수술전 피부 소독용 조성물 및 수술전 피부 소독 방법 document_id A220623045045

관련 출원 본 출원은 2006년 2월 9일자로 출원한 미국 특허 가출원 제60/771,784호 및 2006년 12월 29일자로 출원한 미국 특허 출원 제11/647,952호를 우선권 주장하며, 상기 문헌들은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명은 제2의 항균 화합물 사용없이도 신속한 멸균 효능을 갖는 수술전 피부 소독용 조성물 및 수술전 피부 소독 방법에 관한 것이다. 표준 수술 절차에는 수술전에 외과의사, 시술 스태프, 및 환자의 수술 부위 피부 표면을 소독할 것이 요구된다. 피부의 효과적인 시술전 세정은 환자의 감염 위험을 줄이는데 매우 중요하다. 따라서, 수술시 스크럽(surgical scrub) 및 시술전 피부 제제는 감염의 위험을 조절하는데 있어서 중요하다. 피부상의 미생물은 일과성인 것일 수도 있고 상주성인 것일 수도 있다. 일과성 미생물은 환경을 통해 피부상에 도입되어 피부 표면에 정착하게 되는 반면, 상주성 미생물은 피부상에서 생존하고 성장하도록 진화되어 표면 뿐만이 아니라 피부의 심부 부위에서도 발견된다. 수술시 손 멸균처리(Surgical hand antisepsis)는 수술실 인원 전체가 손의 일과성 세균군(flora)을 제거하고 상주성 세균군을 감소시키기 위해서 시술 전에 수행하는 멸균성 손 세척 또는 멸균성 손 닦기이다. 이것은 소독이라고 일컬어지는 경우도 있다. 환자의 피부 멸균에는 수술 부위의 소독도 요구된다. 효과적인 멸균용 조성물은 계면활성제 또는 세제를 항균제와 배합하여 제조될 수 있다. 그러나, 이 중 많은 조성물이 까칠까칠하거나 인간 피부와의 접촉에 부적합하고, 불쾌감 및 피부 자극을 야기할 수 있다. 추가의 성분이 사용되면 항균제의 효과가 감소되는 일이 빈번하기 때문에 허용가능한 멸균성을 제공하고 피부 자극이 없는, 항균제 및 세제를 함유하는 제제의 개발은 어려운 것으로 입증되었다. 미국 식품의약청 (FDA)은 새롭고 신규한 멸균용 조성물에 대한 성능 기준을 정하였다. 이 성능 기준은, 수술시 손 스크럽이 넓은 스펙트럼일 것, 속효성 및 지속성일 것을 요구한다. 이 예에서 넓은 스펙트럼이라는 용어는, 각종 그람 양성 및 그람 음성 박테리아 및 효모에 대하여 항균 활성을 갖는 것으로 정의된다. FDA는 또한 새로운 멸균제를 이전에 승인된 제품들과 함께 시험하는 시험 절차를 정하였다. 환자 시술전 피부 제제의 요건은 문헌 [FDA Tentative Final Monograph for Healthcare Antiseptic Drug Products (TFM) (Federal Register 59 [116], Jun. 17, 1994: pp. 31402-31452)]에 요약되어 있다. 수술시 손 스크럽의 시험관내 및 생체내 시험 요건은 문헌 [FDA Tentative Final Monograph for Healthcare Antiseptic Drug Products (TFM) (Federal Register 59 [116], Jun. 17, 1994: pp. 31445-31448)]에 요약되어 있다. 이하의 본원에서는, 상기 문헌의 제31445면에서 시작하여 기재되어 있는 생체내 시험 절차를 FDA TFM 수술시 손 스크럽 시험이라고 지칭할 것이다. 인지되어 있는 임의의 적절한 시험법으로 수술시 스크럽의 항균 효능을 시험하여 상주성 피부 세균군의 적절한 소독을 입증할 수도 있다. 