항염증제 document_id A220623051082

염증은 생리적 숙주 방어의 중요한 구성요소이다. 그러나 점점 더, 일시적으로 또는 공간적으로 부적당한 염증성 반응이, (골다공증 또는 알츠하이머 질환과 같은) 통상적으로 백혈구를 포함한다고 간주되지 않는 질병뿐 아니라 (자가면역질환, 천식 또는 아테롬성 동맥경화증과 같은) 명백한 백혈구 성분에 의한 질병을 포함하여 광범위한 질병에 역할을 한다는 것이 분명하다. 케모킨스는 인터로킨 8에 상동성을 갖는 신호 분자의 큰 집단(family)으로, 생리적 및 병리적 조건 모두에서 왕래하는 백혈구를 조절하는데 포함된다. 케모킨 신호화에 포함되는 50개 이상의 리간드와 20개의 수용체로, 시스템은 골수로부터 복잡한 면역 조절과정을 통해 말초로 백혈구를 어드레스하고, 그리고 2차 림프관을 통해 되돌아오는 필수적인 정보 밀도를 갖는다. 그러나, 케모킨 시스템의 이러한 복잡성은 우선 케모킨 수용체 차단을 통해 염증성 반응을 조절하기 위한 약물학적 접근을 방해한다. 주어진 염증성 질환에서 치료적 이익을 생산하기 위해 케모킨 수용체(들)가 억제되어야 한다는 결정은 증명하기 어렵다. 더욱 최근, 광범위한 케모킨에 의해 신호화를 차단하는 약제의 집단이 동시에 기재되어 있다: Reckless et al., Biochem J.(1999) 340:803-811. 첫번째 이와 같은 약제, "펩티드 3"으로 명명된 펩티드는 5개의 다른 케모킨들에 의해 유도된 백혈구 이동을 방해하는 것으로 발견되었고, 반면, (fMLP 또는 TGF-베타와 같은) 화학유인물질에 대한 반응에서의 이동은 변형되지 않고 남았다. 이 펩티드, 및 그것의 동족체, NR58-3.14.3 (즉, SEQ.ID.No.1 c(DCys-DGln-DIle-DTrp-DLys-DGln-DLys-DPro-DAsp-DLeu-DCys)-NH2)는 용어 "Broad Spectrum Chemokine Inhibitors (BSCIs)로 통합된다. Grainger et al., Biochem. Pharm. 65 (2003) 1027-1034는 그 결과로서, BSCIs가 질병의 동물 모델의 범위에서 잠재적으로 유용한 항-염증성 활성을 갖는다는 것을 나타낸다. 흥미롭기는, 다중 케모킨의 동시적 차단은 외관상으로 급성 또는 만성 독성과 관련이 없고, 이 접근법은 스테로이드와 유사한 이점을 갖지만 부작용은 감소된 새로운 항-염증성 의약의 개발을 위한 유용한 전략이라는 것을 제안한다. 그러나, 펩티드와 NR58-3.14.3과 같은 펩티드 유도체들은, 인 비보에서 사용하기에 최적이 아니다. 이들을 합성하는 것은 상당히 비싸고, 비교적 바람직하지 않은 약물동태학 및 약효학적 특성을 갖는다. 예를 들면, NR58-3.14.3은 경구적으로 생물학적으로 이용가능하지 않고 정맥주사 후 30분 미만의 반감기를 갖는 혈액 플라즈마로부터 제거된다. 두 개의 병행 전략이, 펩티드 3과 NR58-3.14.3의 항-염증성 특성을 보유하나 약으로 사용하도록 개선된 특성을 갖는 신규한 제제를 동정하기 위해 채택되었다. 우선, 일련의 펩티드 동족체가 개발되어 왔고, 그들 중 몇몇은 NR58-3.14.3보다 더 긴 플라즈마 반감기를 갖고 합성하기에 상당히 저렴하다. 