화합물, 조성물 및 방법 document_id A220623050770

"근절(sarcomere)" 이란 서로 맞물린 얇고 두꺼운 필라멘트로 이루어진 심장 및 골격 근육에서 발견된 잘 조직된 세포구조를 말한다; 이것은 거의 60%에 가까운 심장 세포용적을 차지한다. 두꺼운 필라멘트는 "미오신(myosin)" 이라는, 화학에너지를 힘 및 직접적인 운동으로 전환하는 것(ATP 가수분해)에 관여하는 단백질로 구성되어 있다. 미오신 및 그의 기능적 관련 계열 물질을 보통 모터 단백질이라고 한다. 얇은 필라멘트는 복합 단백질로 이루어져 있다. 이러한 단백질 중 하나인 액틴(필라멘트형 고분자)은 힘 발생 과정에서 미오신이 끌어오는 치환체이다. 액틴에는 조절단백질군인 "트로포닌 복합체" 및 "트로포미오신" 이 결합되며, 이들은 액틴-미오신 상호작용이 세포내 Ca2+ 레벨의 변화에 의존하도록 만든다. 심장박동마다, Ca2+ 레벨은 상승 하강을 반복하며 심근육을 수축 및 이완시킨다. 그리고, 근절의 각 성분들은 이러한 수축반응에 기여한다. 미오신은 가장 광범위하게 연구되는 모터 단백질이다. 13개의 다른 종류의 미오신이 인간 세포에 존재하는데, 그 중 미오신-II종이 골격, 심장 및 연근육의 수축에 관여한다. 이 종류의 미오신은 아미노산 조성 및 전체 구조 측면에서 기타 다른 12종류와는 크게 상이하다. 미오신-II종은 긴 알파-나선 코일형 테일(tail)에 의해 함께 결합된 2개의 구체형 헤드 도메인으로 구성되며, 상기 테일은 다른 미오신-II종들과 조합되어 근절의 두꺼운 필라멘트의 코어를 형성한다. 구체형 헤드는 액틴 결합 및 미오신의 ATP 기능을 이행할 촉매 도메인을 갖는다. 액틴 필라멘트에 결합하면, 인산염 방출(예, ATP 에서 ADP 로)이 일어나 상기 촉매 도메인의 구조적 형태 변화를 유도하고, 따라서 구형상 헤드로부터 연장되는 경쇄(light chain) 결합 레버 아암 도메인의 방향을 변경한다; 이 동작을 파워스트로크(powerstroke) 라고 한다. 액틴에 관련한 미오신의 방향 변화는, 두꺼운 필라멘트 중 일부가 이것이 결합될 얇은 액틴 필라멘트에 대하여 동작하도록 만든다. 촉매 도메인과 경쇄가 초기 형태/방향으로 복귀하는 것에 연계하여 상기 액틴 필라멘트를 구형상 헤드로부터 해방시키면(또한 Ca2+ 를 조절하면), 상기 수축 및 이완이 종료된다. 포유류의 심장 근육은 2개 형태의 심장 미오신 즉, 알파와 베타형으로 이루어지며 각각의 특징을 가진다. 베타형은 성인 인간 심장 근육의 대부분 (90% 초과)을 차지하는 형태이다. 양측 모두 전사 및 번역 레벨에서 인간의 심부전 상태일 때 조절되는 것으로 관측되었으며 알파형은 심부전시 하향 조절되었다. 인간 골격, 심장 및 연근육 미오신의 서열들은 모두 공지 결정되어 있다. 심장 알파 및 베타 미오신은 서로 매우 유사하지만(93% 동일성), 인간 근육에서는 서로 매우 상이한(42% 동일성) 반면에, 골격 미오신에서는 상당히 가깝다(80% 동일성). 다행스럽게도, 심근육 미오신은 포유류에서 거의 대부부 보존되어 있다. 예를 들어, 알파 및 베타 심장 미오신은 모두 인간과 래트에서 96% 넘게 보존되고, 돼지 심장 베타 미오신의 상용되는 250-잔사 서열은 이에 상응하는 인간 심장 베타 미오신 서열과 함께 100% 보존된다. 