프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을함유하는 연장 방출성 정제 제형, 이의 제조방법 및 이의용도 document_id A220623051351

프라미펙솔(Pramipexole)은 공지된 도파민 D2 수용체 효능제이다. 이는 맥각 유도된 약제, 예를 들면, 브로모크립틴 또는 퍼골라이드와는 구조적으로 상이하다. 또한, 완전한 효능제이며 도파민 수용체의 도파민 D2 계열에 대한 수용체 선택성을 갖는다는 점에서 약리학적으로 독특하다. 프라미펙솔은 화학명이 (S)-2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-6-(프로필아미노)벤조티아졸이며, 분자식이 C10H17N3S이고 상대 분자량이 211.33이다. 화학식은 다음과 같다: 통상적으로 사용되는 염 형태는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물(분자식 C10H21Cl2N3OS; 상대 분자량 302.27)이다. 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물은 백색 내지 회백색의, 무미 결정성 분말이다. 용융은 296 내지 301℃ 범위에서 분해되면서 발생한다. 프라미펙솔은 하나의 키랄 중심을 갖는 키랄 화합물이다. 순수한 (S)-거울상이성체는 합성 동안 중간체 중의 하나를 키랄 재결정화시켜 합성 공정으로부터 수득한다. 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물은 매우 가용성인 화합물이다. 수 용해도는 20㎎/㎖를 초과하고 완충 매질에 대한 용해도는 일반적으로 pH 2 내지 7.4에서 10㎎/㎖를 초과한다. 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물은 흡습성이 아니고, 매우 결정성인 특성을 갖는다. 분쇄하에 결정 변형(1수화물)은 변화되지 않는다. 프라미펙솔은 고체 상태에서는 매우 안정하지만 용액 상태에서는 광에 민감하다. 프라미펙솔 속방성(IR) 정제는 1997년에 미국에서 처음 승인된 후, 그 다음 여러 해 동안 유럽 연합(EU), 스위스, 캐나다 및 남아메리카 뿐만 아니라 동유럽, 근동 및 아시아 국가에서도 판매 승인을 받았다. 프라미펙솔 IR 정제는 유럽 연합 및 미국에서는 레보도파와 배합하여 초기 파킨슨 질환 또는 진행된 파킨슨 질환의 징후 및 증상의 치료용으로 처방된다. IR 정제는 1일 3회 복용하여야 한다. 약동학적 관점에서 프라미펙솔 IR 정제는 경구 투여 후에 신속하게 완전히 흡수된다. 절대 생체이용률은 90%를 초과하고 최대 혈장 농도는 1 내지 3시간 내에 발생한다. 흡수율은 식품 섭취로 감소되지만 전체 흡수 범위가 감소되는 것은 아니다. 프라미펙솔은 선형 반응 속도 및 상대적으로 작은 환자 내부의 혈장 수준 변화를 나타낸다. 제거 반감기(t1/2[h])는 젊은 연령층에서의 8시간 내지는 노령층에서의 12시간으로 다양하다. 일반적으로 공지되어 있는 바와 같이, 활성 성분(들)의 개질된 방출은 1일 복용 권장량을 감소시켜 환자의 투여 계획을 단순화시키고, 환자의 적응을 개선시키고, 부작용, 예를 들면, 높은 혈장 피크와 관련된 부작용을 감쇠시키도록 한다. 개질된 방출성 약제학적 제제는 시간 경과에 따라 혼입된 활성 성분 또는 성분들의 방출을 조절하고, 조절되거나 연기되거나 지속되거나 지연되거나 느리거나 연장된 방출성의 제형을 포함하여 용제 등의 통상적인 투여 형태 또는 신속하게 용해되는 투여 형태에 의해서는 제공되지 않는 치료적 또는 편의상의 목적을 달성한다. 약제학적 제제로부터의 활성 성분(들)의 개질되거나 연장된 방출은 활성 성분(들)을 물리적 또는 화학적 교락, 이온 또는 결정성 상호 작용, 착체 형성, 수소 결합 또는 반 데어 발스 힘에 의해 함께 모여 있는, 점성, 친수성 중합체의 가용성, 부분 가용성 또는 불용성 네트워크인, 친수성 매트릭스에 균질하게 매봉함으로써 달성될 수 있다. 