민들레 열수추출물을 유효성분으로 함유하는 면역질환의예방 또는 치료용 조성물 document_id A220623049066

민들레 (dandelion (Taraxacum offininale))는 안질방이, 무슨들레라고도 불리우며, 들이나 길가에 피는 다년생 초본 식물로 꽃은 4-5월에 피며, 예로부터 어린 잎은 나물과 국거리로 식용해 왔다 (김일혁 및 성환길, 약이 되는 풀과 나무, 중앙대학교 출판부, p332, 1997). 또한, 민들레는 꽃이 피기 전에 전초를 건조한 것을 포공영 (김원, 자원식물학, 경북대학교 출판부, p190, 1987)이라 하며 한방에서는 강장, 해열, 이뇨, 건위, 거담, 해독 등에 이용되어 왔다 (홍석화, 한국의 토종 101가지, 웅진출판사, 1990, 18). 민들레의 맛과 성질은 쓰고 달며, 차갑다. 전초는 이담 작용이 있으며 위액의 분비를 빠르게 한다. 민들레는 타락사스테롤 (taraxasterol), 콜린, 이눌린 및 펙틴 등의 성분을 함유하고, 뿌리는 타락솔 (taraxol), 타락세롤 (taraxenol), 타락스테롤, 베타아미린, 스티그마스테롤, 콜린, 유기산, 과당, 자당, 포도당, 글루코시드 등을 함유하고, 잎은 루틴, 비올라잔틴, 플라스토퀴논, 비타민 C (50-70 ㎎/100 g) 및 비타민 D (5-9 ㎎/100 g)를 함유하며, 꽃은 알니디올, 루틴 및 플라보잔틴을 함유한다 (동양의학대사전, 경희대학교 출판국, p514, 1999). 특수 성분으로 이눌린, 스테롤, 콜린, 팔미틴, 세로친 등을 많이 함유하고 있으며, 특히 민들레의 리놀산과 콜린 성분은 고혈압, 심장병, 간질환 등 성인병에 효과가 있는 것으로 알려져 있다 (Kim YG et al., Free radical, YeoMoonGak, Seoul, 1997). 이러한 민들레속 식물의 성분연구로는 서양민들레 뿌리에서 ρ-하이드록시 페닐아세트산 (ρ-hydroxyphenyl-acetic acid), 3,4-다이하이드록시신남산 (3,4-dihydroxycinnamic acid), 멜리스산 (melissic acid), 타락사스테릴아세테이트 (taraxasteryl acetate), 타락솔, 타락세롤, ψ-타락사스테롤 등의 많은 약효성분을 분리한 것이 보고되었다 (황완균 등, 좀민들레의 약효 성분 (Ⅰ) 좀민들레 지상부의 Phenol 성분, 25(3):209-213, 1994; 및 Hans-Willi R and Jai-tung H, Phytochemistry, 24:1557-1562, 1985). 서양에서 민들레는 담즙분비 촉진, 항류마티스, 이뇨 등에 약재로 사용되고 있으며 (Yang KS and Jeon CM, Korean J. Pharmacogn., 27:267-273, 1996), 건조한 민들레의 잎과 뿌리는 커피 대용품으로 애용되는데 (Jeong JY et al., Arch. Pharm. Res., 14:68-72, 1991), 특히 폴리페놀화합물 중 플라보노이드, 루테올린, 신남산, 쿠마린, 타락사스테롤 등의 성분 및 엽록소와 비타민 C가 많이 함유되어 있다 (Williams CA et al., Phytochemistry, 42:121-127, 1996). 헴옥시게나제 (heme oxygenase, HO)는 항산화반응과 관련하여 최근 그 역할이 중요하게 인식되고 있다. HO는 헴 (heme)을 빌리버딘 (biliverdin)으로 변환시키는 속도-제한 효소로서, 이때 일산화탄소 (CO)와 철 (Fe)이 부수적으로 생성된다. 