이러한 시험의 예가 ASTM E 1115-02의 "수술시 손 스크럽 제제를 평가하는 표준 시험 방법" (ASTM 인터내셔널(ASTM International)) 및 EN 12791:2005의 "화학적 소독제 및 멸균제, 수술시 손 소독, 시험 방법 및 요건 (제2장, 단계 2)" (벨기에 브뤼셀 소재의 CEN-코미티 유러피안 드 노르발리제이션(CEN-Comitee Europeen de Normalisation))이다. ASTM E 1173-01은 "시술전, 카테터삽입전 또는 주사전 피부 제제를 평가하는 표준 시험 방법"을 제공한다. 상기한 FDA TFM 수술시 손 스크럽 시험에 따라 시험될 제품은 5일의 기간에 걸쳐 11회 사용되며, 제1일, 제2일 및 제5일의 첫번째 세척 후에 상주성 피부 세균군의 감소를 측정한다. 또한, 이 세척 후 제3시간 및 제6시간에도 측정을 수행하여 지속성을 결정한다. FDA TFM 수술시 손 스크럽 시험은, 수립된 기저 수준과 비교하여 제제가 제품 도포 후 1분 이내에 각 손에서 박테리아의 수를 1 1og10 감소시킬 것, 제1일에는 각 손에서의 박테리아 세포 계수가 이후 6시간 이내에 기저 수준을 넘지 않을 것, 제2 계수일에는 상기 제제가 제품 도포 후 1분 이내에 이 날이 끝날 때까지 각 손에서 세균군의 2 log10 감소를 달성하고 제5일에는 제품 사용 후 1분 이내에 이 날이 끝날 때까지 각 손에서 세균군의 3 log10 감소를 달성해야 할 것을 요구한다. 효과적인 멸균성 또는 소독성을 제공하고 글로브 주스 시험의 요건을 충족시키는 제제를 개발하려는 시도가 수없이 많이 이루어져 왔다. 그러나, 멸균용 또는 소독용 조성물의 효능은 유기체의 농도, 노출 시간, 멸균제의 농도 및 제제에 사용된 계면활성제의 유형 등을 비롯한 수많은 변수들에 의해 크게 영향을 받는다. 항균제 클로르헥시딘을 함유하는 제제가 수술시 스크럽에서의 항박테리아 피부 세정제로 사용되어 왔다. 예를 들어, 빌라니(Billany) 등의 미국 특허 제3,960,745호는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 비이온성 계면활성제로 제제화된 클로르헥시딘 세정 조성물을 개시하고 있다. 오운스(Ownes)의 미국 특허 제4,456,543호에 개시되어 있는 바와 같이, 다른 제제에서는 비스비구아나이드가 항균제로 사용되어 왔다. 상기 '543 특허는 비스비구아나이드 및 1종 이상의 비이온성 폴리옥시알킬렌 계면활성제를 함유하는 항박테리아 세정 제제를 개시한다. 데와르(Dewar) 등의 미국 특허 제4,157,977호는 항균 활성 페놀계 유도체 및 히드록시아세트산 및 계면활성제를 함유하는 계면활성제-살균제 조성물을 개시한다. 카제이(Casey) 등의 미국 특허 제4,252,665호 및 란구쓰(Langguth) 등의 미국 특허 제4,257,907호는 오르토-벤질-파라-클로로페놀, 음이온성 계면활성제 및 술포베타인 계면활성제를 함유하는 소독용 세정 조성물을 개시한다. 멜도바닐(Meldovanyl) 등의 영국 출원 제2 203 339호는 (A) 항균 활성 물질, 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드, (B) 분산 활성 물질, 예를 들어 특정 카르복실산, 및 (C) 가용화제, 예를 들어 프로필렌 글리콜을 함유하는 수성 항균 제제를 개시한다 항균제 파라클로로메탁실레놀 (PCMX)을 함유하는 제제는 수많은 특허 문헌에 개시되어 왔다. 가라베디안(Garabedian) 등에게 허여된 미국 특허 제4,632,772호는 활성 항균제 PCMX 및 이온성 계면활성제인 알킬 아릴 에톡시실화 술포네이트를 함유하는 항균 조성물을 개시한다. 멜빈(Melvin)의 미국 특허 제3,326,808호는 PCMX 및 음이온성 계면활성제인 2-술포메틸 미리스테이트의 나트륨 염을 함유하는 멸균 계면활성제 조성물을 개시한다. 