신경계 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법 document_id A220623050864

신경계 질환은 일반적으로 중추신경계의 하나 이상의 영역의 뉴론 손실을 특징으로 한다. 신경계 질환의 예로는 알쯔하이머병, 신경섬유종증, 헌팅턴병, 우울증, 근위축성 측삭경화증, 다발성 경화증, 졸중, 파킨슨병 및 다발경색 치매가 포함된다. 이들 질환은 기원 및 진행 측면 모두에서 복잡하며 치료가 가장 곤란한 질환 유형 중 일부인 것으로 입증되었다. 사실, 일부 신경계 질환에 있어 실질적 치료 이익을 제공하는 유효한 약물이 없다. 이들 질환이 피해자들에게 미치는 악질적 효과를 고려한다면 치료법 제공의 곤란함은 더욱 비극적이다. 알쯔하이머병(AD)은 임상적으로 기억, 인지, 추론, 판단 및 정서적 안정성의 진행성 손실을 특징으로 하는 퇴행성 뇌 질환으로서, 심각한 정신적 황폐를 점차적으로 유도하고 결국에는 사망에 이르게 한다. AD는 노년층에서 진행성 정신 장애(치매)의 가장 통상적 원인이며 미국에서는 네번째로 가장 흔한 의학적 사망 원인인 것으로 사료되고 있다. AD는 전세계적으로 모든 인종 및 민족 그룹에서 관찰되었으며 현재와 미래의 주요한 공중 건강 문제로서 나타난다. 당해 질환은 현재 미국에서만 약 4백만명의 사람들이 앓는 것으로 추산된다. AD는 현재로서는 치유 불가능하다. 특정 치료제의 투여가 사람의 AD의 증상을 치료하는데 사용되어 왔다. 그러나, AD를 효과적으로 예방하거나 사람에서 이의 증상 또는 진행과정을 회복시키는 치료법은 현재 공지되어 있지 않다. AD 환자의 뇌는 노인성 플라크로 지칭되는 특징적 병변 및 신경섬유원 농축제(neurofibrillary tangle)를 나타낸다. AD의 특징인 노인성 플라크는 세포외에 가장 빈번하게 국소화되는 반면, 신경섬유원 농축제는 세포내에 가장 빈번하게 국소화된다. 이들 병변의 대다수는 AD 환자에서 기억 및 인지 기능에 중요한 사람 뇌의 몇몇 영역에서 일반적으로 발견된다. 이들 병변의 보다 적은 수는 보다 제한된 해부학적 분포로 임상적 AD를 갖지 않는 노령층의 사람 뇌에서 때때로 발견된다. AD의 특징인 노인성 플라크 및 혈관 아밀로이드 침착물(아밀로이드 혈관병증)의 주된 화학적 구성성분은 아밀로이드-β 펩타이드(Aβ)로 지정된 단백질이며, 이는 βAP, AβP 또는 β/A4로도 지칭될 수 있다. Aβ를 함유하는 세포외 플라크는 조밀하거나 미만성일 수 있다. 조밀한 플라크는 흔히 섬유질 플라크로서 언급된다. Aβ는 문헌[참조: Glenner and Wong (1984) Biochem. Biophys. Res. Commun. 120:885-890]에서 최초로 정제되었으며 이의 부분적 아미노산 서열이 보고되어 있다. 분리 과정 및 처음 28개 아미노산에 대한 서열 데이타는 미국 특허 제4,666,829호에 기재되어 있다. 40개 초과의 아미노산을 갖는 Aβ 형태는 문헌[참조: Kang et al. (1987) Nature 325:733-736]에 의해 최초로 보고되었다. 신경병리학적으로, AD는 다양한 정도로 다음의 4가지 주요 병변을 특징으로 한다: a) 신경섬유원 농축제(NFT)의 뉴론내 세포질 침착, b) 신경염 플라크(neuritic plaque)으로 불리는 실질(parenchymal) 아밀로이드 침착물, c) 뇌혈관 Aβ 아밀로이드증(예: 아밀로이드 혈관병증) 및 d) 시냅스 및 뉴론 손실. AD의 주요 현상 중 하나는 세포외 신경염 플라크 및 대뇌 혈관벽 주변의 침착물을 야기하는 불용성 섬유질 덩어리로서의 아밀로이드(예: Aβ 펩타이드)의 침착(아밀로이드생성)이다. 