그램-음성 활성을 갖는 카바페넴 항균제 및 그의 제조방법 document_id A220623044422

관련 분야 기술 전세계적으로 감염성 질병을 치료하기 위해 항생제를 사용하는 것이 지난 40 년간 현저히 증가하였다. 1954년에, 미국에서만 이백만 파운드의 항생제가 생산되었다. 오늘날, 그 수치는 오천만 파운드를 넘어섰다. 중앙 질병 통제 센터(CDC)에 따르면, 사람들은 연간 2억 3천 5백만개의 항생제를 소비하고 있는 실정이다. 항생제의 만연된 남용 또는 과용으로 항생제 내성이 길러지고 있으며, 이는 심각한 공중 위생 문제에 기여한다. 항생제 내성은 감염을 야기하는 박테리아가 감염을 중지하고자 사용한 항생제에 의해 구제되지 않을때 생긴다. 박테리아는 살아남게 되고 증식하여 더 해로워진다. 예를 들어, 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)는 역학적으로, 반코마이신 항생제에 만족할만하게 반응하는 병원으로부터 감염되는 주 요인이다. 그러나, 최근 많은 스타필로코쿠스 아우레우스 균주가 반코마이신에 내성이 있는 것으로 나타났다. 더우기, 부분적으로 항생제에 대한 세균 내성때문에 결핵과 같은 일부 전염성 질병의 사망율이 다시 증가하고 있다. 항생제는 세균 감염을 치료하기 위해 치료적으로 사용되고 있다. 그의 작용 기전에 따라 분류되는 다수 타입의 항생제가 현재 이용되고 있다. 알려진 타입의 항생제에는, 예컨대 세포벽 합성 저해제, 세포막 저해제, 단백질 합성 저해제 및 DNA 또는 RNA 합성에 영향을 미치거나 이에 결합하는 저해제가 포함된다. 베타 락탐 항생제와 같은 세포벽 합성 저해제는 일반적으로 세균성 펩티도글리칸의 일부 합성 단계를 저해한다. 페니실린은 일반적으로 비내성 연쇄구균(streptococcus), 임균(gonococcus) 및 포도상구균(staphylococcus)에 효과적이다. 아목시실린 및 암피실린은 그램-음성균에 광범한 스펙트럼을 나타낸다. 세팔로스포린이 외과적 예방조치 및 그램-음성균에 대한 페니실린 대체물로 일반적으로 사용되고 있다. 모노박탐은 앨러지성 개체 치료에 일반적으로 유용하다. 세균-관련 질병 및 장애 치료에 사용하기에 적합한 다수의 항생제가 예컨대 The Physician's Desk Reference(PDR), Medical Economics Company(Montvale, NJ),(53rd Ed.), 1999; Mayo Medical Center Formulary, Unabridged Version, Mayo Clinic(Rochester, MN), January 1998; Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs and Biologicals,(11th Ed. ), Merck 0026# Co., Inc.(Rahway, NJ), 1989; University of Wisconsin Antimicrobial Use Guide, http://www.medsch. wisc.edu/clinsci/5amcg/amcg.html: Introduction on the Use of the Antibiotics Guideline, of Specific Antibiotics Classes, Thomas Jefferson University, http://jeffiine.tju.edu/CWIS/OAC/antibiotics guide/intro.html; 및 이들 인용 문헌에 공지되고 개시되었다, 최초 분리된 카바페넴은, 이후 보여지는 스트렙토마이세스 카틀레야(Streptomyces cattleya)로부터 분리된 티에나마이신으로서(미국 특허 제 3,950,357호), 슈도모나스 종(Pseudomonas spp.)에 대한 효능을 포함하여 강력한 항균 활성 및 β-락타마제 안정성을 가지는 것으로 밝혀졌다(Kahan, J.S., et al., J. Antibiot., 32, pp. 1-12(1979); Bodey, G.P., et al., Antimicrob. Agents Chemother., 15, pp. 518-521(1979)). 곧이어, 비대칭 전합성(Salzmann, T.N., et al., J. Am. Chem. Soc. 102, pp. 6161-6163(1980)) 뿐만 아니라 티에나마이신의 라세미 합성이 머크(Merck)에 의해 보고되었다(Johnston, D.B.R., et al., J. Am. Chem. Soc., 100, pp. 313-315(1978); Bouffard, F.A., et al., J. Org. Chem., 45,1130-1142(1980)). 