신규한 히스톤 디아세틸라제 저해제로서의 치환된프로페닐피페라진 유도체 document_id A220623050830

핵히스톤은 유전자 전사, 및 복제, 수복, 재조합 및 염색체 분리 등의 다른 DNA 주형 프로세스를 조절하는데 관여하는 기관의 필수적인 강력한 성분이다. 이들은 아세틸화, 인산화, 메틸화, 유비퀴틴화, 및 ADP 리보실화 등의 변역후 변형의 대상이다. 본 명세서에서 "HDACs"로 명명되는 히스톤 디아세틸라제는 코어 뉴클레오솜 히스톤 H2A, H2B, H3 및 H4 등의 단백질의 리신 잔기에 대한 아세틸 변형의 제거를 촉진시키는 효소이다. 본 명세서에서 "HATs"로 명명되는 히스톤 아세틸트란스페라제와 함께, HDACs는 히스톤의 아세틸화 레벨을 조절한다. 뉴클레오솜 히스톤의 아세틸화의 밸런스는 많은 유전자의 전사에서 중요한 역할을 한다. 히스톤의 하이포아세틸화는 유전자 전사의 억제를 가져오는 응축 크로마틴 구조와 관련되어 있는데 반해, 아세틸화된 히스톤은 더욱 개방된 크로마틴 구조 및 전사 활성화에 관련되어 있다. 구조적으로 관련이 있는 11개의 HDACs가 기재되어, 2개의 부류로 나뉘어져 있다. 부류 I HDACs는 HDAC 1, 2, 3, 8 및 11로 구성되는 반면에, 부류 II HDACs는 HDAC 4, 5, 6, 7, 9 및 10으로 구성된다. 제 3 부류의 HDACs 멤버는 부류 I 및 부류 II HDACs에 구조적으로 관련되어 있지 않다. 부류 I/II HDACs는 아연 의존성 메카니즘에 의해 작용하고, 부류 III HDACs은 NAD 의존성을 나타낸다. 히스톤 이외에, 다른 단백질도 아세틸화의 기질, 특히 p53, GATA-1 및 E2F 등의 전사 인자; 글루코코르티코이드 수용체, 티로이드 수용체, 에스트로겐 수용체 등의 핵내 수용체; 및 pRb 등의 세포 주기 조절 단백질이다. 단백질의 아세틸화는p53 안정화 등의 단백질 안정화, 보인자 채용 및 증대된 DNA 결합과 관련되어 있다. p53는 DNA 손상 등의 각종 스트레스 신호에 응답하여 세포 주기 정지 또는 아폽토시스를 유발할 수 있는 종양 억제 인자이다. p53로 유발된 세포 주기 정지에 대한 주된 대상은 p21 유전자인 것 같다. p53, p21에 의한 이의 활성화 다음에, 사이클린/사이클린 의존성 키나제 복합체와 협력하여 동정하면, G1 및 G2 상에서 세포 주기 정지 , 노화 시의 상방 조절, 및 증식성 세포핵 항원과의 상호작용을 가져온다. HDACs의 저해제를 연구 조사한 결과, 이들은 세포 주기 정지, 세포 분화, 아폽토시스 및 전환 형질의 역전에 중요한 역할을 하는 것을 알 수 있다. 저해제 트리코스타틴 A (TSA)는 예를 들면 G1 및 G2 상에서의 세포 주기 정지를 일으키고, 상이한 세포주의 전환 형질을 복귀하여, 프렌드 백혈병 세포 및 다른 것들의 분화를 유도시킨다. TSA (및 수베로일아닐리드 히드록삼산 SAHA)은 세포 증식을 저해하고 말단 분화를 유도하여, 마우스에 있어서의 종양 생성을 저지시키는 것으로 보고되어 있다 (참조 문헌: Finnin et al., Nature, 401: 188-193, 1999). 트리코스타틴 A는 또한 섬유증, 예를 들면 간섬유증 및 간경변의 치료에 유용한 것으로 보고되어 있다 (참조 문헌: Geerts et al., European Patent Application EP 0 827 742, published 11 March, 1998). HDAC 저해제에 대한 약리작용단은 HDACs의 아연 함유 활성 부위와 상호 작용하는 금속 결합 도메인, 링커 도메인, 및 활성 부위의 림의 잔기와 상호 작용하는 표면 인식 도메인 또는 캡핑 영역으로 구성되어 있다. HDACs의 저해제는 또한 p21 유전자 발현을 유도하는 것으로 보고되어 있다. 