신경염 플라크 및 대뇌 아밀로이드 혈관병증의 주된 구성성분은 Aβ이지만, 이들 침착물은 글리코사미노글리칸 및 아포지단백질과 같은 다른 단백질을 함유할 수도 있다. 솔로몬 등[참조: Solomon, B. et al. (1997) PNAS 94(8) :4109-12]은 Aβ의 N-말단에 대한 모노클로날 항체가 선재하는 Aβ-펩타이드 집합체에 결합하여 이를 해체시키고/시키거나 시험관내 원섬유 응집을 방해하고 신경세포 배양물에 대한 독성을 방지할 수 있음을 제시하였다. 쉔크 등[참조: Schenk, D. et al., Nature 400(6740): 173-177 (1999)]은 아밀로이드-β 침착 및 알쯔하이머병-유사 신경병증에 대한 동물 모델로서 사용되는 PDAPP 유전자전이된(transgenic) 마우스에서 아밀로이드-β로의 면역화가 알쯔하이머병-유사 병리상태를 약화시켰음을 입증하였다. 이들은 알쯔하이머병-유사 신경병리상태의 발병 이전에 어린 동물의 면역화가 본질적으로 β-아밀로이드 플라크 형성, 신경염 위축 및 성상교세포증의 발생을 예방한 반면, 알쯔하이머병-유사 신경병리상태의 발병 후에 노령 동물의 치료는 이러한 신경병리상태의 정도 및 진행을 감소시킨 것으로 관찰되었음을 보고하였다. 말초로 투여된 Aβ에 대한 항체가 뇌의 실질 아밀로이드 부하량을 감소시킨 것으로 나타났기 때문에, 이러한 효과는 항체에 의해 매개된다[참조: Bard F. et al., (2000) Nat. Med. 6(8):916-9]. 또한, 갓 가용화된 Aβ1 내지 40으로의 비강내 면역화는 대뇌 아밀로이드 부하량을 감소시킨다[참조: Weiner, H.L. et al., (2000) Ann. Neuro. 48(4):567-79]. 동물 모델 시스템을 사용하여 모르간[참조: Morgan, D. et al., (2000) Nature 408(6815):982-5] 및 야뉴스[참조: Janus, C. et al., (2000) Nature 408(6815):979-82]에 의해 수행된 두 연구는 뇌 아밀로이드 침착물의 백신접종-유도된 감소가 인지력을 개선시켰음을 입증하였다. 문헌[참조: Dodart et al., (2002) Nat. Neuroscience 5(5):452-7 및 Kotilinek, L.A. et al., (2002) J. Neuroscience 22(15):6331-5]을 포함하여 추가의 연구는 동일한 논제의 각종 양상을 논의하였다. Aβ 백신접종이 AD의 동물 모델을 사용한 다양한 연구에서 몇몇 성공사례를 보여주었지만, 보조제(QS21) 중에 제형화된 Aβ 1-40/42 펩타이드로 면역화시키는 사람 임상 연구는 수막뇌염과 같은 부작용의 유해한 및/또는 허용되지 않는 높은 발생율 때문에 중단되었다. 따라서, AD 및 단백질 응집과 연관된 관련 신경퇴행성 장애에 대한 치료학적으로 허용되는 치료 및/또는 예방 방식이 요구된다. 자가면역 질환은 자체 또는 자가 조직에 대한 비정상적 면역반응을 특징으로 한다. 관련되는 면역반응(immune response 또는 immune reaction)의 유형에 근거하여, 포유동물의 자가면역 질환은 일반적으로 다음의 상이한 두 유형 중 하나로 분류될 수 있다: 세포 매개성(즉, T-세포 매개성) 또는 항체 매개성 질환. 