Ｌ-트립토판을 위한 신규 제제 document_id A220623051283

정보의 처리 및 전달은 신경화학적 전달에 기초하여 중추신경계(CNS)에서 일어난다. 따라서 필요한 화학적 전령 분자(신경전달물질)는 영양 성분, 즉 일반적으로 아미노산으로 합성되고 각각의 신경 구조에서 사용될 수 있다. 중추신경계의 많은 질환은 그 중추신경계(CNS)에서 하나 또는 여러 가지 신경전달물질의 결핍 때문이거나 신경전달물질의 생물학적 이용가능성(bioavailability)의 결핍 또는 부족함의 결과이다. 이러한 전령 분자의 예로 세로토닌 및 도파민(dopamine)을 들 수 있다. 세로토닌은 사실상 풍부하게 존재하며, 특히 포유류의 중추신경계(시상하부, 수도관주위회색질(periaquiductal gray), 중심회색질, 변연계(Limbic system)), 비장, 폐 및 위장관의 친크롬은세포(argentaffin cells)에 상대적으로 고농도로 존재한다. 전혈(full blood)에서 그 농도는 0.1-0.3 ㎍/㎖이다. 세로토닌은 기관지 및 위장관의 혈관의 민무늬근에 대한 말초 효과를 가진다. 세로토닌은 특히 중추신경계에서 중요한 효과를 발휘한다. 중추신경계에서 세로토닌은 통증의 조절, 정신의 조절 및 잠의 조절에 관여한다. 도파민은 카테콜아민이며, 뇌, 부신 및 교감신경말단에 많이 내포되어 있고 뇌하수체 시상하부 부위의 신경전달물질이다. 도파민의 농도는 파킨슨병에 걸린 경우 추체외로 운동계(extrapyramidal motoric system)의 핵에서 감소한다. 세로토닌 및 도마핀과 같은 신경전달물질은 혈뇌장벽(blood-brain barrier(BBB))을 잘 통과하지 못하고 또는 심각한 부작용으로 인해 직접적으로 CNS에 전달될 수 없기 때문에, 일반적으로 생화학적 전구체(전구체)가 사용된다. 전구체인 L-도파는 CNS, 특히 소위 대뇌 기저핵(basal ganglia)에서 도파민의 합성 결핍을 보충하기 위하여 일반적으로 파킨슨병의 치료에 투여된다. 그러나, L-도파는 주로 말초 부위, 즉 혈액 뿐만 아니라 위장관 및 혈뇌장벽에서 원하는 신경전달물질로 이미 상당히 분해되어 CNS에 거의 도달하지 못하거나 단지 불충분하게 도달한다. 도파민 자체는 혈뇌장벽을 통과할 수 없기 때문에, 뇌의 주변부에는 풍부하지만 사실상 뇌로 들어가지 못한다. 따라서 욕지기, 구토, 심장 장애, 혈압의 변화 등과 같은 공지된 말초 부작용을 일으킨다. L-트립토판과 유사한 L-도파는 아미노산 데카르복실라아제(amino acid decarboxylase)에 의해 말초부에서 분해되기 때문에, 상기한 부작용을 방지하고 CNS에서 이용할 수 있는 L-도파의 양을 증가시키기 위하여 L-도파는 말초 분해 억제제와 혼합된다. 결과적으로, L-도파는 혈장에서 풍부해지고 충분한 양으로 혈뇌장벽을 극복할 수 있다. 따라서, L-도파는 원하는 것처럼 도파민으로 분해된다. 상기한 것처럼, L-도파는 O-메틸트랜스퍼라아제(O-methyltransferase)에 의해 말초에서 대사된다. 그러나, L-도파의 말초 분해 경로는 단지 일부분만이 L-트립토판의 말초 분해 경로와 일치한다. 신경전달물질인 세로토닌의 전구체는 L-트립토판이며, 1-2 %로 가장 풍부하게 존재하는 단백질이다. L-트립토판은 인간의 천연 영양분으로 존재하고 필수아미노산이다. L-트립토판의 서로 다른 분해 경로가 알려져 있다. 간에서 트립토판-2-3-디옥시게나아제(tryptophan-2-3-dioxygenase) 및 키누레니나아제(kynureninase)에 의한 L-트립토판의 분해는 정량적으로 90% 이상이고 가장 중요한 것 중 하나이다. 