Ｘａ 인자 억제제 document_id A220623050786

출혈의 제어인 지혈은 외과적 수단, 또는 혈관수축 및 응고의 생리학적 특성에 의해 일어난다. 본 발명은 특히 혈액 응고, 및 그것이 손상, 염증, 질환, 선천성 결함, 기능장애 또는 기타 파열 후에 포유류 순환의 보전성을 유지하는데 도움을 주는 방식에 관한 것이다. 혈소판 및 혈액 응고가 모두 혈전 형성에 관여하지만, 응고 연쇄 단계의 특정 성분이 혈소판 응집 및 섬유소 침착에 속하는 과정을 증폭 또는 촉진시키는 주원인이다. 트롬빈은 응고 연쇄 단계에서 뿐만 아니라 지혈에 있어서 중요 효소이다. 트롬빈은 섬유소원의 섬유소로의 전환을 촉매하는 능력을 통해 그리고 그의 강력한 혈소판 활성화 활성을 통해 혈전증에서 중요한 역활을 한다. [Claeson, G., "Synthetic Peptides and Peptidomimetics as Substrates and Inhibitors of Thrombin and Other Proteasess in the Blood Coagulation System", Blood Coag. Fibrinol., 5:411-436 (1994)]에서 검토된 바와 같이, 트롬빈 활성의 직접 또는 간접적인 억제는 최근의 각종 응고 방지 전략의 초점이 되어 왔다. 임상에서 통상적으로 사용되는 여러 부류의 항응고제가 직접적 또는 간접적으로 트롬빈에 영향을 준다 (즉, 헤파린, 저분자량 헤파린, 헤파린-형 화합물 및 쿠마린). Xa 인자 (세린 단백분해효소, 그의 X 인자 전구체의 활성 형태, 및 칼슘 이온이 결합되고, 감마 카르복시글루타밀 (Gla)을 함유하는, 비타민 K 의존성 혈액 응고 당단백질 패밀리의 일원)를 포함하는 프로트롬빈 분해효소 복합체는 효소원 프로트롬빈을 활성 친응고성 (procoagluant) 트롬빈으로 전환시킨다. 각종 단백질 기질에 대해서 뿐만 아니라 특이적 수용체에서 작용하는 트롬빈과 달리, Xa 인자는 단일 생리학적 기질, 즉 프로트롬빈을 갖는 것으로 보인다. Xa 인자 1 개의 분자가 트롬빈 분자를 138 개까지 생성할 수 있기 때문에 (Elodi 등, Thromb. Res. 15:617-619 (1979)), 트롬빈의 형성을 간접적으로 억제하는 방법으로서 Xa 인자를 직접적으로 억제하는 것이 효과적인 응고 방지 전략일 수 있다. 따라서, Xa 인자를 선택적으로 억제하는 화합물이 시험관 내 진단용 제제로서, 또는 특정 혈전성 장애에서 치료적 투여용으로 유용할 수 있는 것으로 제안되어 왔다 (예를 들면, WO 94/13693 참조). Xa 인자의 매우 효과적이고 특이적인 억제제인, 식혈 유기체 (hematophagous organism) 유래 폴리펩티드가 보고되었다. 미국 특허 제 4,588,587 호는 멕시코 거머리인 해멘테리아 오피시날리스 (Haementeria officinalis)의 타액에서의 항응고 활성을 기재하고 있다. 이 타액의 주 성분은 [Nutt, E. 등, "The Amino Acid Sequence of Antistasin, a Potent Inhibitor of Factor Xa Reveals a Repeated Internal Structure", J. Biol. Chem., 263:10162-10167 (1988)]에 의해 폴리펩티드 Xa 인자 억제제인 안티스타신 (antistasin) (ATS)인 것으로 제시되었다. [Waxman, L., 등, "Tick Anticoagulant Peptide (TAP) is a Novel Inhibitor of Blood Coagulation Facotr Xa", Science, 248:593-596 (1990)]에서 기록된 바와 같이, 진드기 항응고 펩티드 (TAP)로 불리는 또 다른 효과적이고 매우 특이적인 Xa 인자 억제제가 연진드기 (soft tick)인 오르니티도로스 모우바타 (Ornithidoros moubata)의 전신 추출물로부터 분리되었다. 대형 폴리펩티드-유형의 억제제가 아닌 Xa 인자 억제 화합물이 또한 보고되었다 (예를 들면 [Tidwell, R.R. 등, "Strategies for Anticoagulation With Synthetic Protease Inhibitors. Xa Inhibitors Versus Thrombin Inhibitors", Thromb. Res., 19:339-349 (1980)]; [Turner, A.D. 등, "p-Amidino Esters as Irreversible Inhibitors of Factor IXa and Xa and Thrombin", Biochemistry, 25:4929-4935 (1986)]; [Hitomi, Y. 등, "Inhibitory Effect of New Synthetic Protease Inhibitor (FUT-175) on the Coagulation System", Haemostasis, 15:164-168 (1985)]; [Sturzebecher, J. 등, "Synthetic Inhibitors of Bovine Factor Xa and Thrombin. Comparison of Their Anticoagulant Efficiency", Thromb. Res., 54:245-252 (1989)]; [Kam, C.M. 