다발성경화증(MS)은 T-세포 매개성 자가면역 질환이다[참조; Trapp et al. New Eng. J. Med. 338(5):278 (1998)]. 전세계적으로 1,000,000명을 넘는 30세 내지 40세의 청장년층이 MS를 앓고 있다. MS는 가장 흔한 중추신경계 질환이며 청장년층의 신경계 장애의 가장 흔한 원인이다. 병태생리학적으로, 순환성 자가반응 T 세포는 MS 환자에서 보여진 많은 중추신경계 파괴를 매개한다[참조: Rudick et al. New Eng. J. Med. 337:1604(1997)]. MS에서, T-세포는 중추신경계내 미엘린의 성분인 미엘린 염기성 단백질(MBP)과 반응한다. MBP에 특이적인 활성화된 T-세포를 MS 환자로부터 분리할 수 있다는 증거는 MS는 T-세포가 자체 또는 자가 신경 조직을 파괴하는 자가면역질환이라는 주장을 뒷받침한다[참조: Allegretta et al. Science: 247: 778 (1990)]. MS는 통상적으로 특정 소염제 및 면역억제제로 치료되고 있으며, 이러한 제제로는 (i) 면역조절 효과 및 면역억제 효과를 둘다 갖는 코르티코스테로이드; (ii) 인터페론-β; (iii) 글라티라메르 아세테이트(glatiramer acetate; GA); (iv) 세포 매개성 및 체액성 면역 둘다를 약화시키는 푸린 유사체인 아자티오프린; (v) 정맥내 면역글로불린; (vi) 디하이드로폴레이트 리덕타제를 억제하고 세포 매개성 및 체액성 면역을 저하시키는 메토트렉세이트; (vii) 세포독성 효과 및 면역억제 효과를 갖는 알킬화제인 사이클로포스파미드; 및 (viii) T 세포 활성화를 억제함으로써 강력한 면역억제 효과를 갖는 사이클로스포린이 포함된다. 이러한 소염 약물 또는 면역억제 약물 치료에도 불구하고, 50%를 넘는 MS 환자들은 척수, 소뇌 및 대뇌 피질의 집중적 파괴의 결과로서 끊임없이 악화되고 있다. MS를 치료하는데 통상적으로 사용되는 많은 약물들은 부분적으로는 현저한 세포독성 효과를 갖기 때문에 장기간 효능이 제한된다. 예를 들어, 연장된 사이클로포스파미드 치료는 탈모증, 메스꺼움, 구토, 출혈성 방광염, 백혈구감소증, 심근염, 불임증 및 폐 간질성 섬유증을 유발할 수 있다. 면역억제제 치료는 치료된 환자에서 "전체적(global)" 면역억제를 유도할 수 있으며, 이는 감염 위험을 상당히 증가시킨다. 장기간 전체적 면역억제된 환자는 악성종양, 신부전 및 당뇨병과 같은 치료에 의한 중증 의학 합병증이 발생할 위험이 증가된다. MS 치료에 대한 대안적 접근법은 관련될 수 있는 T-세포 면역반응을 조절하기 위한 MBP의 정맥내 또는 경구 투여의 사용이다. MBP 또는 MBP의 면역우세 에피토프를 함유하는 이의 단편의 정맥내 투여는 클론 무력화(clonal anergy) 또는 T-세포 무반응을 유발하여 MBP에 특이적인 T-세포를 불활성화킴으로써 면역계를 억제한다. 최종 결과는 MBP-특이적 T 세포가 더이상 MBP에 반응하여 증식하지 못하는 것이다. T-세포의 증식 불능은 신경 조직의 T-세포 매개성 파괴를 감소시킨다. MS를 치료하는데 사용되는 MBP의 면역화학 유사체는 글라티라메르 아세테이트(GA) 또는 공중합체-1(COP-1)[참조: 미국 특허 제3,849,550호; PCT 출원 제WO/95/31990호]이다. 시판 형태의 GA는 L-알라닌, L-글루탐산, L-라이신 및 L-티로신으로 6.0:1.9:4.7:1.0 몰비로 이루어진 랜덤 합성 폴리펩타이드의 혼합물이다. 이는 처음에 MBP의 면역화학 모사체로서 합성되었다. 