분자량에 기초하여 선택되는 1 종 이상의 어류 젤라틴을 포함하는 속성 분산형 투약 제형의 제조 방법 document_id A220623050625

약리학적 활성제의 일반적인 투약 경로는 여러 가지 경구 투약 제형들이다; 여기에는 정제, 환약, 및 캡슐과 같은 친숙한 제형들이 포함된다. 이러한 투약 제형은 일반적으로는 편리하고, 저장 및 운반 시에도 안정하며, 그리고 사용자에게 친숙하다. 그렇다고 하여도, 단점이 없는 것은 아니며, 이러한 단점은 때로는 중요한 문제가 된다. 여하한 상기 경구 투약 제형들은 대부분의 사람들에게 있어서 물과 함께가 아니면 삼키기가 매우 어렵다. 바쁜 일상 속에서, 경구 약제와 물을 함께 휴대하는 것은 매우 불편하거나 번거로운 일이다. 이러한 어려움은 삼키는 데 어려움이 있는 사람들, 가령, 예컨대, 소아 및 중장년층에게 더욱 문제가 된다. 일부 질환, 가령 파킨슨씨병 또는 다른 신경계통 질환 환자에 있어서는, 물과 함께라도 경구 투약 제형을 삼키기 어렵다. 액체 약제로 현탁시키면 추가적인 물이 요구되지 않을 수 있다. 그러나, 이는 번거로울 뿐만 아니라, 휴대가 불편하고 적절한 투약량을 맞추기 어렵다. 따라서, 건조 약제, 예를 들어, 정제, 환약, 또는 캡슐의 휴대 용이성, 정확한 투약량, 및 견고한 제품 형태와 같은 우수한 특성을, 액체 약제의 우수한 특성, 가령 추가적인 물이 필요 없고 삼키는 데 무리가 없다는 특성과 접목시키려는 노력이 계속 되어왔다. 또한, 경구 투약 제형을 그대로 삼키는 것은 투약 제형의 위장내 용해 및 약품의 흡수와 관련된 변수의 복잡한 시스템과 관련이 있다. 따라서, 경구용 약제 및 활성 성분의 이른바 "선-위장 흡수 (pre-gastric absorption)"는 주목 할만 하다. 선-위장 흡수는 위장 앞 부분 소화관 부위에서의 활성 성분 흡수를 말한다. 따라서 선-위장 흡수에는 협측 (buccal), 설하 (sublingual), 구인두 (oropharyngeal) 및 식도 (esophageal) 흡수가 포함된다. 약제는 이러한 선-위장 흡수 경로를 통해 체순환계로 바로 흡수되므로, 간장에서의 1차 통과 대사를 피할 수 있다. 따라서, 이러한 경로로 흡수되는 제제의 생체이용률도 증가될 것이다. 이것이 의미하는 바는, 목적한 이로운 효과를 나타내는 중인 한 이러한 제제의 투약량을 줄일 수 있고, 이러한 투약량의 감소에 따라 원하지 않는 부작용도 감소시키는 결과를 얻을 수 있다는 것이다. Dugger의 미국 특허 제 6,110,486호에 제시된, 최근의 연구에서는 특히, 정제, 환약, 또는 캡슐 형태의 약품에 있어서는 불가능하며 종종 저평가되는 경구 투약 경로인 볼점막 (buccal mucosa)을 통한 흡수를 보여 준다. 이러한 노력의 한 가지로 입 안에서 빠르게 분해되는 경구용 고형 약학 투약 제형의 발전이 있어왔다. 이러한 물질은 보통 속성 분산형 투약 제형으로 불린다. 이의 일례가 Ecanow의 미국 특허 제 5,079,018호 나타나 있는데, 수용성이고, 수화될 수 있는 겔 또는 포말을 형성하는, 물에 수화되어 있는 물질의 다공성 골격 구조를 함유하는 속성 분산형 투약 제형을 개시하고 있다. 겔 또는 포말을 형성하는 물질은 수화 상태에서 경화제에 의하여 경화되고 약 0℃ 이하의 온도에서 액체 유기 용매에 의하여 탈수되어 수화 액체를 대신하는 공간을 남긴다. 입 안에서 빠르게 분해되는 경구용 고형 약학 투약 제형 및 그 제조 방법은 GB A-1548022 및 GB-A-2111423에 제시되어 있다. 상기 제시된 고형 투약 제형은 약학적 활성 물질을 운반하는 개방형 매트릭스 망구조를 포함하고 있으며, 개방형 매트릭스는 약학적 활성 물질에 대하여 불활성인 수용성 또는 수-분산성 담체 물질을 포함한다. 고형 투약 제형은 약학적 활성 물질 및 담체 물질을 포함한 용액 또는 현탁액에서 용매를 승화 또는 제거하여 제조된다. 용매의 승화 또는 제거는 바람직하게는 동결 건조, 또는 동결 진공 건조로 수행한다. 일반적인 방법은 약품 용액 또는 현탁액을 자유로운 형태의 발포제 (blisters)에 투약하고 이어서 용액 또는 현탁액을 급속 냉동시킨 후 동결 건조시키는 것이다. 