조절성 세포 리간드를 리포좀에 함유시켜 이루어지는 의약 document_id A220623050700

면역 질환은 알레르기성 질환, 자기 면역 질환, 이식편 대 숙주 질환(GVHD) 등 면역계 이상이나 면역계 부적합에 의해 발생하는 질환이다. 이 중 알레르기성 질환의 환자는 해마다 증가되는 경향이 있고, 어느 하나의 알레르기성 질환을 갖는 일본 국민은 이미 70 ％에 달하였다고 보고되어 있다. 알레르기성 질환의 범주는 넓고, 천식, 아토피성 피부염, 화분증(花粉症), 음식물 알레르기, 피부 알레르기 등 여러 가지 질환을 포함하고 있지만, 알레르기 환자의 대부분은 알레르기 행진(allergic march)이라 불리는 각종 알레르기성 질환이 연쇄적으로 발증하는 것으로 알려져 있다. 또한, 최근 일본에서 알레르기성 비염이나 알레르기 결막염을 병발하는 화분증이나 소아 아토피성 천식 환자가 격증하고 있다는 이유로, 면역계가 형성되는 유아기의 생활 환경, 특히 면역학적 환경의 변화(세균 감염의 감소, 기밀성이 높은 주거에서의 집 먼지 농도의 증대)가 IgE 항체 생산을 높인다고도 생각된다. 좁은 의미의 알레르기성 질환이라 불리는 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 천식은 IgE 항체 및 그의 생산을 유도하는 Th2 세포가 관여하는 I형 알레르기 반응에 의해 발증하는 것이 명백하다. 또한, 상기 이외의 각종 알레르기성 질환에서도 IgE 항체나 우위한 Th2 세포가 발증 단계에 깊이 관여하고 있다는 것이 다수 보고되고 있다. 이상의 사항으로부터, I형 알레르기 반응을 담당하는 IgE 항체의 생산 억제 및 Th2 분화 억제가 알레르기성 질환 치료법의 유효한 수단이 될 수 있을 것으로 예상된다. 향후 더욱 증가할 것으로 예상되는 알레르기 환자에 대해서는, 알레르기 발증 메카니즘에 기초하여 제조된 약품에 의한 원인 요법 또는 알레르기 발증을 미연에 방지하는 예방(백신)법이 유효하다고 생각되지만, 이들은 높은 안전성(낮은 부작용)이 보장될 필요가 있다. 인간형 항 IgE 항체(rhuMAb-E25, 제넨테크 인크.;Genentech Inc.)는 아토피성 천식 환자를 대상으로 한 임상 치료에서 높은 유효성을 나타내고 있다(문헌 [Immunopharmacology, 48:307(2000)] 참조). 인공적인 화합물을 사용하여 항원 특이적 IgE 항체 생산을 억제하기 위한 시도로서, 삼나무 화분 항원 Cryj1 유전자를 조합한 플라스미드 DNA로 면역화시킨 BALB/c 마우스에서는 Th1 유형의 면역 반응이 야기되었고, 그 결과 IgG2a 항체가 생산되었으며, Cryj1 항원과 백반을 증량하여도 IgG1과 IgE 항체 생산이 억제되었다(문헌 [Immunology, 99:179(2000)] 참조). 또한, OVA-IL-12 융합 단백질로 마우스를 면역화시킨 경우에도 OVA 특이적 Th1 유형의 면역 반응이 일어나고, 그 효율이 OVA와 IL-12의 혼합액으로 면역화시킨 경우보다도 훨씬 효율적이며, OVA 특이적 IgG2a 항체가 생산되는 것으로 보고되어 있다(문헌 [J. Immunol., 158:4137(1997)] 참조). 이러한 보고는, 항원과 사이토카인 유도 인자 복합체로의 면역화에 의해 Th1 유형에 편향되며, 그에 따른 IgE 항체의 항원 특이적 생산 억제가 가능함을 나타내고 있다. 