또한, L-트립토판은 5-하이드록시트립토판(5-HTP)을 거쳐 탈카르복실 작용 후에 5-하이드록시트립타민(5-HT=세로토닌)으로 말초 분해된다. L-트립토판은 성공률을 달리하며 통증의 치료에 사용된다. 또한, L-트립토판은 트립토판을 포함하는 최종 의약품으로 수면 장애 및 우울증의 치료를 위해 단독으로 적용된다. 따라서, 영양 성분인 L-트립토판은 CNS에서 "항 통증 물질"인 세로토닌의 형성을 위하여 과도하게 첨가된다. 그러나, 효율적인 약제로서 트립토판을 단독으로 사용하려는 노력은 부분적으로 지극히 높은 L-트립토판의 투여량 또는 혈뇌장벽에서 경쟁하는 중성 아미노산을 제거하는 식이요법 노력(경쟁적 치환)에도 불구하고 실질적으로 적절하지 않다. CNS 외부에서의 L-트립토판의 말초 분해 때문에, 세로토닌은 오히려 부적절한 부위에서 풍부하며, 이로 인해 혈압 위기, 만성 설사, 기관지 경련, 심장 질환, 위장 질환 등과 같은 원치않는 부작용이 초래된다. 단지 소량의 L-트립토판만이 말초 분해를 피하여 방해받지 않고 중추신경계에 들어갈 수 있으며 그곳에서 원하는 신경전달물질로 분해될 수 있다. L-트립토판의 풍부함을 효과적으로 달성하기 위하여 가능한 한 많은 양의 L-트립토판을 투여하고자 하는 노력은 부작용의 발생 및 세로토닌 및 트립토판의 뇌내 및 뇌외 분해로 인해 실패하였다. 이러한 이유로 인해, 이러한 아미노산은 예를 들어 통증의 치료를 위해 더 이상 실질적인 중요성을 가지지 않는다. 파킨슨병에 걸린 환자는 L-도파 제조물과 함께 말초 아미노산 데카르복실라아제 억제제인 벤세라지드(benserazide) 및 카비도파(carbidopa), 또는 0-메틸트랜스퍼라아제 억제제(COMT-억제제)인 엔타캅폰(entacapon)으로 치료될 수 있다는 것이 알려져 있다. 지연 방출형 제조물로서, 방수성 콜로이드 및 몇몇 종래의 보조제와 함께 L-도파와 특정 데카르복실라아제 억제제인 벤세라지드의 조합물은 독일 특허 DE 32 32 873에 기술되어 있다. 그러나, 혈액에서 그 약품이 상대적으로 빠르게 분해되는 부정적인 효과를 가진다. 혈뇌장벽에서 L-트립토판의 영구적인 이용 가능성을 제공하기 위하여 약품을 고농도로 투여하거나 또는 상대적으로 짧은 시간 간격으로 투여하는 방법이 있다. 그러나, 고농도의 말초 분해 억제제는 상당한 부작용을 나타내는 반면, 짧은 시간 간격의 투여 또는 영구 투여는 계속적인 투여를 필요로 한다. 통증을 치료하기 위해 지연 방출 형태로 벤세라지드 및 카비도파와 같은 말초 분해 억제제 및 L-트립토판을 조합하는 것은 유럽 특허 EP 0 344 158 B1에 기술되어 있다. 벤세라지드 및 카비도파는 혈장에서 상대적으로 빨리 분해되는 것으로 알려져 있기 때문에(짧은 혈장 반감기), L-트립토판 뿐만 아니라 말초 분해 억제제의 지연된 방출은 특별한 약제학적 형태를 위해 기술된다. 이로 인해 혈뇌장벽에 (지연된 방출 형태로) L-트립토판의 영구적인 공급은 말초 분해 억제제(벤세라지드 또는 카비도파, 또한 지연된 방출 형태로)의 영구적인 공급에 의해 지속된다. 그러나, 지연된 방출 형태로의 약품의 투여는 상대적으로 복잡한 제제를 필요로 하며, 이는 단지 독성 첨가제와 연관된 몇몇 경우에만 해당하는 것은 아니다. 또한, 경구 투여를 위하여 정제, 캡슐 또는 용액을 제조하는 것이 필요하다. 또한, 지연된 방출 형태의 말초 분해 억제제로 인해 심각한 부작용이 발생한다. 따라서, 환자는 피로, 구역질 및 피부 염증을 겪는다.