등, "Mechanism Based Isocoumarin Inhibitors for Trypsin and Blood Coagulation Serine Proteases: New Anticoagulants", Biochemistry, 27:2547-2557 (1988)]; [Hauptmann, J. 등, "Comparison of the Anticoagulant and Antithrombotic Effects of Synthetic Thrombin and Xa 인자 Inhibitors", Thromb. Haemost., 63:220-223 (1990)] 참조). 다른 이들은, 아미디노 치환기를 갖는 질소 함유 헤테로시클릭 화합물 (여기서, 상기 화합물의 2 개의 관능기가 Xa 인자의 활성 부위 중 2 부위에서 Xa 인자에 결합할 수 있다)과 같이, 소형 분자 유기 화합물인 Xa 인자 억제제를 보고하였다. 예를 들면, WO 98/28269 는 말단 C(=NH)-NH2 기를 갖는 피라졸 화합물을 기술하고; WO 97/21437 는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, C(=O) 또는 S(=O)2 다리기를 통해 나프틸기에 연결되는 염기성 라디칼로 치환된 벤즈이미다졸 화합물을 기술하고; WO 99/10316 는 카르복사미드알킬렌아미노 다리를 통해 3-아미디노페닐에 결합된 4-페닐-N-알킬아미디노-피페리딘 및 4-페녹시-N-알킬아미디노-피페리딘기를 갖는 화합물을 기술하고; EP 798295 는 치환 또는 비치환 술폰아미드 또는 카르복사미드 다리기를 통해 아미디노나프틸기에 결합된 4-페녹시-N-알킬아미디노-피페리딘기를 갖는 화합물을 기술한다. 지혈 조절, 및 재협착 및 염증과 같이 트롬빈에 의해 유발되는 혈관계 내 혈전 형성 및 기타 병리적 과정의 예방 및 치료에 효과적인 치료제에 대한 필요성이 존재한다. 특히, Xa 인자 또는 그의 전구체를 선택적으로 억제하는 화합물에 대한 필요성이 계속해서 존재한다. 앞서 발견된 화합물과 다리기와 관능기의 조합이 다른 화합물, 특히 Xa 인자에 선택적으로 또는 우선적으로 결합하는 화합물이 필요하다. 트롬빈 보다 Xa 인자에 대한 결합도가 더 높은 화합물, 특히 양호한 생체이용률 및/또는 용해도를 갖는 화합물이 바람직하다. 발명의 개요 본 발명은 하나의 측면에서 하기 화학식 (I) 를 갖는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다: [화학식 (I)] . 화학식 (I)에서, A 는, 할로겐, 옥소, RA, -ORA, N(RA)2, CO2RA, CON(RA)2, S(O)2RA, S(O)2N(RA)2, X1ORA, X1CO2RA, X1CON(RA)2, X1N(RA)2 (식 중, 각 RA 는 독립적으로 H, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐로부터 선택되거나, 또는 임의로는 동일 원자에 부착된 2 개의 RA 가 결합하여 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성한다)로부터 선택되는 0-4 개의 치환기를 갖는, 벤젠, 1-3 개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로사이클, 또는 1-4 개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유한 5-원 헤테로사이클을 나타내고; R 은 H 및 C1-4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 구성원을 나타내고; R1 은 할로겐, C1-8알킬, C2-8알케닐 및 C2-8알키닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 구성원을 나타내고; R2 는 H, C1-8알킬, -X-OR2a, -X-SR2a, -X-COR2a, -X-CO2R2a 및 -X-N(R2a)2 (식 중, X 는 C1-8알킬렌이고, 각 R2a 는 독립적으로 H 및 C1-8알킬로부터 선택되거나, 임의로는 동일한 질소 원자에 부착된 2 개의 R2a 기가 결합하여 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성한다)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 구성원을 나타낸다. 문자 W 는 하기 (a), (b) 및 (c)로부터 선택되는 화학식을 갖는 부분을 나타낸다: 화학식 (b)에 관하여, 기호 Z1, Z2 및 Z3 각각은 독립적으로 N, C 또는 CH 를 나타내고, 단 Z1, Z2 및 Z3 중 2 개는 N 이외의 것이다. 화학식 (a) 및 (b)에 관하여, 아래첨자 n 은 0 내지 3 의 정수이고, 아래첨자 m 은 0 내지 1 의 정수이다. 