아데노신 Ａ1 수용체 아고니스트로서의 퓨린 유도체 및 이것의 사용 방법 document_id A220623044398

2. 배경기술 아데노신은 포유 동물 세포 타입에서 항상 볼 수 있는 자연산 퓨린 뉴클레오시드이다. 아데노신은 중요한 생리적 과정을 조율하는 A1, A2 (이는 A2A 및 A2B로 더 세분된다) 및 A3 세포 표면 수용체들과 상호 반응하여 아데노신의 생물학적 효과를 나타낸다. A1 및 A2A 수용체의 아분류 타입들은 세포의 에너지 공급에 있어서 아데노신 조절에 보충적인 역할을 담당하는 것으로 추정된다. ATP의 대사성 산물인 아네노신은 세포로부터 방출된 후 A1 수용체를 국소적으로 활성화시켜 산소의 요구량을 감소하거나 또는 A2A 수용체를 활성화시켜 산소의 공급량을 증가함으로써, 조직 내에서의 에너지 공급과 수요의 균형을 회복시킨다. 이러한 A1 및 A2의 아분류 타입의 연합 작용은 조직에 제공 가능한 산소의 양을 증대시켜 산소의 단기간 불균형 상태로 유발된 손상에 대해 세포를 보호한다. 내인성 아데노신이 가진 중요한 기능 중 하나는 저산소증, 허혈성 질병 상태, 저혈압 및 발작 작용과 같은 외상 시에 일어나는 조직의 손상을 예방하는 것이다. 또한, A1 수용체를 조율하면 심장의 방실 결절(atrioventricular node)에서의 전도 속도가 늦추어짐으로써, 심방 세동(atrial fibrillation) 및 심방 조동(atrial flutter)이 일어날 때 심실 속도를 통제하고 상심실성 빈맥(supraventricular tachycardias)을 정상적으로 회복시킨다. 또한, A2A 수용체를 조율하면 심장 동맥 혈관 확장(coronary vasodilation)이 조절된다. 아네노신은 또한, 신경 조율체 (neuromodulator)로서 중추 억제 효과를 중재하여 뇌의 많은 영역의 생리적 기능에 관여하는 메카니즘을 조율한다. 신경 전달체가 증가 되면 외상이 나타나는데, 그러한 외상들로는 저온증, 허혈증, 및 발작 같은 것을 들 수 있다. 신경 전달체는 궁극적으로 뇌 손상 또는 뇌사를 유발시킬 수 있는 신경 퇴행 작용 및 신경 괴사와 관련이 있다. 아네노신은 내인성 항경련제(anticovulsant agent)로 여겨지는데, 이는 글루타메이트가 자극 신경 뉴론으로 부터 방출되어 뉴론이 활동하는 것을 억제하기 때문이다. 그러므로, 아네노신 아고니스트는 항간질제(antiepileptic agents)로서 유용하게 사용된다. 아네노신은 심장 보호제로서 중요한 기능을 담당한다. 내인성 아데노신의 레벨은 허혈증과 저온증에 반응하여 증가하므로 외상 시 및 외상 후(사전 조건)에 심장 조직을 보호한다. 그러므로, 아네노신 아고니스트는 심장 보호제로서 유용하게 사용된다. 다수의 아네노신 A1 수용체 아고니스트를 제조하고 이를 사용하는 것에 관해서는 다음의 문헌들에서 제시되어 왔다: (Moos 등에 의한 J. Med.Client. 28:1383-1384 (1985); Thompson 등에 의한 J. Med. Chem. 34:3388-3390 (1991); Vittori 등에 의한 J. Med. Chem. 43:250-260 (2000); Roelen 등에 의한 J Med. Chem, 39:1463-1471 (1996); van der Wenden 등에 의한 J Med. Chem. 41102-108 (1998); Dalpiaz 등에 의한 Pharm. Res. 18:531-536(2001), Beakers 등에 의한 J. Med. Chem. 46,1492-1503 (2003); Lau 등에 의한 미국 특허 제 5,589,467 호; Lum 등에 의한 미국 특허 제 5,789,416 호; 및 C. E. Muller에 의한 Current Medicinal Chemistry 2000, 7, 1269-1288). 뉴클레오시드 5''-니트레이트 에스테르는 문헌[Lichtenthaler 등에 의한 Synthesis, 199-201 (1974)], 및 Duchinsky 등에 의한 미국 특허 제 3,832,341 호에 보고되어 있다. 본 출원의 2. 배경기술 난에 인용한 임의의 참고 문헌들은 본 출원의 종래 기술로서 제시된 것은 아니다.