친수성 매트릭스는 물과 접촉시 팽창하여 보호 겔 층을 생성하고, 이로부터 활성 성분(들)은 중합체성 네트워크를 통한 확산, 겔 층의 부식, 중합체의 분해 또는 방출 메카니즘의 조합에 의해 곧 서서히, 점진적으로, 연속적으로 방출된다. 그러나, 개질되거나 연장되거나 지속된 방출과 취급 특성이 적합하게 조합된 정제를 제형화하는 것은 어려운 것으로 입증되었으며, 이 경우, 약제는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드의 경우에서와 마찬가지로 상대적으로 높은 용해도를 갖는 것이다. 프라미펙솔의 지속 방출성 정제 조성물을 제공하는 다수의 방법이 선행 기술분야에 기재되어 있다. 국제 공개공보 제WO 2004/010997호에는 정제로 대표되는 고형분에서, 인장 강도가 약 0.15kN㎝-2 이상, 바람직하게는 약 0.175kN㎝-2 이상, 보다 바람직하게는 약 0.2kN㎝-2 이상인 전분과 친수성 중합체를 포함하는 매트릭스에 분산된, 프라미펙솔의 수용성 염을 포함하는 경구 전달성 정제 형태의 지속 방출성 약제학적 조성물이 기재되어 있다. 이의 기재 내용은 특히 피막 층의 도포 동안 부식에 저항하기 위해, 고속 정제화 작업 동안 충분한 경도 수율로 조성물을 제공하는 것에 초점을 맞추고 있다. 바람직한 양태에 따라, 정제의 중량 기준으로, (a) HPMC 유형 2208 약 35 내지 약 50중량% 및 (b) 0.8의 고체 분율에서 인장 강도가 약 0.15kN㎝-2 이상인 예비젤라틴화 전분 약 45 내지 약 65중량%를 포함하는 매트릭스에 분산된, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물을 약 0.375, 0.75, 1.5, 3 또는 4.5㎎의 양으로 포함하는 코어를 갖는 경구 전달성 정제의 형태의 약제학적 조성물(코어는 정제 중량의 약 2 내지 약 7%를 구성하는 피막에 실질적으로 내포되어 있고 피막은 에틸셀룰로스계 소수성 또는 수 불용성 성분과 에틸셀룰로스계 성분 중량의 약 10 내지 약 40%의 양의 HPMC계 기공 형성 성분을 포함한다)이 제공된다. 추가로, 국제 공개공보 제WO 2004/010999호에는 치료학적 유효량의 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 경구 전달성 약제학적 조성물이 기재되어 있으며, 당해 조성물은 (a) 표준 용해 시험에서 조성물 배치 후 2시간 내에 평균 약 20% 이하의 프라미펙솔이 용해되는 시험관내 방출 프로파일 및 (b) 건강한 성인에게 단일 용량 경구 투여한 후, 평균 20% 흡수율에 이르는 시간이 약 2시간을 초과하고/하거나 평균 40% 흡수율에 이르는 시간이 약 4시간을 초과하는, 생체내 프라미펙솔 흡수 프로파일 중의 하나 이상을 나타낸다. 그러나, 실제적인 사용에서는, 1일 1회 적용으로 계획된 연장되거나 조절된 방출 프로파일을 갖는 어떠한 제형이라도 위의 요건을 충족시킬 것이며, 위의 요건에 대하여 이러한 프로파일을 어떻게 조절하는지에 대한 일반적인 교시가 빠져 있음이 드러났다. 본 발명의 목적은 1일 1회 경구 투여에 적합한 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 조절 방출성 정제 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 하루 종일 지속되는 치료학적 효과를 제공하고 환자가 단일 1일 투여로 그의 증상을 치료할 수 있도록 하여, pH 값에 의존적이거나 독립적인 선택된 방출 프로파일에 따라 활성 성분의 방출 프로파일을 조절할 수 있도록 하는 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 정제 조성물을 제공하는 것이다. 추가로, 정제 제형의 제조방법이 제공될 것이다.