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변형된 피리미딘 글루코코티코이드 수용체 조절제 document_id A220623050949

분류
의약학
라벨 상태 (label_status)
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문맥 (context)
인간을 포함하는 대부분의 종에 있어서, 생리학적인 글루코코티코이드는 코티솔(하이드로코티손)이다. 글루코코티코이드는 ACTH (코티코트로핀)에 대한 반응으로 분비되며, 이는 스트레스와 음식에 대한 반응으로 일주기(circadian) 리듬 편차와 상승을 모두 보인다. 코티솔 레벨은 외상(trauma), 수술, 운동, 불안 그리고 우울증을 포함하는 많은 신체적 스트레스와 심리학적 스트레스에 대해 수분 이내에 반응한다. 코티솔은 스테로이드이며 세포내 글루코코티코이드 수용체(GR)와 결합함으로써 작용한다. 인간에 있어서, 글루코코티코이드 수용체는 두 형태로 존재한다: 777개의 아미노산으로 된 리간드-결합 GR-알파; 그리고 마지막 15개의 아미노산 만이 상이한 GR-베타 이성체. 두 종류의 GR은 그들의 특이적 리간드에 대해 높은 친화력을 가지며, 동일한 변환 경로(transduction pathway)를 통해 기능하는 것으로 여겨지고 있다. 고코티솔혈증에 의해 유발되는 것을 포함하는 코티솔의 생물학적 효과는, 수용체 조절제, 예컨대 아고니시트(agonist), 부분 아고니시트 그리고 안타고니스트(antagonist)를 사용하여 GR 레벨에서 조절될 수 있다. 몇가지 상이한 부류의 시약은 GR-아고니시트 결합의 생리학적 효과를 차단할 수 있다. 이들 안타고니스트는, GR에 결합함으로써, GR에 효과적으로 결합하고/하거나 GR을 활성화시키는 아고니시트의 능력을 차단하는 조성물을 포함한다. 그렇게 알려진 하나의 GR 안타고니스트, 미페프리스톤은 인간에 대해 효과적인 항-글루코코티코이드제인 것으로 알려져 왔다 (Bertagna (1984) J. Clin. Endocrinol. Metab. 59:25). 미페프리스톤은 해리 상수 (Kd) 10-9 M의 높은 친화력으로 GR에 결합한다 (Cadepond (1997) Annu. Rev. Med. 48:129). 정신 질환의 일부 형태를 가지는 환자들은 코티솔의 레벨이 증가하는 것을 발견하였다 (Krishnan (1992) Prog. Neuro-Psychophannacol. 0026# Biol. Psychiat. 16:913-920). 예컨대, 일부 우울증 개체들은 GR 안타고니스트를 투여함으로써 코티솔의 효과를 차단하는 치료에 반응할 수 있다 (Van Look (1995) Human Reproduction Update 1:19-34). 한 연구에서, 쿠싱 신드롬(Cushing's Syndrome) (부신피질기능항진증, hyperadrenocorticism)에 대한 부차적인 우울증을 가진 환자가 1400 mg/일 까지의 고용량의 GR 안타고니스트 미페프리스톤에 반응하였다 (Nieman (1985) J. Clin Endocrinol. Metab. 61:536). 미페프리스톤을 사용하여 쿠싱 신드롬을 치료하는 다른 연구에서는, 환자들의 정신적 상태를 포함하는, 그들의 증상이 향상되었음을 발견하였다 (Chrousos, pp 273-284, In: Baulieu, ed. The Antiprogestin Steroid RU 486 and Human Fertility Control. Plenum Press, New York (1989), Sartor (1996) Clin. Obstetrics and Gynecol. 39:506-510). 정신이상(psychosis)은 또한 쿠싱 신드롬을 수반하여 왔다 (Gerson (1985) Can. J. Psychiatry 30:223-224; Saad (1984) Am. J. Med. 76:759-766). 미페프리스톤은 쿠싱 신드롬에 부차적인 급성 정신 장애를 치료하는데 사용되어 왔다. 한 연구에서는 상대적으로 고용량의 미페프리스톤 (400 내지 800 mg/일)이 폐암으로부터 ACTH의 이소성 분비 및 부신암에 의한 심각한 쿠싱 신드롬의 환자에서 급성 정신이상을 신속하게 역전시키는데 유용하다는 것을 보여주었다 (Van der LeIy (1991) Ann. Intern. Med. 114:143; Van der LeIy (1993) Pharmacy World 0026# Science 15:89-90; Sartor (1996) supra). 정신이상 또는 질병의 정신이상적 구성, 예컨대 정신이상의 주요 우울증 (psychotic major depression)에 대한 치료는, 최근에 개발되어 왔다 (Schatzberg et al, 미국 특허출원. No. 6,150,349). 그 치료는 정신이상을 완화시키는데 효과적인 글루코코티코이드 수용체 안타고니스트의 일정량을 투여하는 것을 포함한다. 정신이상은 또한 정신이상의 주요 우울증, 분열정동성 장애(schizoaffective disorder), 알츠하이머 질환 및 코카인 중독을 수반할 수 있다. 따라서, 정신이상의 주요 우울증을 포함하는 글루코코티코이드 수용체와 관련돤 질환과 증상에 대한 더 효과적이고 안전한 치료에 대한 상당한 필요성이 존재하게 되었다. 본 발명은 이러한 요구 및 다른 요구를 만족시킨다.
지시문 (instruction)
주어진 원문을 읽고 필요한 정보를 파악하여, 원문에 근거해 질문에 답하라.
질문 (question)
인간의 글루코코티코이드 수용체(GR)를 구성하는 두 가지 이성체는 무엇이며, 각각의 특징은 무엇인가?
추론 과정 (compact_reasoning)
  1. 1과제 해석task_interpretation