동결 건조는 얼음을 제거하여 다공성 정제가 되게 하는데, 상기 정제는 혀 위에서, 몇 초 내로 분산된다. 그러므로 약품은 타액과 함께 삼키면 된다. 입 안에서 빠르게 분해되는 경구용 고형 약학 제형의 다른 제조 방법들이 미국 특허 제 5,039,540호; 제 5,120,549호; 및 제 5,330,763호, 또한 PCT/JP93/01631 및 PCT/US93/12566에 개시되어 있다. 이 기술과 관련된 다른 특허로는 미국 특허 제 4,760,093호; 제 4,760,094호; 및 제 4,767,789호가 있다. 선행 기술에서 보여주는 것과 같이, 전형적인 매트리스 형성 제제는 젤라틴이다. 보통, 젤라틴은 패키징 (packaging)으로부터 제거하는 과정에서 투약 제형이 깨지는 것을 방지하도록 충분한 강도를 얻기 위하여 사용되지만, 일단 입 안으로 들어가면, 젤라틴은 투약 제형의 즉각적인 분산을 가능하게 해 준다. 이러한 제제에 일반적으로 사용되는 젤라틴은, 포유류의 콜라겐 조직, 가령 피부, 건 (tentons), 인대 및 뼈의 부분적인 가수분해를 통해 얻어진 단백질로 정의된다. 젤라틴은 어류로부터 유래한 것일 수도 있다. 젤라틴 원재료를 비교하자면, 포유류 젤라틴 가공과정에 필요한 가열 단계는 가공 시간 및 비용을 증가시킴으로써, 어류 젤라틴에 비하여, 전체 공정의 비용을 증가시키게 된다. 게다가, 다양한 문화적 및 종교적 요인들과 함께 소 및 돼지 가공물의 건강상 위험에 대한 인식 때문에, 어류 젤라틴이 포유류 젤라틴에 비하여 수요자에게 더욱 매력적일 수 있다. 특히 약학 제제에 있어서, 포유류 유래 젤라틴의 사용의 유용한 대체 방법은 어류 젤라틴, 구체적으로는 겔화되지 않은 (non-gelling) 어류 젤라틴을 사용하는 것이다. 겔화되지 않은 어류 젤라틴은 바람직하게는 한류성 어류로부터 얻으며 졸-겔 전이 온도,즉, 어떤 젤라틴 수용액이 액체 상태와 겔 상태 사이의 전이가 일어나는 온도를 갖는데, 이 온도는 대부분의 포유류 유래 젤라틴의 경우보다 낮다. 동물 또는 어류의 음식물 대사가 일어나는 온도와 피부 및 그로부터 추출한 젤라틴의 특성 사이에는 관련이 있는 것으로 보인다. Murray의 미국 특허 제 6,709,669호 (''669호)에서는, 경구 및 국소 투약 제형용으로 만들어지는, 어류 젤라틴에 기초한 담체 및 활성 성분의 사용뿐만 아니라 동결 진공 건조, 또는 동결 건조, 및 활성 성분과 어류 젤라틴을 조합하여 패키징하는 방법을 보여 준다. ''669호 특허에 개시된 바람직한 일구체예에 있어서, 그 발명의 조성물은 활성 성분의 망구조 및 어류 젤라틴 (예컨대, 겔화되지 않은 어류 젤라틴)을 포함하는 수용성 또는 수-분산성 담체를 포함하는 고형 속성 분산형 투약 제형이며, 상기 망구조는 활성 성분을 포함하는 고형 상태의 조성물 및 용매 중에서의 담체 용액 또는 분산액으로부터 용매를 승화시켜 제조되었다. 그러나, 상기 ''669호 발명의 투약 제형에서는 판매자 (Croda Colloids, Ltd.; Cheshire, England)가 정해 놓은 분자량 프로필 (profile)을 갖는 시판용 등급의 어류 젤라틴이 사용되었다. 하지만, 젤라틴은 자연적 발생적인 것이고, 비균질적인 실체를 가지며, 화학적으로 큰 변화가 가능하므로, 물리적 특성에 있어서 상당한 변화를 보인다. 비제한적인 예시로서, 임의의 등급의 어류 젤라틴을 임의의 농도로 함유하는 제제를 사용한 실험에서는, 바람직한 물리적 강도 및 표면 형상을 갖는 가공물을 제조하는 것이 불가능함을 보여준 바 있다. 따라서, 어류 젤라틴 가공품, 특히 속성 분산형 투약 제형의 산업적으로 생산 방법을 위한 수단들이 젤라틴의 1 가지 이상의 화학적 특성의 정량적 측정에 힘입어 계속 연구되어 왔다. 이론상으로, 이러한 측정가능한 인자들은 산업적으로 유효한 고도의 재현성으로 실현가망 있고 실험적인 생산 프로토콜의 설계 능력을 향상시켜 주었다. 발명의 요약 속성 분산형 투약 제형의 제조에 있어서 포유류 젤라틴의 사용과 관련된 많은 문제들은 어류 젤라틴, 특히 겔화되지 않은 또는 이른바 "한류성" 어류 젤라틴을 사용하면 극복할 수 있다는 것은 주지의 사실이다. 