액정상의 친수성 입방형 상 제조방법, 이로부터 제조된액정상의 친수성 입방형 상 및 액정상으로부터 친수성 약물방출의 측정방법 document_id A220623048344

근래의 생명공학 기술의 진보는 이전에 사용되지 않던 새로운 물질들을 약으로 개발하는데 큰 도움을 주고 있다. 즉, 펩타이드, 단백질, 올리고뉴클레오티드, 유전자 및 리보자임(ribozymes) 등이 치료약으로 사용되어지기 위해 연구되고 있으며, 이들 중 현재 신약허가 과정을 거쳐 판매되고 있는 의약품은 십수 종에 이르게 되었다(Steinberg, F.M., J. Pharm. Pharmaceut. Sci. 1 , 48 - 59 (1998) ; Lee, J.,Pharmazie 57 , 787 - 790 (2002). 몇몇 대표적인 예로는 인슐린, 인간성장 호르몬, 표피성장인자(epidermal growth factor), 에리쓰로포이에틴(erythropoietin) 및 간염 B 백신(hepatitis B vaccine) 등을 들 수 있다. 이들을 주약으로 하는 제제를 설계하는데 고려해야 할 요인들 중 가장 중요한 점은 현재의 기술발달 상황에서 경구로 투여가 불가능하므로, 새로운 대체 투여경로가 필요하다는 것과 이들을 안정하게 체내로 전달할 수 있는 수송체가 필요하다는 점이다. 이들을 경구로 투여할 경우 소화관내에서 소화효소 등에 의해 불활성화 과정을 거치므로 흡수부위까지 안정한 형태로 도달하지 못하게 된다. 이를 극복하기 위해 이들 약물의 새로운 투여 경로로써 구강점막(buccal), 폐(pulmonary) 및 비강(nasal)을 통한 흡수가 시도되어져 오고 있다. 특히, 구강점막은 다른 점막부위에 비해 상대적으로 낮은 투과도를 갖고 있음에도 불구하고, 투여부위로의 접근이 용이하여 제제의 투여가 정확하고 재현성 있으며, 상대적으로 넓은 흡수면적을 갖고 있을 뿐만 아니라, 점막의 투과도를 증대시키기 위한 시도를 하기가 용이한 장점이 있어 펩타이드 또는 단백질 류 약물들의 수송부위로서 많은 주목을 받고 있다(Shojaei, A.H., J. Pharm. Pharmaceut. Sci. 1 , 15 - 30 (1998) ; Lee, J., Choi, Y.W., Arch. Pharm. Res. 26 , 421 - 425 (2003) ; Lee, J., Lee, S.K., Choi, Y.W., Arch. Pharm. Res. 25 , 546 - 549 (2002). 구강점막을 통한 펩타이드 또는 단백질 류 약물들의 체내수송을 위해 구강 점막부위에서 사용가능한 약물수송체 또는 전달체(drug delivery systems)로는 합성고분자의 하이드로젤(hydrogel)이 대표적이지만(Kellaway, I.W., Warren, S.J., Mucoadhesive hydrogels for buccal delivery (Chapter 10), in: Oral Mucosal Drug Delivery (Rathbone, M.J. ed.), Marcel Dekker, New York, NY, pp 221- 239, (1996), 고분자 물질이 갖고 있는 몇몇 문제점으로 인해 실제의 임상적 응용에는 많은 제한을 받고 있다. 즉, 고분자는 생체적합성이 낮고, 잠재적으로 생체조직과 독성반응을 유발할 수 있으며, 점막부위를 덮고 있는 점액질을 투과할 수 있을만한 충분한 기계적 유연성을 갖고 있지 않을 뿐만 아니라, pH 등 외부환경에 의해 인체 내 거동이 영향을 받게 된다. 따라서, 본 발명자는 고분자 약물수송체가 갖고 있는 단점들을 극복하기 위해 생체에 사용이 안전하면서도 구강점막의 해부생리학적 환경에서 투여하기에 적합한 새로운 체내 약물전달체로서 글라이세릴 모노올레이트(glyceryl monooleate; 이하 ''GMO''로 약칭함)의 액정상들(liquid crystalline phases)의 사용을 연구하여 왔다. GMO는 양친성의 분자구조를 갖는 화합물로 식품 및 화장품 제조분야에서 유화제 등으로 사용되어져 왔을 뿐만 아니라 1980년대 초에 GMO의 약제학적 응용이 제시된 이후 약제학 분야에서도 가용화제, 유화제 및 흡수촉진제 등으로 그 사용분야가 확대되어지고 있는 실정이다. 