    인간의 글루코코티코이드 수용체(GR)를 구성하는 두 가지 이성체의 명칭과 각각의 구조적 특징을 파악해야 한다.

  2. 2정보 추출information_extraction

    본문에서 인간의 GR에 관한 설명을 찾아 이성체의 종류와 아미노산 구성을 추출한다.

    • 인간에 있어서, 글루코코티코이드 수용체는 두 형태로 존재한다: 777개의 아미노산으로 된 리간드-결합 GR-알파; 그리고 마지막 15개의 아미노산 만이 상이한 GR-베타 이성체.
  3. 3근거 선택evidence_selection

    GR-알파와 GR-베타의 정의 및 차이점을 명시한 구절을 근거로 선택한다.

    • 777개의 아미노산으로 된 리간드-결합 GR-알파; 그리고 마지막 15개의 아미노산 만이 상이한 GR-베타 이성체.
  4. 4논리 통합logical_integration

    두 이성체가 서로 다른 아미노산 구성을 가짐을 확인하고 이를 정리한다.

  5. 5결론 도출conclusion_formulation

    GR-알파는 777개의 아미노산으로 구성된 리간드-결합 형태이며, GR-베타는 GR-알파와 비교했을 때 마지막 15개의 아미노산만 다른 이성체임을 도출한다.

    • 777개의 아미노산으로 된 리간드-결합 GR-알파; 그리고 마지막 15개의 아미노산 만이 상이한 GR-베타 이성체.
  6. 6답변 생성answer_generation

    질문에 명시된 두 이성체의 명칭과 특징을 결합하여 답변을 작성한다.

    • 777개의 아미노산으로 된 리간드-결합 GR-알파; 그리고 마지막 15개의 아미노산 만이 상이한 GR-베타 이성체.
최종 답변 (final_answer)
인간의 글루코코티코이드 수용체(GR)는 두 가지 이성체로 존재한다. 첫 번째는 777개의 아미노산으로 이루어진 리간드-결합 GR-알파이며, 두 번째는 GR-알파와 비교하여 마지막 15개의 아미노산만 다른 GR-베타 이성체이다.
핵심 해석 (core_interpretation)
인간의 글루코코티코이드 수용체는 777개의 아미노산으로 된 리간드-결합 GR-알파와 마지막 15개의 아미노산만이 상이한 GR-베타 이성체라는 두 가지 형태로 존재한다.