그러나, 이 분자의 핵 및 아미노-함유 측쇄로 인해 화학적인 불안정성이 초래된다: 바실러스 종(Bacillus species), 크산토모나스(Xanthomonas), 슈도모나스(Pseudomonas) 및 박테로이데스 종(Bacteroides species)에 존재하는 아연-활성화 β-락타마제에 의해 가수분해될 가능성(Saino, Y., et al., Antimicrob. Agents Chemother., 22, pp. 564-570(1982); Yotsujii, A., et al., Antimicrob. Agents Chemother., 24, pp. 925-929(1983)) 외에, 다른 티에나마이신 분자의 시스테아민 측쇄에서 일차 아민에 의한 티에나마이신 한 분자의 아제티디논(β-락탐) 환의 분자간 암모니아 분해와 관련된 화학적 안정성 문제 때문에 티에나마이신이 약물 후보로 사용될 가능성에서 제외된다. 티에나마이신에 따른 문제로 인해, 이미페넴으로 알려진 N-포름이미도일 티에나마이신이 합성되었다(Leanza, W. J., et al., J. Med. Chem., 22, pp. 1435-1436(1979)). 이 화합물은 2' 측쇄 상에, 생리 pH에서 양성자화되어 화합물이 다른 이미페넴 분자상에서 핵 공격의 개시를 방지하는 보다 염기성인 아미딘 작용기를 가진다. 그러나, 시험 대상으로부터 요로 회복이 불량함에 따라 이 화합물은 포유동물 β-락탐 신장 데하이드로펩티다제-I(DHP-I)에 대해 불안정한 것으로 드러났다(Shimada, J., et al., Drugs Exp Clin Res., 20, pp. 241-245(1994)). 그 결과, DHP-I에 의한 가수분해 및 분해를 방지하기 위하여 화합물 실라스타틴이 공투여 목적으로 개발되었으며; 이러한 병용 요법은 현재 Primaxin® 명(Merck Frosst Std)으로 처방되고 있다. 신장 데하이드로펩티다제-1에 의한 카바페넴의 분해 문제를 해결하기 위하여, 하기 화학식의 카바페넴 항생제 메로페넴(SM7338)이 개발되었다(참조: Edwards, J.R., et al., Antimicrob. Agents Chemother., 33, pp. 215-222(1989); Neu, H.C., et al., Antiniicrob. Agents Chemother., 33, pp. 1009-1018(1989)): 이 화합물은 다수의 그램-음성균에 활성적인 것으로 나타났다. 이 약물은 현재 복막내 감염 및 세균성 수막염 치료에 정맥내로 사용되도록 처방되고 있다(Merrem® IV; AstraZeneca). 카바페넴 에르타페넴(이전에 MK-0826; Cunha, B.A., Drugs of Today, 38, pp. 195-213(2002))이 장기 비경구 카바페넴으로 유용한 것으로 나타난 메티실린-내성 스타필로콕시(MRS)에 대해 가능성이 있는 카바페넴의 최초 그룹이었다(Shah, P.M., et al., J. Antimicrob. Chemother., 52, pp. 538-542(2003); Aldridge, K.E., Diagn. Microbiol. Infect. Dis., 44(2), 181-6(2002)). 이는 단일 약제(예컨대 실라스타틴과의 공투여가 필요치 않음)로서, 또는 정맥내 또는 근육내 경로(Legua, P., et al., Clin. Therapeut., 24, pp. 434-444(2002); Majumdar, A.K., et al., Antimicrob. Agents Chemother., 46, pp. 3506-3511(2002))에 의해 투여하기에 적합하다. 에르타페넴은 미국(2001년 1월) 및 유럽 연합(2002년 4월) 모두에서 관리 승인을 받았다. 융합 피라졸 환 시스템을 가지는 카바페넴(L-627; 비아페넴)이 Lederle Ltd.(Japan)에 의해 개발되었고, 카바페넴 골격의 1-β 위치에 메틸 래디칼이 도입되었다(참조: 미국 특허 제 4,866,171호). 이러한 구조 변형은 보고된 바에 따르면 신장 데하이드로펩티다제에 의한 가수분해 안정성을 비아페넴에 부여하여 데하이드로펩티다제 저해제의 공투여가 필요없게 한다. 보다 최근에, 광범위 스펙트럼의 항균 활성(BO-2727) 및 항슈도모날 활성을 모두 나타내는, (R)-1-하이드록시메틸-메틸아미노프로필 그룹을 가지는 주사가능한 새로운 1-β-메틸 카바페넴 항생제가 보고되었다(Nakagawa, S., et al., Antimicrob. Agents Chemother., 37, pp. 2756-2759(1993); Hazumi, N., et al., Antimicrob. Agents Chemother., 39, pp. 702-706(1995)). 