이러한 GMO는 물을 함유 하거나 수분과 접촉을 통하여 몇 종류의 액정상들을 형성하는 것으로 알려져 있다(Hyde, S.T., Andersson, S., Ericsson, B., Larsson, K., Zeitsch. Kristallogr. 168 , 213 - 219 (1984). 라멜라(Lamellar; 판형), 헥사고날(hexagonal; 육각형) 및 큐빅(cubic; 입방형) 상을 포함하는 이들 액정상들 중 특히 입방형 상은 인체의 점막부위에 강하게 부착되어 약물전달의 기준(platform)으로 작용할 수 있을 뿐만 아니라, 그 구조 내에 친수성 영역과 친유성 영역을 모두 갖고 있어 다양한 분자량의 친수성 약물들과 친유성 약물들을 동시에 함유할 수 있는 능력이 있음이 알려져 있다(Engstrㆆm, S., Lipd Technol. 2 , 42-45 (1990). GMO로부터 형성된 입방형 액정상은 강한 점막부착력을 갖고 있어 구강점막과 같은 부위에 부착되어 약물을 체내로 전달하기 위한 기반으로써 작용할 수 있다. 또한, 입방형 상은 그 구조 내에 친수성 약물들과 친유성 약물들 모두를 함유할 수 있을 뿐만 아니라 함유된 약물을 외부 환경으로부터 보호 하여 주는 작용도 갖고 있다. 그러므로, GMO의 입방형 액정상은 펩타이드 또는 단백질과 같이 경구투여가 불가능한 약물들을 안정하게 구강내 점막을 통해 체내로 전달하기에 유용한 약물 수송체로 생각된다. 입방형 액정상 내에 함유된 약물의 방출은 입방형 상 내에 존재하는 워터 포어(water pore) 또는 워터 채널(water channel)을 통해 입방형 상을 감싸고 있는 외부의 수층을 향해 이루어진다. 그러나, 친수성인 펩타이드 또는 단백질 약물들은 입방형 상내 함유될 때 주로 워터 포어 또는 워터 채널 내에 함유되므로 약물의 방출이 단시간 내에 모두 이루어진다. 이 경우 약물 수송체인 입방형 상이 완전히 소실되기 전에 약물이 모두 방출되어 버리게 되므로, 보다 장시간 동안 약물의 치료효과를 기대하기 어렵게 된다. 현재, 약으로 개발이 점점 증가되고 있는 친수성 약물들의 몇몇 예로는 펩타이드, 단백질, 올리고뉴클레오티드, 유전자 및 리보자임 등을 들 수 있다. 이들 친수성의 약물들은 액정상의 친수 영역에 함유되어 투여부위 또는 흡수부위에서 입방형 액정상의 친수 영역과 연결된 외부의 수층으로 약물이 확산되어 방출된다. 그러나, 입방형 액정상의 친수영역에 함유된 이들 친수성 약물들의 외부 수상으로의 방출을 제어할 특별한 방법 또는 기술이 존재하지 않아 입방형 상에 함유된 친수성 약물들은 입방형 상이 완전히 소실되기 이전에 함유된 약물이 모두 방출되어 지고 만다. 따라서, 입방형 액정상의 친수 영역 내에 함유된 펩타이드 또는 단백질과 같은 친수성 약물들의 방출을 연장 또는 조절할 수 있는 기술을 개발함으로써 점막부착성의 입방형 액정상을 이용한 체내로의 약물전달 효과를 극대화할 필요성이 제기되어 왔다. 이에, 본 발명자는 보다 오랫동안 친수성 약물의 약효를 지속시킬 수 있는 방법을 찾고자 노력하던 중, 입방형 액정상의 친수 영역(water pores or channels) 내에 함유되는 친수성 약물의 방출을 지연 또는 조절하는 방법을 개발함으로써 본 발명을 완성하였다. 본 발명을 위해 여러 가지 제제학적 고분자 첨가물들을 함유하는 입방형상 액정상들이 제공되는데 그들 고분자 첨가물들은 GMO 입방형 상의 상 구조(phase structure)에 영향을 미치지 않으면서 친수성 약물의 방출을 조절할 수 있는 능력이 있음을 확인하였다.