이의 가장 일반적인 구성에 있어서, 본 발명은 기존 기술에 앞서는 다양한 새로운 특성을 가지며 기존 투약 제형의 많은 단점을 새롭고 독창적인 방식으로 극복하였다. 가장 단순한 구성의 일례로서, 본 발명은 담체 및 활성 성분 (예컨대, 약품, 화합물 등)을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 제공하며, 여기서 담체는 적어도 부분적으로는 분자량에 기초하여 선택되는 1 종 이상의 어류 젤라틴이고, 조성물은 유체 (예컨대, 타액, 체성분 유체, 물 등)와 접촉시 활성 성분을 빠른 속도로 방출하는 속성 분산형 투약 제형의 형태이다. 다양한 구체예에 있어서, 적어도 부분적으로는 분자량에 기초하여 선택되는 다른 어류 젤라틴은 조성물의 효능을 최적화하기 위하여 선택되는 것이다. 제제의 개선된 범위에 걸친 다양한 속성 분산형 투약 제형의 조성물 효능을 개선하기 위하여 분자량 프로필이 다른 2 종 이상의 어류 젤라틴의 바람직한 조합물을 제시하였다. 즉, 다음의 사항이 개시되어 있다: 1 종 이상의 활성 성분 및 고분자량 어류 젤라틴, 표준 분자량 어류 젤라틴, 및 이들의 조합물로 구성된 군에서 선택되며 활성 성분에 대하여 불활성인 1 종 이상의 담체를 포함하는 속성 분산형 투약 제형 내에서 소정의 최종 총 젤라틴 농도를 갖는 약학 조성물의 제조 방법. 상기 방법에는 적어도 부분적으로는 담체의 분자량 프로필에 기초하고 조성물의 소정의 최종 총 젤라틴 농도에 기초하는 1 종 이상의 담체를 선택하는 단계 및 제제를 만들기에 적절한 용매에서 1 종 이상의 활성 성분 및 1 종 이상의 담체로 된 혼합물을 제조하는 단계가 포함된다. 상기 제제는 약 48 시간 동안에는 매우 일정한 점성도를 나타낼 수 있다. 제제는 개별 단위들로 나누어 분주된다; 개별 단위들을 고형화 (solidified)하고; 용매를 고형의 개별 단위들로부터 제거하여 1 종 이상의 활성 성분 및 1 종 이상의 담체의 망구조를 형성시킨다. 상기의 공정을 통하여 최종 제제의 2% 내지 7% w/w 사이로 소정의 최종 총 젤라틴 농도를 얻을 수 있다. 어류 젤라틴은 겔화되지 않은 어류 젤라틴일 수 있으며 가수분해되지 않은 (non-hydrolyzed) 어류 젤라틴일 수 있고, 일부 구체예에 있어서 용매는 물이다. 용매는 동결 건조, 강제식 공기 건조 (forced-air drying), 또는 2차 용매 제거 공정; 당업자에게 공지인 다른 방법으로 제거할 수 있다. 일부 구체예에 있어서, 1 종 이상의 어류 젤라틴 담체는 분자량이 30,000 돌턴 초과하는 고분자량 젤라틴을, 젤라틴 분자량 분포의 50% 이상, 바람직하게는 60% 이상, 가장 바람직하게는 70% 이상의 비율로 더 포함하는 제1 젤라틴을 더 포함한다. 다른 일구체예에 있어서, 1 종 이상의 어류 젤라틴 담체는 분자량이 30,000 돌턴 미만인 표준 분자량 젤라틴을, 젤라틴 분자량 분포의 50% 이상, 바람직하게는 60% 이상, 가장 바람직하게는 70% 이상의 비율로 더 포함하는 제2 젤라틴을 더 포함한다. 고분자량 젤라틴과 표준 분자량 젤라틴과의 조합물로서, 고분자량 젤라틴을 50%를 초과하는 양으로 함유하는 조합물; 고분자량 젤라틴과 표준 분자량 젤라틴과의 조합물로서, 표준 분자량 젤라틴을 50%를 초과하는 양으로 함유하는 조합물을 비롯한 다양한 조합물이 개시되어 있다. 고분자량 젤라틴 대 표준 분자량 젤라틴의 비 (HMW:SMW)가 실질적으로 1:1 내지 1:9의 범위에 있는 조합물들이 제조될 수 있다. 또한 고형의, 경구용, 속성 분해형 (disintegrating) 투약 제형에는 착색제, 풍미제, 부형제, 및 다양한 치료제가 포함될 수 있다. 일부 구체예에 있어서, 조성물은 경구 투약용으로 제조되어 구강 내에서 활성 성분을 빠르게 방출하는데, 이는 유체 내에서 1 내지 30 초 내, 바람직하게는 1 내지 20 초 내, 가장 바람직하게는 1 내지 10 초 내에 일어난다. 이하에서는 전술한 방법들로 제조되는 제형들을 소개한다.