티오우레이도, 우레이도, 머캅토, 카르복시, 술포, 술파모일 및 카르바모일기는 다시 1개 이상의 헤테로원자 상에서 1개 또는 가능한 경우 그 이상의 C1-C7 지방족 기로 임의로 치환되며, 이때, -L1-은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 사슬 내 원자를 가지며, -NRa-; -O-; -S-; -C(O)-; 시클로프로필(2개의 사슬 내 원자들을 가진다고 간주됨) 및 그의 화학적으로 적절한 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 결합에 의해 임의로 중단 및/또는 종결된 C1, C2, C3 또는 C4 지방족; -NRa-; -O-; -S-; -C(O)-; 시클로프로필(2개의 사슬 내 원자들을 가진다고 간주됨) 및 그의 화학적으로 적절한 조합; 및 -NRa- 로부터 선택되며, 이때 Ra는 수소, 히드록시, 히드로카르빌옥시 또는 히드로카르빌이며, 이때 히드로카르빌은 1 내지 15개의 탄소 원자를 가지며 -O- 또는 -NH- 결합에 의해 임의로 중단되며, 히드록시, 할로, 아미노 또는 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노, 저급 알카노일, 트리플루오로메틸, 시아노, 아조 또는 니트로로 치환되거나 치환되지 않으며; Rz는 C, N, O, S 및 Si로부터 선택된 다가 원자 및 H 및 할로로부터 선택된 일가 원자 1 내지 30개를 함유하는 잔기이며; 각 R4는 동일하거나 상이하며 할로겐; 히드록시; 보호된 히드록시, 예를 들면 트리알킬실릴히드록시; 아미노; 아미디노; 구아니디노; 히드록시구아니디노; 포름아미디노; 이소티오우레이도; 우레이도; 머캅토; C(O)H 또는 다른 아실; 아실옥시; 카르복시; 술포; 술파모일; 카르바모일; 시아노; 아조; 니트로; 1개 이상의 할로겐, 및/또는 히드록시, 보호된 히드록시, 예를 들면 트리알킬실릴히드록시, 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드록시구아니디노, 포름아미디노, 이소티오우레이도, 우레이도, 머캅토, C(O)H 또는 다른 아실, 아실옥시, 카르복시, 술포, 술파모일, 카르바모일, 시아노, 아조, 또는 니트로로부터 선택된 관능기 1개 또는 2개로 임의로 치환된 C1-C7 지방족으로부터 선택되며; 이때 상기 언급한 모든 히드록시, 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드록시구아니디노, 포름아미디노, 이소티오우레이도, 우레이도, 머캅토, 카르복시, 술포, 술파모일 및 카르바모일기는 다시 1개 이상의 헤테로원자 상에서 1개 또는 가능한 경우 그 이상의 C1-C7 지방족 기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, N-옥사이드 또는 프로드러그가 제공된다. 종종, R1, R2 및 R5 중 하나 이상은 H가 아니며; 예시적인 화합물에서 R1, R2 및 R5 중 하나는 H가 아니다. 보통, R1이 H가 아니다. 본 발명은 특히 R1, R2 및 R5 중 하나 이상이 Rz-L1-인 화합물을 포함한다. 본 발명은 R1, R2 및 R5 중 하나, 특히 R1이 Rz-L1-인 화합물의 부류를 포함한다. 본 발명은 R2 및 R5가 H이고 R1은 H가 아니며, 예를 들면 Rz-L1-인 화합물의 부류를 포함한다. -NRa-; -O-; -S-; -C(O)-; 시클로프로필의 화학적으로 적절한 조합은 화학적으로 안정한 잔기, 예컨대 -NRaC(O)-; -C(O)NRa-; -C(O)O- 및 -OC(O)-를 형성하는 조합이다. 다수의 부류의 화합물들에 있어서, L1은 시클로프로필을 포함하지 않느다. 현재, 헤테로아릴 아릴 우레아 부류에 속하는 것으로 기술될 수 있는 상기 화합물들이 다수의 단백질 티로신 키나아제의 억제를 보인다고 밝혀졌다. 화학식 I의 특정 화합물은 그 자체로 신규성을 흠결한다고 이해된다. 따라서, 하나의 실시태양에 있어서, 본 발명은 하기 (A), (B), (C) 또는 (D)인 화합물을 제외한 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 에스테르, N-옥사이드 또는 프로드러그를 제공한다. (A) n은 0이고; R3은 H이고; Y 및 Z는 N이고; X는 N, C-SO2(NH) 또는 C-NO2(또는 보다 넓은 배제 실시태양에서는 임의의 C-R5 기)이고; R2는 H, SCH2CH=CH2 또는 SMe이고; R1은 화학식 NR'R''(이때 R' 및 R''은 그들의 인접하는 질소와 함께 모르폴리노를 형성하거나 또는 R' 및 R'' 중 하나는 H이고 다른 하나는 페닐, Me 및 Cl로부터 선택된 단일 치환기로 치환된 페닐, 또는 -C(O)NHPh임)인 화학식 I의 화합물; (B) n은 1이고; R4는 메톡시이고; R3은 H이고; X는 CH이고; Y 및 Z는 N이고; R1은 NH2이고; R2는 H 또는 SMe인 화학식 I의 화합물; (C) n은 1이고; R4는 Cl이고; R3은 에틸이고; X, Y 및 Z는 N이고; R1 및 R2 중 하나는 H이고 다른 하나는 NEt2인 화학식 I의 화합물; 또는 (D) n은 2이고; 하나의 R4는 m-Cl이고 다른 하나는 p-메틸이고, R3은 H이고; X, Y 및 Z는 N이고; R1 및 R2 중 하나는 H이고 다른 하나는 PhNH-, m-클로로PhNH-, p-클로로PhNH-, m-메틸PhNH- 또는 p-메틸PhNH-인 화학식 I의 화합물. 