또한, 알레르기 질환을 예방하거나 관해(寬解)로 유도하기 위해서는, Th 세포나 IgE 항체 생산 B 세포의 분화 증식 및 기능을 억제하는 조절성 세포의 제어가 유효한 수단이 될 수 있다. NKT 세포는, 암 세포, 기생충이나 원충, 및 리스테리아(Listeria)나 결핵균 등의 세포내 감염 세균의 배제에 중요한 역할을 하는 조절성 세포인 것으로 생각되고 있다(문헌 [Clin. Immunol., 28, 1069(1996)] 참조). NKT 세포는, 중등도로 T 세포 수용체(TCR)를 발현하는 중간체 TCR 세포(TCRint 세포)로, 거대 과립 림프구(LGL) 모양의 형태를 나타낸다는 점, IL-2Rβ쇄를 항상 표출한다는 점, 퍼포린 과립을 갖는다는 점 등에서, 자연 살해(NK) 세포와 녹색류 세포이지만, TCR을 갖는다는 점에서는 NK 세포와는 결정적으로 다른 세포군인 것이 명백해지고 있다(문헌 [J. Immunol., 155, 2972(1995)] 참조). Vα14+NKT 세포는 상기한 NKT 세포 중 하나의 아집단이고, Vα14+NKT 세포의 대부분은 Vα14Jα281 mRNA를 발현하며, 이것을 TCRα쇄로서 가지고 있다. 마우스 Vα14Jα281쇄와 상동성 인간 동족체인 Vα24JaQ쇄는, 정상인에서 말초혈의 CD4-/CD8-T 세포 중 20 내지 50 ％에 존재하고 있다(문헌 [J. Exp. Med., 182, 1163(1995)] 참조). 이들 NKT 세포의 리간드 화합물인 α-갈락토실 세라미드는, IFN-γ와 IL-4가 모두 사이토카인 생산을 유도하기 때문에, NKT 세포가 Th1/Th2 분화의 조절 세포인 것으로 나타나 있다(문헌 [Nakayama. T., et al., Int Arch Allergy Immunol 124,:38-42(2001)] 참조). α-갈락토실 세라미드를 C57BL/6 마우스에게 투여하면, DNP-OVA와 백반에 의해 야기되는 IgE 항체 생산이 억제되고, Vα14-NKT 세포 결손 마우스를 이용한 동일한 실험에서는 IgE 항체 생산 억제가 나타나지 않는 것으로 알려져 있다(문헌 [J. Exp. Med., 190, 783-792:1999] 참조). 또한 I형 당뇨병 모델인 NOD 마우스에게 α-갈락토실 세라미드를 투여한 실험에서 증상의 개선이 나타났기 때문에, Vα14-NKT 세포가 Th2를 개재시킨 면역 반응을 증강시킬 가능성도 시사되어 있다(문헌 [Nat. Med., 7:1052-1056(2001)] 참조). 그러나, α-갈락토실 세라미드만으로 얻어지는 효과는 불충분하고, 추가적인 약효의 개선이 요구되고 있었다. 한편, β-갈락토실 세라미드나 β-글루코실 세라미드는 생체 내에 여러 가지 존재하고 있지만, α-갈락토실 세라미드의 면역 보강 작용이나 항종양 작용에 비해 훨씬 낮은 활성만 갖는 것으로 나타나 있다(문헌 [Biochem. Biophys. Acta, 280, 626(1972)], 문헌 [Biochem. Biophys. Acta, 316, 317(1973)], 문헌 [Biol. Pharm. Bull., 18, 1487(1995)] 및 일본 특허 공개 (평)1-93562호 공보 참조). 또한, NKT 세포는 자기 면역 질환 모델에서도 유효한 기능을 나타내는 것으로 알려져 있다(문헌 [J. Exp. Med., 186:677(1997)], 문헌 [J. Immunol., 166:62(2001)], 문헌 [J. Exp. Med., 194:1801(2001)] 및 문헌 [Nature, 413:531(2001)] 참조). 따라서, NKT 세포의 면역 억제 기능, 예를 들면 IL-10 생산을 선택적으로 증강시킬 수 있으면, 알레르기 질환뿐만 아니라 자기 면역 질환이나 GVHD 등의 다른 면역 질환의 치료에도 유효하다고 생각된다. 그러나 단독으로 NKT 세포의 면역 억제 기능을 선택적으로 증강시킬 수 있는 리간드는 알려져 있지 않았다. 또한, 이러한 목적으로 리포좀이 사용되는 경우는 없었다.