재수화시간이 향상된 택산 유도체 함유 동결건조 조성물 및이의 제조방법 document_id A220623049681

도세탁셀을 함유한 주사제인 Taxotere®(판매사:Sanofi-Aventis)제품은 의약성분을 함유한 바이알A와 13%에탄올을 함유한 바이알B로 구성되어 있다. 투여할 때 제조 방법은 바이알B를 주사기로 취하여 바이알A에 넣은 후 45초간 상하로 뒤집으면서 손으로 혼합하여 도세탁셀 농도가 10 ㎎/㎖인 프리믹스(Premix) 용액(initial diluted solution이라고도 함)을 제조한다. 프리믹스 용액을 제조할 때 거품이 발생할 수 있으므로 강하게 흔들지 않도록 주의해야 하며 거품이 발생한 경우에는 거품이 제거될 때까지 수 분간 방치한다. 상기 Taxotere®의 프리믹스 용액은 다시 0.9% NaCl 용액이나 5% 덱스트로스 용액 250 ㎖에 첨가하여 최종농도가 0.3 내지 0.74 ㎎/㎖이 되도록 제조하여 환자의 정맥 내에 관류 형태로 투여한다. 또 다른 택산 유도체인 파클리탁셀을 함유한 주사제 Abraxane®(판매사 : AstraZeneca) 제품은 알부민에 결합된 파클리탁셀을 함유한 동결건조 조성물로 제공된다. Abraxane®은 환자에게 투여하기 전에 주사기로 주사용 생리식염수 20 mL를 동결건조 바이알에 주입하고, 5분간 바이알을 방치한 후 다시 약 2 ~ 3분 동안 상하로 천천히 흔들어서 동결건조 조성물을 완전히 용해시킨다. 이때 거품이 발생하면 그대로 방치하여 거품을 제거하며 이렇게 제조된 용액 중 파클리탁셀 농도는 5 ㎎/㎖이다. 상기 제품과 같이 동결건조 조성물을 투여하기 위하여 적정 약물 농도의 용액상태로 만드는 과정을 재수화(reconstitution)이라고 하며, 재수화 시간(reconstitution time)이 짧아야 의료인이나 환자를 위하여 바람직하며, 지나치게 재수화 시간(reconstitution time)이 길면 의료인들이 환자에 투여하기 전에 약물을 제조하는데 시간이 많이 소요되며, 많은 환자에 동시에 투여하는데 제약이 있어 제품의 경쟁력이 저하될 수 있다. 한편, 본 발명자들은 기존의 택산 유도체를 함유한 주사제 조성물들에 비해서 저장 안정성이 더 탁월하고, 용해도가 더욱 증가하는 동시에 희석했을 때 충분한 보관안정성이 확보되며, 폴리소르베이트나 에탄올과 같이 주사제로서 유해한 영향을 줄 수 있는 가용화제를 사용하지 않는 새로운 항암제 주사제 조성물을 개발하였다. 즉, 택산 유도체를 가용화하거나 제제화하기 위하여 하이드록시프로필 베타 시클로덱스트린; 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 폴리에틸렌글리콜(PEG) 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)의 수용성 고분자를 증류수에 혼합하여 용해시켜 동결건조 조성물을 제조함으로써 기존 제제보다 보관안정성 및 희석안정성이 우수한 항암제 함유 주사제 조성물을 개발한 바 있다.