기호 R4 는 각각의 경우에 할로겐, -OR4a, -OC(O)R4a, -NR4aR4b, -SR4a, S(O)R4a, S(O)2R4a, S(O)2NR4aR4b, -R4c, -CN, -NO2, -CO2R4a, -CONR4aR4b, -C(O)R4a, -OC(O)NR4aR4b, -NR4bC(O)R4a, -NR4bC(O)2R4c, -NR4a-C(O)NR4aR4b, -X1OR4a, -X1OC(O)R4a, -X1NR4aR4b, -X1SR4a, -X1S(O)R4a, -X1S(O)2R4a, -X1CN, -X1NO2, -X1CO2R4a, -O-X1CO2R4a, -X1CONR4aR4b, -O-X1CONR4aR4b, -X1C(O)R4a, -O-X1NR4aR4b, -S(O)X1NR4aR4b, -S(O)2X1NR4aR4b, -X1OC(O)NR4aR4b, -X1NR4aC(O)R4a, -X1NR4bC(O)2R4c, -X1NR4aC(O)NR4aR4b, -Y, -X1-Y, -O-Y, -NR4aY, -SY, -S(O)Y 및 -S(O)2Y 로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원을 나타낸다. 유사하게, R4'' 는 -C(=NH)R4a, -C(=NR4c)R4a, -C(=NH)NR4aR4b, -C(=NR4c)NR4aR4b, -C(=N+R4cR4c)NR4aR4b, -X2-C(=NH)NR4aR4b, -X2-C(=NR4c)NR4aR4b, -X2-C(=N+R4cR4c)NR4aR4b 및 -C(=NR4a)NR4a-Y 로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원을 나타낸다 (식 중, Y 는 할로겐, 옥소, -OR4a, -OC(O)R4a, -NR4aR4b, -R4c, -SR4a, S(O)R4a, S(O)2R4a, S(O)2NR4aR4b, -CN, -NO2, -CO2R4a, -CONR4aR4b, -C(O)R4a, -NR4bC(O)R4a, -NR4bC(O)2R4c, -X1R4a, -X1OR4a, -X1SR4a, -X1S(O)R4a, -X1S(O)2R4a, -X1CN, -X1NO2, -X1CO2R4a, -X1CONR4aR4b, -X1C(O)R4a, -O-X1NR4aR4b, -S(O)X1NR4aR4b, -S(O)2X1NR4aR4b, -X1OC(O)NR4aR4b, -X1NR4bC(O)R4a, -X1NR4bC(O)2R4c, -X1NR4a-C(O)NR4aR4b, -X1OC(O)R4a, -X1NR4aR4b, -O-X1OR4a, -O-X1NR4aR4b, -O-X1CO2R4a, -O-X1CONR4aR4b, -NR4b-X1OR4a, -NR4b-X1NR4aR4b, -NR4b-X1CO2R4a 및 -NR4b-X1CONR4aR4b 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5 또는 6-원 아릴, 헤테로시클릴 또는 아릴-C1-2알킬이고; 각각의 X1 및 X2 는 C1-4알킬렌, C2-4알케닐렌 및 C2-4알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고; 각각의 R4a 및 R4b 는 독립적으로 수소, C1-8알킬 C1-8할로알킬, C3-6시클로알킬, C3-6헤테로시클로알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-4알킬 및 아릴옥시-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 R4c 는 독립적으로 C1-8알킬, C1-8할로알킬, C3-6시클로알킬, C3-6헤테로시클로알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-4알킬 및 아릴옥시-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의로는 R4a, R4b 및 R4c 중 임의의 2 개는, 같은 R4 또는 R4'' 치환기의 일부인 경우, 그 각각이 부착되는 원자와 함께 결합되어, 고리 원으로서 0 내지 2 개의 추가 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화, 4 내지 9-원, 단일- 또는 이중 고리형 고리를 형성할 수 있다). 추가적으로, R4a, R4b 및 R4c 각각은, 임의로는, -OH, 옥소, -Rm, -ORm, -OC(O)NHRm, -OC(O)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, -SO2NH2, -S(O)2NHRm, -S(O)2N(Rm)2, -NHS(O)2Rm, -NRmS(O)2Rm, -C(O)NH2, -C(O)NHRm, -C(O)N(Rm)2, -C(O)Rm, -NHC(O)Rm, -NRmC(O)Rm, -NHC(O)NH2, -NRmC(O)NH2, -NRmC(O)NHRm, -NHC(O)NHRm, -NRmC(O)N(Rm)2, -NHC(O)N(Rm)2, -CO2H, -CO2Rm, -NHCO2Rm, -NRmCO2Rm, -CN, -NO2, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(O)NH2 및 -NRmS(O)2NHRm (식 중, 각 Rm 은 독립적으로 비치환된 C1-6알킬, 벤질이거나, 그 각각이 부착되는 원자와 함께 결합되어, 고리 원으로서 0 내지 2 개의 추가 헤테로원자를 갖는 포화 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성한다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 구성원으로 추가 치환된다. 