이러한 서열 보존성은 동물계 모델의 심부전에 있어서 미오신 기반의 치료법을 연구할 때 그 예측성에 공헌한다. 심장 근절의 성분들은 예를 들어, 수축성을 증대시키거나 완전 이완을 촉진하여 심장 수축 및 확장 기능을 적절히 조절함으로써 심부전을 치료하기 위한 타깃을 제공한다. 울혈성 심부전(congestive heart failure, "CHF")은 특정 질환이 아니라, 심장출력이 증가하여 외부에 대해 부적절하게 반응하는 심장 기능 무력화에 의해 야기되는 일군의 징후 및 신호이다. CHF 와 관련된 주요 병리적 증세는 수축 기능장애, 심장 수축성 손상 (심장박동시 주입되는 혈액량이 감소되는 결과를 초래함) 등이다. 수축성 기능장애와 이를 보상하는 심실강(ventricular cavity)의 팽창은 가장 일반적인 형태의 심부전인 "확장성 심근증" 을 가져오며, 이것은 CHF 와 거의 동일시 할 때가 자주 있다. 수축성 기능장애의 핵심은 팽창성 기능장애, 즉, 심실을 혈액으로 채우는 능력의 손상이며 이것은 또한 좌측 심실 기능이 계속 유지되는 경우라도 심부전을 가져올 수 있다. 울혈성 심부전은 궁극적으로, 수축 이완 능력의 감소를 수반하는 심장 근육세포 자체의 부적절한 기능과 관련이 있다. 동일한 기본 상태는 대부분, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 바이러스 감염, 심장판막 기능장애, 및 유전 질환 등과 같은 심장 수축 및/또는 확장성 기능장애를 야기할 수 있다. 이러한 상태의 환자는 보통 동일한 종류의 증세, 즉: 호흡단속, 부종 및 심한 피로감 등을 나타낸다. 확장성 심근증 환자의 약 절반에서, 심장 기능장애의 원인은 아테롬성 관상동맥 경화증으로 인한 국소 빈혈형 심장 질환이다. 이러한 환자는 단일 심근 경색 또는 다발성 심근 경색을 가지며; 여기서 필연적인 상흔과 모델 재정립시 확장성 및 수축성 심장을 개발하는 결과를 낳는다. 병원인자를 발견하지 못하는 경우도 가끔 있으며, 따라서 이 질환을 "특발성 확장 심근증" 이라고 한다. 국소 빈혈이나 기타의 원인과 관계없이 확장성 심근증을 가진 환자는 비정상 예후, 과다한 병적 상태 및 높은 사망률 등을 공통으로 나타낸다. CHF의 만연은 이제 전 인구의 연령층에 걸쳐 전염병 수준으로 성장했고, 심장병학 전문가들은 CHF의 가장 일반적인 전조가 되는 특발성 심장병으로 인한 사망률의 감소에 더욱 큰 성공을 이루었다. 대체로 미국내에서 4백60만명에 달하는 사람이 CHF 진단을 받았으며; 이러한 진단률은 65세 이상의 연령에서 1000명 중 10명에 달한다. CHF 입원은 부적절한 외래환자의 치료 결과로 일어나는 경우가 많다. CHF 관련의 퇴원자수는 377,000명(1979년)에서, 970,000명(2002년)으로 증가했고, 따라서 CHF 는 65세 이상의 내원객 중 가장 흔한 퇴원 진단명이 되었다. CHF 로 인한 5년내 사망률은 50% 에 달한다. 따라서, 지난 수년간 심장 질환 치료는 크게 향상되고 평균여명도 연장된 반면에, CHF 에 대해서는 여전히 더 우수한 치료법을 모색중이다. "급성" 울혈성 심부전 (또한 급성 "대상부전(decompensated)" 심부전이라고 함)은 다양한 원인으로 인해 생기는 심잠 기능의 급격한 하락을 동반한다. 