그램-음성 및 그램-양성균에 효능있는 항미생물 활성을 가지는 티에나마이신이 개발됨에 따라, 티에나마이신 유사체인 카바페넴 유도체 합성에 대한 연구가 활발히 진행되었다. 그 결과, 그의 2-측쇄로서 4-하이드록시-프롤린으로부터 유도된 치환체를 가지는 카바페넴 유도체가 효능있는 항미생물 활성을 가지며 항미생물 활성을 가지는 화합물에 대한 중간체 또는 의약으로 유용한 것으로 나타났다. 1-β-메틸 카바페넴 항생제는 특히 광범위 스펙트럼의 그램-음성 및 그램-양성균 감염용으로 익히 공지되었다. 참조예: 미국 특허 제 4,962,103호; 미국 특허 제 4,933,333호; 미국 특허 제 4,943,569호; 미국 특허 제 5,122,604호; 미국 특허 제 5,034,384호 및 미국 특허 제 5,011,832호. Merck 0026# Co.에 의한 미국 특허 제 6,255,300호는 카바페넴 핵이 메틸-산소 결합을 통해 연결된 요도오-페닐에 의해 치환된 특정 카바페넴 항균제를 기술하였다. 이 특허는 이들 화합물이 그램 양성균 감염에 유용하다고 제시하였다. 유사하게, 미국 특허 제 6,310,055호는 알콕시 불포화 그룹을 통해 연결된, 할로겐 치환된 방향족 측쇄를 가지는 카바페넴 화합물을 제공하였다. Merck 0026# Co.에 의한 유럽 공보 제 0 292 191호는 항생제로 유용한 특정의 2-(치환된 메틸)-1-알킬카바페넴 화합물을 개시하였다. 또한, Merck 0026# Co.에 의한 미국 특허 제 6,399,597호에 특정의 약물 내성균 감염 치료에 유용한 것으로 보고된 특정의 나프토설팜 화합물이 개시되었다. β-락탐 환에 의한 가수분해 및 저 수율로 인해 유효한 카바페넴 화합물의 개발이 곤란하기 때문에, 뛰어난 항균 활성을 가지는 화합물이 개발되지 못했다. 따라서, 본 발명의 목적은 항미생물제로 효과적인 신규 β- 메틸화합물 카바페넴을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 임의로 약물-내성 및/또는 다중약물 내성일 수 있는 그램-음성균 치료방법을 제공하는 것이다. 발명의 개요 본 발명의 일례로, 하기 화학식 (I)의 카바페넴 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 프로드럭이 개시된다: 상기 식에서, R은 H 또는 알킬, 전형적으로 CH3와 같은 저급 알킬이고; R1은 H 또는 알킬, 전형적으로 CH3와 같은 저급 알킬이며; M은 H 또는 C02M이 카복실산, 카복실레이트 음이온, 약제학적으로 허용되는 에스테르 그룹 또는 보호 그룹으로 보호된 카복실산을 나타내도록 하는 그룹이고; P는 수소, 하이드록실, 할로겐(예: F) 및 하이드록실 보호 그룹으로 보호된 하이드록실로 구성된 그룹중에서 선택되며; 각 Y1 및 Y2는 독립적으로 수소; 할로; -CN; -N02; -NRaRb; -ORc; -SRc; -C(O)NRaRb; -C(O)ORh; -S(O)Rc; -SO2Rc; -SO2NRaRb; -NRaSO2Rb; -C(O)Ra; -OC(O)Ra; -OC(O)NRaRb; -NRaC(O)NRbRc; -NRaCO2Rh; -OC02Rh; -NRaC(O)Rb; 1 내지 4개의 Rd 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 C1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬; 1 내지 4개의 Rd 그룹에 의해 치환되거나 비치환되고 포화되거나 포화되지 않은(이중 또는 삼중 결합) C1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬; -A-(CH2)n-Q 및 1 내지 4개의 Rd 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 C3-7 사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고; 여기에서, A는 0, S, NH, NCH3, NR 및 -CH2-로 구성된 그룹중에서 선택되며; n은 0, 1, 2 또는 3이고; 각 Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 1 내지 4개의 Rd 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 -C1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 1 내지 4개의 Rd 