다음 화학식 (c)에 대하여, 기호 R5 는 -R5a, -CO2R5c, -CONR5aR5b, -C(O)R5a, -C(=NR5a)NR5aR5b, -C(=N+R5cR5c)NR5aR5b, -C(=NR5a)R5a, -C(=NR5a)Y1, -X3OR5a, -X3OC(O)R5a, -X3NR5aR5b, -X3SR5a, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2R5a, -X3CONR5aR5b, -X3C(O)R5a, -X3OC(O)NR5aR5b, -X3NR5aC(O)R5a, -X3NR5bC(O)2R5c, -X3NR5aC(O)NR5aR5b, -X3-C(=NR5a)NR5aR5b, -Y1 및 -X3-Y1 (식 중, Y1 은, 할로겐, -OR5a, -OC(O)R5a, -NR5aR5b, -R5c, -SR5a, -CN, -NO2, -CO2R5a, -CONR5aR5b, -C(O)R5a, -NR5bC(O)R5a, -NR5bC(O)2R5c, -X3OR5a, -X3SR5a, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2R5a, -X3CONR5aR5b, -X3C(O)R5a, -X3OC(O)NR5aR5b, -X3NR5bC(O)R5a, -X3NR5bC(O)2R5c, -X3NR5a-C(O)NR5aR5b, -X3OC(O)R5a, -X3NR5aR5b, -O-X3OR5a, -O-X3NR5aR5b, -O-X3CO2R5a, -O-X3CONR5aR5b, -NR5b-X3OR5a, -NR5b-X3NR5aR5b, -NR5b-X3CO2R5a 및 -NR5b-X3CONR5aR5b 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 아릴-C1-2 알킬이고; 각 X3 은 C1-4알킬렌, C2-4알케닐렌 및 C2-4알키닐렌으로부터 독립적으로 선택되는 구성원이고; 각 R5a 및 R5b 는 수소, C1-8알킬, C1-8할로알킬, C3-6시클로알킬, C3-6헤테로시클로알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-4알킬 및 아릴옥시-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각 R5c 는 C1-8알킬, C1-8할로알킬, C3-6시클로알킬, C3-6헤테로시클로알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-4알킬 및 아릴옥시-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의로는 R5a, R5b 및 R5c 중 임의의 2 개는, 같은 R5 치환기의 일부인 경우, 그 각각이 부착되는 원자와 함께 결합되어, 고리 원으로서 0 내지 1 개의 추가 헤테로원자를 갖는 포화된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 구성원을 나타낸다. 추가적으로, R5a, R5b 및 R5c 각각은, 임의로는, -OH, -ORn, -OC(O)NHRn, -OC(O)N(Rn)2, -SH, -SRn, -S(O)Rn, -S(O)2Rn, -SO2NH2, -S(O)2NHRn, -S(O)2N(Rn)2, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Rn, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(O)N(Rn)2, -C(O)Rn, -NHC(O)Rn, -NRnC(O)Rn, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(O)NHRn, -NHC(O)NHRn, -NRnC(O)N(Rn)2, -NHC(O)N(Rn)2, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Rn, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn, -N(Rn)2, -NRnS(O)NH2 및 -NRnS(O)2NHRn (식 중, 각 Rn 은 독립적으로 비치환 C1-6 알킬 또는 벤질이다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 원으로 추가 치환된다. 본 발명은 추가로 화학적 중간체, 약학 조성물, 및 원치 않은 혈전증으로 특징화된 포유류에 치료적으로 유효한 함량의 본 발명 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유류의 상태를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 그러한 상태에는 급성 심장 증후군, 심근경색증, 불안정 협심증, 불응성 협심증, 혈전용해요법 후 또는 심장동맥성형술 후에 발생하는 폐색 심장 혈전, 혈전 매개 뇌혈관 증후군, 색전성 중풍, 혈전성 중풍, 일과성 허혈 발작, 정맥 혈전증, 심정맥 혈전증, 폐색전, 응고병증, 파종혈관내 응고, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 폐쇄혈전 혈관염, 헤파린-유발 저혈소판증 관련 혈전성 질환, 체외 순환 관련 혈전성 합병증, 심장 또는 다른 혈관내 카테터삽입, 대동맥내 풍선 펌프, 심장 스텐트 또는 심장 밸브와 같은 기구 관련 혈전성 합병증, 인공 기구의 부착을 요하는 상태 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 본 발명은 혈액 샘플을 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 샘플의 응고 억제 방법을 제공한다. 도면의 간단한 설명 적용 없음