실시태양에 있어서, (a) 제외된 화합물의 염, (b) 제외된 화합물의 에스테르, (c) 제외된 화합물의 N-옥사이드, (d) 제외된 화합물의 프로드러그, 또는 (e) 상기 (a), (b), (c) 및 (d) 중 1, 2, 3 또는 4개, 예를 들면 전체가 부가적으로 본 발명에서 제외된다. 본 발명은 동물에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 에스테르, N-옥사이드 또는 프로드러그를 투여하는 것을 포함하는, 온혈 동물, 예를 들면 인간의 단백질 키나아제 의존성 질환의 치료 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 에스테르, N-옥사이드 또는 프로드러그의 단백질 키나아제 의존성 질환의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 대한 용도를 포함한다. 본 발명의 또다른 측면으로 언급되는 것은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 에스테르, N-옥사이드 또는 프로드러그를 포함하는 경구 제약 제제이다. 또다른 태양으로 언급될 것은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 에스테르, N-옥사이드 또는 프로드러그를 포함하는 정맥내 제약 제제이다. 상기 방법, 용도 및 제제의 실시태양에 있어서, 화합물은 화학식 I의 화합물 그 자체의 형태이다. 다른 실시태양에 있어서, 화합물은 그의 염, 에스테르, N-옥사이드 또는 프로드러그의 형태이다. 따라서, 특정 실시태양에 있어서는 화합물은 염의 형태인 반면, 다른 실시태양에 있어서는 그렇지 않다. 이하 보다 상세하게 기술되는 화학식 I(또는 그의 예시적인 화학식)의 화합물은 단백질 키나아제, 예를 들면, 단백질 티로신 키나아제의 억제를 보인다. 개시된 화합물에 의해 억제되는 키나아제의 예로서, FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4를 들 수 있다. 다른 억제되는 키나아제는 수용체 티로신 키나아제 VEGF-R, 특히 VEGF 수용체 KDR(VEGF-R2)이다. 개시된 화합물들은 하나 이상의 이들 및/또는 다른 단백질 티로신 키나아제의 억제 및/또는 이들 효소들의 돌연변이의 억제에 적합하다. 이들 활성의 관점에서, 화합물들은 상기 유형의 키나아제, 특히 상기 언급된 것들의 비정상적 또는 과도한 활성에 특히 관련된 질환의 치료에 사용될 수 있다. 개시된 화합물은 상이한 형태, 예컨대 유리 산, 유리 염기, 에스테르 및 다른 프로드러그, 염 및 토오토머로 존재할 수 있으며, 본 발명은 화합물들의 모든 변형 형태들을 포함한다. 보호의 정도는 본 발명의 화합물을 함유하거나 함유하고자 의도된 모조 제품 또는 사기 제품을 포함하는데, 그것들이 실제로 상기 화합물을 함유하는지에 무관하게 그리고 상기 화합물이 치료적 유효량으로 함유되었는지는 무관하다. 따라서, 보호 범위는 패키지가 본 발명의 종 또는 제약 제제 또는 조성물을 함유하고 있다는 점을 지시하는 기술 또는 지시를 포함하는 패키지 및 상기 제제, 조성물 또는 종이거나, 상기 제제, 조성물 또는 종을 포함하거나, 또는 상기 제제, 조성물 또는 종이고자 의도되거나, 상기 제제, 조성물 또는 종을 포함하고자 의도된 제품을 포함한다. 본 명세서의 상세한 설명 및 청구항 전체에 걸쳐, 명세서에 달리 요구하지 않으면 단수는 복수를 포함한다. 특히, 부정관사가 사용되는 경우, 명세서에 달리 요구하지 않으면, 본 명세서는 복수 및 단수를 의도하고자 하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 특정 측면, 실시태양 또는 실시예와 관련하여 기술된 특징, 정수, 특성, 화합물, 화학 잔기 또는 기는, 양립할 수 없는 것이 아니라면, 본원에 기술된 임의의 다른 측면, 실시태양 또는 실시예에 적용가능하다고 이해되어야 한다. 본 명세서의 상세한 설명 및 청구항 전체에 걸쳐, 용어 "포함하다" 및 "함유하다" 및 상기 용어의 변형, 예를 들면, "포함하는" 및 "포함한다"는 "포함하지만 이들에 제한되는 것은 아닌"의 의미를 가지며, 다른 잔기, 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 제외하거나 제외하는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 추가의 측면 및 실시태양은 하기 상세한 설명 및 청구항에 설명된다.