미국 특허 제6,413,921호는 수술시 스크럽 제제 또는 수술전 피부 소독 제제로 사용될 수 있는 조성물을 교시한다. 상기 시술전 항균 피부 조성물은 항균제로서의 파라클로로메탁실레놀 (PCMX) 및 선형 알킬로 이루어진 소수성 부분과 술포네이트 음이온성 기를 갖는 에톡실화 말단부를 함유하는 친수성 부분을 갖는 계면활성제 및 사르코신 계면활성제를 포함하는 음이온성 계면활성제 조성물을 포함한다. 저급 알콜의 신속한 살균 활성 때문에, 많은 발명들이 알콜-함유 수술시 스크럽 기술에 대하여 집중되어 왔다. 화이트(White)의 유럽 특허 출원 제0 223 681호는 점성화제, 예를 들어 히드록시프로필 셀룰로스를 포함하는 알콜-기재의 항균 조성물을 개시한다. 구테리(Guthery)에게 허여된 미국 특허 제6,110,908호는 70％ 항박테리아 알콜, 항균 지질, 예를 들어 유리 지방산 및/또는 지방산 에스테르 및 아연 피리티온 또는 아연 오마딘을 포함하는, 넓은 스펙트럼을 가지며 속효성 및 지속성 효과를 갖는 멸균용 조성물을 교시한다. 그러나, 유리 지방산은 피부 자극제일 수 있다. 또한, 아연 피리티온 또는 아연 오마딘을 함유하는 조성물은 일반적으로 고체 현탁액이고, 시간 경과에 따라 분리되어 제품의 저장 수명을 단축시킨다. 미국 특허 제6,090,395호는 약 35:65 내지 약 100:0 중량비의 저급 알콜과 물을 함유하며 에멀젼화제 시스템을 사용하여 4,000 센티포아즈 이상의 점도로 증점된 점성의 수술전 스크럽 제제를 교시한다. 제2의 항균 성분, 예를 들어 클로르헥시딘 글루코네이트 (CHG)가 첨가되어 수술시 스크럽에 요구되는 효능을 달성할 수 있다. 그러나, CHG 감수성으로 인한 자극이 발생할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 미국 특허 제6,723,689호는 약 60 내지 약 95 중량％ 양의 알콜, 보존제, 양이온성 셀룰로스 중합체 증점제, 보습제 및/또는 양이온성 에멀젼화제 및 물을 포함하는 항균 조성물을 교시한다. 상기 항균 조성물을 FDA 글로브 주스 시험에 따라 시험하였을 때, 이것은 시험 제3일에 3.03의 로그 사멸률(log kill)을 나타내었다 (4 중량％ CHG 첨가시에는 3.47의 로그 사멸률을 나타냄). 상기 조성물은 CHG를 함유하는 수술시 스크럽 제제에 대한 FDA 요건을 통과한 것으로 보고되었다. 앞서 언급한 바와 같이, CHG 감수성은 피부에 자극을 초래할 수 있다. 상기 '689 특허는 '908 특허 및 '395 특허에 따른 제제들이 제3일에 3의 로그 사멸률 요건을 충족하지 못함을 보여주는 비교 시험 데이타를 포함한다. 미국 출원 공개 제2004/0247685 A1호는 옥톡시글리세린 (센시바(Sensiva)®) 및 1종 이상의 다른 항균제, 예를 들어 비구아나이드 또는 페놀을 포함하는 히드로알콜계 항균 조성물을 교시한다. 미국 출원 공개 제2005/0238602 A1호는 (i) 아연의 2종 이상의 유기 염, (ii) 파르네솔, (iii) 판테놀, 및 (iv) 4급 암모늄 화합물 및 비구아나이드를 포함하는 히드로알콜 겔 수술시 손 세척 제제를 교시한다. 항균 효능을 유지하기 위해, 이들 성분은 클로르헥시딘 글루코네이트, 벤즈알코늄 클로라이드, 인크로쿠아트 및 센시바®의 각종 조합물과 함께 사용된다. 상기 '602 또는 '685 출원 공개의 조성물이 이들 추가의 항균제 없이도 적절한 항균 효능을 갖는다는 것은 시사되는 바 없다. 미국 특허 제6,319,958호는 세스퀘테르페노이드를 사용하여 항균제의 효능을 증가시키려는 시도를 기재한다. 그러나, 여러 연구들은 세스퀘테르페노이드가 인간 피부에 자극을 초래할 수 있는 것을 시사한다.