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 -C3-7 사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택되거나; Ra 및 Rb는 임의의 개입 원자와 함께, 하나 이상의 0, S, NRc(Rc는 상기 정의된 바와 같음) 또는 -C(O)-에 의해 임의로 차단된 4-6 원 포화 환을 나타내며, 여기에서 환은 1 내지 4개의 Ri 그룹에 의해 치환되거나 비치환되거나; Rb 및 Rc는 임의의 개입 원자와 함께, 1 내지 3개의 0, S, NRa(Ra는 상기 정의된 바와 같음) 또는 -C(O)-에 의해 임의로 차단된 4-6 원 포화 환을 나타내며, 여기에서 환은 1 내지 4개의 Ri 그룹에 의해 치환되거나 비치환되며; 각 Rd는 독립적으로 할로겐; -CN; -N02; -NReRf; -ORg; -SRg; -CONReRf; -COORg; -SORg; -S02Rg; -SO2NReRf; -NReSO2Rf; -CORe; -NReCORf; -OCORe; -OCONReRf; NReCONRfRg; -NReCO2Rh; -OCO2Rh; -C(NRe)NRfRg; -NReC(NH)NRfRg; 및 -NReC(NRf)Rg로 구성된 그룹중에서 선택되고; 각 Re, Rf 및 Rg는 독립적으로 수소; -R; 또는 1 내지 4개의 Ri 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 -C1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬이거나; Re 및 Rf는 임의의 개입 원자와 함께, 1 내지 3개의 0, S, -C(O)- 또는 NRg(Rg는 상기 정의된 바와 같음)에 의해 임의로 차단된 4-6 원 포화 환을 나타내며, 여기에서 환은 1 내지 4개의 Ri 그룹에 의해 치환되거나 비치환되며; 각 Ri는 독립적으로 할로; -CN; -N02; 페닐; -NHSO2Rh; -ORh; -SRh; -N(Rh)2; -N+(Rh)3; -C(O)N(Rh)2; SO2N(Rh)2; 헤테로아릴; 헤테로아릴륨; -CO2Rh; -C(O)Rh; -OCORh; -NHCORh; 구아니디닐; 카바미미도일 또는 우레이도이고; 각 Rh는 독립적으로 수소; -C1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬; -C3-6 사이클로알킬 그룹 또는 페닐이거나, 두개의 Rh 그룹이 존재하는 경우, 이들 Rh 그룹은 결합하여 1 또는 2개의 0, S, SO2, -C(O)-, NH 및 NCH3에 의해 임의로 차단된 4-6 원 포화 환을 나타낼 수 있으며; 각 Q는 하기 그룹중에서 선택되고; 여기에서, a 및 b는 1, 2 또는 3이며; L-은 약제학적으로 허용되는 카운터이온이고; α는 O, S 및 NRs중에서 선택되며; 각 β, δ, λ, μ 및 σ는 독립적으로 CRt, N 및 N+Rs중에서 선택되나, 최대 하나의 β, δ, λ, μ 및 σ만이 N+Rs이고; 각 Rs는 독립적으로 수소; 1 내지 4개의 Ri 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 C1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 페닐이며; 각 Rt는 독립적으로 수소; 할로; 페닐; -CN; -NO2; -NRuRv; -ORu; -SRu; -CONRuRv; -COORh -SORu; -S02Ru; -SO2NRuRv; -NRuS02Rv -CORu; -NRuCORv; -OCORu; -OCONRuRv; -NRuCO2Rv; -NRuCONRvRw; -OC02Rv; 및 1 내지 4개의 Ri 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 -C1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고; 각 Ru 및 Rv는 독립적으로 수소 또는 1 내지 4개의 Ri 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 -C1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬이거나; Ru 및 Rv는 임의의 개입 원자와 함께, 하나 이상의 0, S, NRW 또는 -C(O)-에 의해 임의로 차단된 4-6 원 포화 환을 나타내며, 여기에서 환은 1 내지 4개의 Ri 그룹에 의해 치환되거나 비치환되며; 각 Rw는 독립적으로 수소; 1 내지 4개의 Ri 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 -C1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬; 1 내지 4개의 Ri 그룹에 의해 임의로 치환된 -C3-6 사이클로알킬; 1 내지 4개의 Ri 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는 1 내지 4개의 Ri 그룹에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴이거나; Rh 및 Rw는 임의의 개입 원자와 함께, 하나 이상의 0, S, SO2, NH 또는 NCH3에 의해 임의로 차단된 5-6 원 포화 환을 나타내고; 각 Rx는 독립적으로 수소; 또는 1 또는 2개의 0, S, SO, S02, NRw, N+RhRw 또는 -C(O)-에 의해 임의로 차단된 C1-8 직쇄 또는 측쇄 알킬이며, 여기에서 사슬은 1 내지 4개의 할로, CN, N02, ORw, SRw, SORw, S02Rw, NRhRW, N+(Rh)2Rw, -C(O)-Rw, C(O)NRhRw, SO2NRhRw, CO2Rw, OC(O)Rw, OC(O)NRhRw, NRhC(O)Rw, NRhC(O)NRhRw, 또는 1 내지 4개의 Ri 그룹 또는 1 내지 2개의 C1-3 직쇄 또는 측쇄 알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴로 치환되거나 비치환되고, 여기에서 알킬 그룹은 1 내지 4개의 Ri 그룹에 의해 치환되거나 비치환되며; 각 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소; 페닐; 또는 1 내지 4개의 Ri 그룹에 의해 치환되거나 비치환되고 0, S, NRw, N+RhRw 또는 -C(O)-에 의해 임의로 차단된 -C1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬이거나; Rx 및 Ry는 임의의 개입 원자와 함께, 하나 이상의 0, S, SO2, NRw, N+RhRw 또는 -C(O)-에 의해 임의로 차단되고 1 내지 4개의 Ri 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 4-6 원 포화 환을 나타내고; Rx 및 Ry가 함께, 상기 정의된 바와 같은 4-6 원 환을 나타내는 경우, Rz는 상기 정의된 바와 같거나, 함께 취해진 Rx 및 Ry에 의해 나타내어진 환에 융합된 추가의 포화 4-6 원 환을 나타내며, 여기에서 환은 0, S, NRw 또는 -C(O)-에 의해 임의로 차단되고 1 내지 4개의 Ri 그룹에 의해 치환되거나 비치환된다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 프로드럭을, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일례로, 본 발명은 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제중에 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 프로드럭을, 하나 이상의 다른 항미생물제와 함께 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 다른 구체예로, 본 발명은 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제중에 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 프로드럭을 숙주에 투여하는 것을 포함하여, 숙주, 전형적으로 동물, 및 가장 전형적으로 인간에서 세균 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 구체예로, 본 발명은 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제중에 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 프로드럭을, 하나 이상의 다른 항미생물제와 함께 또는 교대로 투여하는 것을 포함하여, 숙주에서 그램 음성균 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 제 1 구체예에서, 세균 감염은 그램-음성균에 의한다. 다른 구체예에서, 세균 감염은 약물 내성 및/또는 다중-약물 내성 그램-음성균으로부터 유래한다. 본 발명은 또한 의학적 요법에서 사용하고, 세균 감염, 특히 그램 음성균 감염 치료용 약제를 제조하기 위한 단독 또는 다른 약제와 배합된 본 발명의 화합물을 제공한다.