둘째로, 상세 구조: 펩티드의 활성 분석은 중요한 약물특이분자단을 동정하고 기원 펩티드의 유리한 특성을 보유하는 작은 비-펩티드 구조물을 고안하는데 사용되어졌다. 이 두번째 접근법은 N-치환된 3-아미노글루타르이미즈의 범위 뿐 아니라, 알칼로이드 요힘빈의 16-아미노 및 16-아미노알킬 유도체를 포함하여, 펩티드의 항-염증성 특성을 보유하는 여러 구조적으로 구별되는 일련의 화합물을 생산하였다(참조: Fox et al., J Med Chem 45(2002) 360-370:WO 99/12968 및 WO 00/42017). 이들 화합물들 전체는 비-케모킨 화학유인물질보다 우수한 선택성을 보유하는 넓은-스펙트럼 케모킨 억제제이고, 그들의 다수는 인 비보에서 급성 염증을 차단하는 것을 나타내었다. 이들 화합물 중 가장 잠재적이고 선택적인 것은 (S)-3-(운데크-10-에노일)-아미노글라타르이미드(NR58.4)였고, 이것은 5nM의 ED50으로 인 비트로에서 케모킨-유도 이동을 억제하였다. 그러나, 추가의 연구는 아미노글루타민 고리가 혈청에서 효소적 고리 열림에 민감하다는 것을 드러내었다. 결론적으로, 몇몇 적용에 있어서(예를 들면, 치료중인 염증이 자가면역 질환과 같은 만성인 경우), 이들 화합물은 최적의 특성을 갖지 않을 것이고, 유사한 항-염증성 특성을 갖는 더욱 안정한 화합물이 뛰어날 것이다. 이와 같은 안정한 동족체를 동정하기 위한 접근법으로서, (S)-3-(운데크-100에노일)-아미노글루타르이미드의 여러 유도체들이 혈청에서의 그들의 안정성에 대해 시험되었다. 이와 같은 유도체의 하나인 6-데옥소 동족체 (S)-3-(운데크-10-에노일)-테트라히드로피리딘-2-온은 인간 혈청에서 37℃에서 적어도 7일 동안 완전히 안정하지만, 모 분자와 비교하여서는 상당히 감소된 효능을 갖는다. 3-아미노카프로락탐의 아미드 유도체는 선행기술에 이미 기재되어있다. 예를 들면: - 일본 특허출원 제 09087331호는 아미드 알킬 부사슬이 2~30개의 탄소원자를 함유할 수 있는 3-아미노카프로락탐 아미드 유도체를 개시한다. 이들 화합물은 오일-젤라틴화제로 존재한다. - 미국 특허 제 6,395,282호는 그람 음성 세균의 자가유도물질(autoinducer)과 결합된 전달 분자를 포함하는 면역성 컨쥬게이트를 개시하고, 여기서 상기 자가유도물질은 3-아미노카프로락탐 아미드 유도체일 수 있고 여기서 아미드 알킬 부사슬은 최대 34개의 탄소원자를 함유할 수 있다. 그러나, 치료적 용도는 오직 컨쥬게이트화물에만 개시되어있고 분리된 아미드 유도체에 대해서는 개시되지 않았다. - Weiss et al.의 문헌(Research Communications in Psychology, Psychiatry and Behavior(1992), 17 (3-4), 153-159)에는 일련의 3-아미노카프로락탐 아미드 유도체, 그중에서도 특히 3-헥산아미도-DL-ε-카프로락탐과 3-도데칸아미도-DL-ε-카프로락탐이 개시되어 있다. 이들 화합물은 오직 인 비트로 활성만을 가지며 중요한 인 비보 효과는 없는 것으로 나타난다. 다시 말하면, 비록 3-아미노카프로락탐의 몇몇 알킬 아미드 유도체가 선행기술에 명백히 알려져 있지만, 3-아미노카프로락탐 아미드 유도체에 대한 실제적 약제학적 용도는 개시되어 있지 않다.