예를 들어, GA에 대한 특정 모노클로날 항체는 MBP와 교차반응한다[참조: Teitelbaum et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:9258 (1991)]. 또한, GA는 MBP에 특이적인 T 억제인자 세포를 유도하는 것으로 밝혀졌다[참조: Lando et al. J. Immunol. 123:2156 (1979)]. 마우스 실험은 GA가 또한, 실험 알레르기 뇌척수염(EAE)에서 중추신경계 조직의 파괴에 관여하는 MBP-특이적 T 세포를 특이적으로 억제함을 나타낸다[참조: Teitelbaum et al. Proc. Natl. Acad. USA 85:9724 (1995)]. GA의 투여는: (i) NK 세포의 비율을 증가시킬 수 있고; (ii) 혈청 IL-2 수용체를 감소시킬 수 있으며; (iii) TNF-α를 억제할 수 있고; (iv) TGF-β 및 IL-4를 증가시킬 수 있다[참조: Ariel et al. Multiple Sclerosis 3(5), S053 (1997)]. MS 환자가 비경구 투여된 GA로 비교적 성공적으로 치료되었으나[참조: Bornstein et al. Transactions American Neurological Association, 348 (1987)], 현행 치료 요법 및 전반적 효과가 개선될 수 있다. 상기 문헌의 인용은 어떠한 상기 기술내용이라도 해당 선행 기술임을 인정하기 위함이 아니다. 날짜에 대한 모든 진술 또는 이들 문헌의 내용에 관한 설명은 본 출원인의 이용가능한 정보에 기초하며, 이들 문헌의 날짜 또는 내용의 정확성에 관한 어떠한 허용도 구성하지 않는다. 발명의 개요 본 발명은 신경계 질환 또는 장애의 치료가 필요한 포유동물에서 신경계 질환 또는 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 상기 신경계 질환 또는 장애는 단백질 또는 단백질성 물질의 전신 또는 국소 침착(예: 아밀로이드증), 유해한 단백질 응집(단백질의 잘못접힘(misfolding)) 및/또는 신경퇴행성 자가면역과 관련될 수 있다. 아밀로이드형성 질환, 예를 들면, 알쯔하이머병, 및/또는 프리온 관련 질환, 헌팅턴병, 파킨슨병 및 대뇌 아밀로이드 혈관병증(CAA)을 포함하는 기타 뇌 아밀로겐 질환이 특히 관심대상이다[참조: Revesz, T. et al. (2003) J. Neuropathol. Exp. Neurol. 62(9):885-98]. 상기 아밀로이드 관련 질환의 치료는 새로운 아밀로이드 플라크(침착) 형성의 예방, 현재 아밀로이드 플라크 수준의 유지 및/또는 전체 아밀로이드 부하량(가용성 및 비-가용성 Aβ)을 측정하여 측정된 기존의 아밀로이드 플라크 또는 전체 뇌 아밀로이드 단백질(플라크로 침착되지 않을 수 있는 Aβ를 포함) 양 또는 원섬유 Aβ-아밀로이드 부하량의 감소를 포함할 수 있다. 이러한 신경계 질환 또는 장애는 다발성 경화증과 같은 세포 매개성 자가면역 질환과 관련될 수 있다. 이러한 자가면역 질환의 치료는 자가반응 T 세포 형성의 방지, 현재 자가반응 T 세포 농도의 유지 및/또는 자가반응 T 세포의 농도의 감소를 포함할 수 있다. 본 발명은 Aβ 플라크 관련 질환 또는 장애 및 세포 매개성 자가면역 질환 또는 장애를 포함하는 포유동물의 신경계 질환 또는 장애 치료용 치료제로서, 프로테오좀(proteosome)계 조성물 및/또는 임의로 서브마이크론 에멀젼 또는 나노에멀젼 중의 GA 조성물의 각종 제형을 청구하고 사용한다.