빌리버딘은 이어서 빌리루빈 (bilirubin)으로 환원되어 여러가지 산화물들을 청소하는데 사용된다. HO는 현재까지 알려진 바로는 3가지의 이성체가 존재하는데 (McCoubrey et al., 1997), 계속 발현되는 HO-2 및 HO-3와는 달리 HO-1은 여러 자극들에 의해 유도되는 효소로서 특히 산화성 스트레스에 의해서 유도되어지는 것으로 알려져 있고 (Tenhumen et al., 1970; 및 Choi and Alam, 1996), 특히 항산화와 항염증과 관련된 보호기능을 수행하는 것으로 알려져 있다 (Otterbein et al., 2000; 및 Lee et al., 2003). 또한, HO의 최종산화물인 빌리루빈은 산화적 스트레스로부터 세포를 보호하며, 최근 연구에 의하면 빌리루빈 이외에 일산화탄소 (CO)도 세포를 보호하는데 관여하는 것으로 생각되고 있다. HO가 결핍된 세포에서는 산화적 스트레스에 의한 세포손상을 더욱 증가시킨다고 하는 보고 (Akihiro et al., 1999)에서 알 수 있듯이 HO는 산화적 스트레스에 대한 면역계의 보호에 특히 중요한 효소이다. HO-1의 증가는 박테리아독소인 지질다당류 (lipopolysaccharide, LPS)에 의해 과잉생성이 유도되는 유도성 일산화질소 합성효소 (inducible nitric oxide synthase, iNOS)를 억제하며, 최근에는 이러한 기전을 활용하여 HO-1 증가를 통한 iNOS 억제를 유도하는 유용한 물질들의 개발이 이루어지고 있다 (Chen TH et al., 2007). NO는 각종 세포에 의해 생산되어 이들 세포에 작용하고, 염증 및 자가면역이 중재된 조직의 파괴에 관여하는 다기능 중재자인 것으로 알려져 있다. 상기와 같은 NO는 생체 내에서 일산화질소 합성효소 (nitric oxide synthase, NOS)에 의하여 생성되며, NOS는 지속적으로 생성되는 것 (constitutive NOS, cNOS)과 자극에 의해서 생성이 유도되는 것 (inducible NOS, iNOS)이 존재한다. 상기 NOS는 L-아르기닌 (L-arginine)으로부터 NO를 생성시키는 효소로 그 중에서 신경계에 존재하는 nNOS (neuronal NOS) 및 혈관계에 존재하는 eNOS (endothelial NOS)는 체내에서 항상 일정 수준으로 발현되고 있으며, 이들에 의해 소량 생성되는 NO는 신경전달이나 혈관확장을 유도하는 등 정상적인 신체의 항상성 유지에 중요한 역할을 한다. 하지만, iNOS는 각종 사이토카인 (cytokines)이나 외부 자극물질에 의해 유도되어 과량의 NO를 급격히 발생시켜 세포독성이나 각종 염증반응을 일으키는 것으로 알려져 있으며, 특히, 만성 염증은 iNOS 활성의 증가와 밀접한 관련이 있다고 알려져 있다 (Miller M. J. et al., Mediators of inflammation, 4:387-396, 1995; 및 Appleton L. et al., Adv. Pharmacol., 35:27-28, 1996). 또한, iNOS의 유전자 발현은 NF-κB와 AP-1 등의 전자조절인자들에 의하여 조절되며, 평상시에는 거의 발현되지 않다가 면역체계가 활성화될 경우에 급격히 그러나 한시적으로 발현이 유도되어 단백질이 합성된다고 알려져 있다. 이러한 NO가 세포내에서 과도하게 발현될 경우, 염증이나 자가면역 질환 등의 면역계 질환을 야기하게 되어 염증 및 자가면역 질환 등을 일으키게 된다. 따라서, NO 생성을 저해하는 활성을 갖는 성분은 NO의 과잉생산에 의해 유발되는 질환인 상기 염증이나 자가면역 질환의 예방 및 치료에 효과적일 것이다. 이에 본 발명자들은 NO의 과잉생산으로 인한 질환을 예방 또는 치료하기 위한 치료제의 개발을 위하여 연구를 거듭하던 중, 민들레의 열수추출물이 HO-1의 mRNA 및 단백질 발현을 촉진시키고 효소 활성을 증가시킴으로써 NO 및 iNOS의 생성을 억제하고 과산화수소에 의한 세포손상을 감소시킬 수 있음을 규명함으로써 본 발명을 완성하였다.