이들 저해제에 의한 p21 유전자의 전사 활성화는 크로마틴 리모델링 다음에, p21 프로모터 영역에서의 히스톤 H3 및 H4의 아세틸화에 의해 향상된다. p21의 활성화는 p53 비의존성 패션으로 일어나므로, HDAC 저해제는 다수의 종양의 특징인 돌연변이 p53 유전자를 갖는 세포에서 작용한다. 또한, HDAC 저해제는 숙주 면역 반응의 증강 및 종양 혈관신생의 저해 등의 간접 활성을 가질 수 있으므로, 원발 종양 증식을 억제하여 전이를 방해할 수 있다 (참조 문헌: Mai et al., Medicinal Research Reviews, 25. 261-309). 상술한 사항을 고려하면, HDAC 저해제는 돌연변이 p53 유전자를 갖는 종양 등의 세포 증식 질환 또는 상태의 치료에 있어서 큰 잠재력을 가질 수 있다는 것이다. 2003년 8월 14일자로 공개된 특허 출원 제EP1472216호는 히스톤 디아세틸라제 저해제로서의 비사이클릭 히드록사메이트를 개시하고 있다. 그 중에서도 특히, 2003년 9월 18일자로 공개된 특허 출원 제EP1485099호, 제EP1485348호, 제1485353호, 제EP1485354호, 제EP1485364호, 제EP1485365호, 제EP1485370호 및 제EP1485378호는 히스톤 디아세틸라제 저해제로서 치환된 피페라지닐피리미디닐히드록삼을 개시하고 있고, 또한 제EP1485365호는 R306465를 개시하고 있다. 2003년 10월 9일자로 공개된 특허 출원 제EP1492534호는 HDAC 저해제로서 피페라진 결합을 포함하는 카르밤산을 개시하고 있다. 2003년 10월 23일자로 공개된 특허 출원 제EP1495002호는 히스톤 디아세틸라제 저해제로서 치환된 피페라지닐페닐벤즈아미드 화합물을 개시하고 있다. 2004년 1월 29일자로 공개된 특허 출원 제WO04/009536호는 히스톤 디아세틸라제 저해제로서 아릴기와 히드록사미드 사이에 알킬 링커를 함유하는 유도체를 개시하고 있다. 2004년 2월 12일자로 공개된 특허 출원 제EP1525199호는 히스톤 디아세틸라제 저해제로서 (헤테로)아릴알케닐 치환된 비사이클릭 히드록사메이트를 개시하고 있다. 2004년 7월 29일자로 공개된 제WO04/063146호는 항염증 활성 및 항종양 활성을 갖는 N-히드록시-벤즈아미드 유도체를 개시하고 있다. 2004년 7월 29일자로 공개된 특허 출원 제WO04/063169호는 히스톤 디아세틸라제 저해제로서 치환된 아릴히드록사메이트 유도체를 개시하고 있다. 2004년 8월 26일자로 공개된 특허 출원 제WO04/072047호는 히스톤 디아세틸라제 저해제로서 인돌, 벤즈이미다졸 및 나프티미다졸을 개시하고 있다. 2004년 9월 30일자로 개시된 특허 출원 제WO04/082638호는 히스톤 디아세틸라제 저해제로서 비방향족 복소환계에 결합된 히드록사메이트를 개시하고 있다. 2004년 10월 28일자로 공개된 특허 출원 제WO04/092115호는 히스톤 디아세틸라제 저해제로서 히드록사메이트 유도체를 개시하고 있다. 2005년 3월 31일자로 공개된 특허 출원 제WO05/028447호는 히스톤 디아세틸라제 저해제로서 벤즈이미다졸을 개시하고 있다. 2005년 4월 7일자로 공개된 특허 출원 제WO05/030704호 및 제WO05/030705호는 히스톤 디아세틸라제 저해제로서 벤즈아미드를 개시하고 있다. 2005년 5월 6일자로 공개된 특허 출원 제WO05/040101호는 히스톤 디아세틸라제 저해제로소 아크릴우레아 및 술포닐우레아가 결합된 히드록사메이트를 개시하고 있다. 2005년 5월 6일자로 공개된 특허 출원 제WO05/040161호는 또한 히스톤 디아세틸라제 저해제로서 비아릴이 결합된 히드록사메이트를 개시하고 있다.