우수한 안정성을 갖는 택산 유도체 함유 주사제용동결건조 조성물 및 이의 제조방법 document_id A220623049664

도세탁셀은 택소테르(Taxotere)란 상품명으로 사노피-아벤티스에서 판매되고 있으며 항암제로서 비소세포 폐암, 유방암, 난소암 및 두ㆍ경부암에 효과를 갖는다. 도세탁셀은 반합성 택산 유도체(semisynthetic taxoid)로서 친유성(lipophilic)이 강하고 물에는 거의 녹지 않는 성질을 갖는다. 상업적으로 이용되는 도세탁셀은 주사제로서 폴리소르베이트 80(Polysorbate 80)에 녹인 원액 및 13% (W/W) 에탄올을 함유한 용기를 함께 제공하며 이 둘을 섞어 10 mg/ml의 용해도를 갖는 프리-믹스(Pre-Mix) 용액을 제조하고 이를 다시 생리식염수나 5% 덱스트로스 용액에 묽혀 0.3 ~ 0.74 mg/ml의 용해도를 갖는 인퓨젼(Infusion) 용액을 제조한 후 정맥혈관 내로 1시간 동안 주입하게 되어 있다. 위와 같이 제조된 프리-믹스(Pre-Mix) 용액은 보관안정성이 열등하여 상온이나 냉장 보관 조건에서 최대 8시간까지만 보관 가능한 단점이 있고, 인퓨젼(Infusion) 용액도 제조 후 2 내지 25 ℃ 조건에서 4시간 이내에 사용해야 하고 반드시 육안으로 입자상 물질이나 침전의 발생 여부를 확인해야 하는 단점이 있다. 또한, 폴리소르베이트 80을 사용하기 때문에 과민성 반응이 일어날 수 있으며, 에탄올이 함유되어 알코올에 의한 부작용이 우려된다. 국제특허 WO 98/30205호는 계면활성제로 페길레이티드 비타민 E(PEGylated Vitamin E)에 의한 방법을 개시했고, US 2004/0127551호에서는 비타민 E 티피지에스 (Vitamin E TPGS, d-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate)를 이용하는 방법을 개시하였으나, 일정 농도 이상의 도세탁셀을 안정적으로 함유하는 조성물을 제조하지 못했다. 한국 등록 특허 제310839호에서는 폴리비닐피롤리돈을 혼합한 혼합 매트릭스를 제조하여 이를 무수에탄올과 폴리옥시에틸렌 글리세롤 리시노레이트, 폴리소르베이트 80, 무수에탄올, 폴리에틸렌글리콜 등의 용제와 혼합하여 주사액을 제조하는 방법을 개시하였다. 그러나, 상기 발명에서도 에탄올과 폴리소르베이트 80과 같이 알콜 중독이나 과민성 부작용을 유발할 수 있는 물질이 함유된다는 단점이 있다. 1997년에 출원한 국제특허 WO 99/24073호에서는 상기의 계면활성제를 사용하지 않고 시클로덱스트린을 이용하여 도세탁셀의 수용성 용해도를 증가시켰다. 보다 상세하게는, 도세탁셀을 소량의 에탄올에 용해하여 이를 아세틸 감마 시클로덱스트린(Ac-gamma-CD) 또는 하이드록시프로필메틸 베타 시클로덱스트린(HP-beta-CD)의 5% 덱스트로스 용액에 넣고 증발 또는 임의의 적절한 방법에 의해 에탄올을 최대한 제거한 후 이를 동결 건조하여 동결 건조물을 얻었다. 이때, 도세탁셀과 시클로덱스트린의 비율은 중량비로 1:25 내지 1:400이 적합하다. 이와 같이 얻어진 동결건조 화합물을 5% 덱스트로스 용액에 다시 희석한 관류액의 농도는 0.3 내지 1.2 mg/ml로 72시간 이상의 물리적 안정도를 가지고 있다고 언급하고 있다. 그러나, 상기의 발명 역시 도세탁셀을 용해하는 과정에서 에탄올을 사용함으로써 에탄올이 잔류될 가능성이 높고, 상기 제조된 액상 조성물의 희석액은 도세탁셀의 농도가 낮을 경우에는 침전물이 형성되며, 동결 건조 화합물을 용해하거나 희석하여 사용할 경우 물리적 안정성이 떨어지는 단점이 있다. 또한, 이렇게 하여 얻은 동결 건조 조성물은 탁소테르의 프리-믹스(Pre-Mix) 용액에 해당하는 10 mg/ml의 용해도를 달성하지 못하므로 실제 투여를 위한 적정 농도의 용액 제조에 어려움이 있다. 또 다른 택산 유도체인 파클리탁셀은 택솔(Taxol)의 이름으로 잘 알려져 있다. 이 생성물은 악성 종양에 대해 생체 내에서 실질적인 활성을 보이며 비소세포 폐암, 난소암, 유방암 등에 있어 탁월한 효과를 지니고 있는 것으로 알려져 있다 불행하게도 파클리탁셀은 계면활성제 및 에탄올을 기재로 한 주사용 제제를 위한 배합물을 제조한 것을 필요로 할 만큼 낮은 수용성 용해도를 가진다. 에탄올은 이들을 가용화시킬 수 있는 가장 좋은 용매이다. 예컨대, 1990년 8월 1일에 국영 암 연구소의 저널 82권, 15번, 1247-1529p.에 보인 Rowinsky, Lorraine Cazenave 및 Donehower에 의한 출판물에 따르면, 에탄올과 크레모포어 이엘(Cremophor EL)로 구성되는 용매 혼합물 내에 택솔 약 6 mg/ml을 함유한 원액으로 칭하는 첫 번째 용액이 제조되어, 주사 시 이 용액은 덱스트로스를 함유하는 관류액 또는 생리 식염수와 혼합되며 물리적 관점 및 화학적 관점 모두로부터 안정한 혼합물을 얻기 위하여 관류 용액 내 유효성분의 농도를 약 0.3 ~ 0.6 mg/ml의 농도까지 제한하는 것이 필요하다고 서술한다. 그러나 항암 치료에 유용하게 사용하기 위해서는 충분한 투여량의 유효성분을 주사할 수 있는 것이 바람직하고, 이 목적을 위하여 임상의학자는 약 0.3 ~ 1 mg/ml 농도의 유효성분을 주사하기를 원한다. 이들 투여량 이상에서는 주로 크레모포어에 기인하는 조정하기 어려운 아나필라틱 쇼크(anaphylactic shock) 현상이 나타난다. 또한, 이 출판물에 따르면 상기 농도의 유효성분을 주사하기 위해서는 에탄올이 상당량 함께 투여되므로 알콜 중독의 발현을 야기하는 결과를 가져온다고 언급하고 있다. 따라서, 기존의 조성물들에 비해서 저장 안정성이 더 탁월하며, 용해도가 더욱 증가하는 동시에 희석했을 때 충분한 보관안정성이 확보되며, 폴리소르베이트나 에탄올과 같이 주사제로서 유해한 영향을 줄 수 있는 가용화제를 사용하지 않는 새로운 택산 유도체 함유 주사제용 동결건조 조성물에 대한 연구의 필요성이 요구되었다.