예를 들어 이미 울혈성 심부전을 앓고 있는 환자의 경우, 새로운 심근 경색증, 약제 투여 중단, 및 식이적 부주의 등이 심지어 휴식 상태에서도 부종액의 축적 및 대사 결핍 등을 유발할 수 있다. 이러한 급박한 상황에서 심장 기능을 향상시키는 치료제는 상기와 같은 대사 결핍을 완화시키고 부종을 빨리 가라앉히며, 보다 안정된 "보상적" 울혈성 심부전 상태로 복귀하는 것을 촉진하는데 도움을 줄 수 있다. 상당히 진행된 울혈성 심부전 환자, 특히 말기에 해당하는 환자는 심장 기능을 강화시키는 치료제, 예를 들어, 심장 이식을 대기하는 동안 안정화시킬 수 있는 치료제를 사용하면 유리할 수 있다. 또한 바이패스 펌프(bypass pump)를 떼어낼 환자들에게, 예를 들어, 정지 혹은 느리게 움직이는 심장이 정상 기능을 재개할 때 도움을 주는 치료제를 투여함으로써 또 다른 잇점을 제공할 수 있다. 확장성 기능부전(심장 근육의 이완이 충분치 않은 것) 환자는 이완 작용을 조절하는 치료제를 사용하면 유리할 수 있다. 심장 수축제는 심장의 수축력을 증가시키는 약물이다. 현재 통용되는 심장 수축제는 모두 심부전 치료의 최상의 기준을 만족시키지 못했다. 즉, 환자의 생존을 연장하지 못했다. 또한 현재의 치료제는 심장 조직에 대한 선택성이 나쁘고, 일부는 부작용을 유발하므로 그 사용이 제한되어 있다. 그럼에도 불구하고, 정맥주사용 심장 수축제는 (예, 경구 약제에 대한 반응을 위해, 또는 심장 이식을 중재하기 위해) 급성 심부전에 여전히 널리 사용되고 있다. 반면에 만성적 심부전의 경우에는 심장 수축제로서 환자의 증세 완화, 삶의 질 개선 및 입원수 감소 등을 위해 경구 투여되는 다이곡신(digoxin)을 사용한다. 현재의 심장 수축제 치료법은 아데닐릴 시클라제 경로를 통해 칼슘 전이를 증대시키거나, 또는 심부전 환자에게 해로울 수 있는 포스포디에스테라제(PDE)의 억제를 통해 cAMP 분해를 지연시켜서 수축력을 개선한다. 현재의 약제가 갖는 한계점 때문에 울혈성 심부전에 대한 심장 기능 개선을 위해 새로운 접근 방식이 요구된다. 가장 최근에 승인된 단기간 정맥 주사제인 밀리논(milrinone)은 15년 이상 되었다. 경구용 약물로 유일하게 사용되는 다이곡신은 이미 200년 전의 것이다. 따라서 새로운 작용 메카니즘을 개발하고 증세 완화, 안전성 및 장단기적 환자 사망률 축소 측면에서 더 우수한 결과를 가져올 수 있는 약제가 여전히 크게 요구된다. 종래의 약제보다 향상된 치료 지표를 가진 새로운 약제는 이러한 임상적 효과를 달성하는 수단을 제공할 것이다. 심장 근절에 이용되는(예를 들어, 심장 베타 미오신을 타깃화하여) 약제의 선택성은 이러한 향상된 치료 지표를 달성하는 중요한 수단으로 확인되었다. 본 발명은 이러한 약제(특히 근절 활성화제)와 그 확인 방법 및 용도를 제공하는 것이다. 또 다른 접근은 심장 수축력을 개선하기 위하여 칼슘 전이의 변경 없이 심장 미오신을 직접 활성화하는 것이다. 본 발명은 이러한 약제(특히 미오신 활성화제) 및 이것의 확인 방법과 용도를 제공한다.