１１-베타 하이드록시스테로이드 탈수소효소 저해제로서의 Ｎ-2 아다만타닐-２-페녹시-아세트아미드 유도체 document_id A220623051469

글루코코르티코이드 및 11β-HSD1은 지방 간질 세포의 성숙 지방 세포로의 분화에 있어 중요한 인자로 공지되어 있다. 비만 환자의 내장 간질 세포에서, 11β-HSD1 mRNA 수준은 피하 조직과 비교하여 증가되어 있다. 또한, 트랜스제닉 마우스에서 11β-HSD1의 지방조직에서의 과잉 발현은 지방 조직, 내장형 비만, 인슐린 감수성, 제 2 형 당뇨병, 고지혈증 및 과식증에서 코르티코스테론의 증가와 관련이 있다 (문헌 참조: H. Masuzaki et al. (2001), Science, 294, 2166-2170). 따라서, 11β-HSD1이 내장형 비만 및 대사 증후군의 발달에 관여할 것이다. 11β-HSD1을 저해함으로써 지방 간질 세포의 분화는 감소하고 증식은 증가하게 된다. 또한, 글루코코르티코이드 결핍 (부신절제술)은 식욕부진 및 체중감량을 촉진시키는 인슐린 및 렙틴의 능력을 증진시키고, 이 효능은 글루코코르티코이드 투여에 의해 역전된다 (참조 문헌: P.M. Stewart et al. (2002), Trends Endocrin. Metabol, 13, 94-96). 이들 데이터는 11β-HSD1에 의한 코르티손의 증진된 재활성화로 인해 비만을 악화시킬 수 있고, 또한 비만 환자의 지방 조직에서 이 효소를 저해하는 데 유익할 수 있는 것을 시시하고 있다. 비만은 또한 심혈관계 위험성과도 관련이 있다. 남성 및 여성 모두에서 코르티솔 배출률 및 HDL 콜레스테롤 사이에는 중요한 관계가 있고, 이는 글루코코르티코이드가 심혈관계 위험성의 중요한 성분을 조절하는 것을 시사한다. 이와 마찬가지로, 대동맥 경직 또한 노인의 내장 지방증과 관련이 있다. 감소된 11β-HSD1 활성 효과의 영향은 내인성 활성 글루코코르티코이드의 혈장 중 농도가 증가된 11β-HSD1 녹아웃 마우스에 의해 두드러지나, 이것에도 불구하고 스트레스 및 비만에 의해 유도된 인슐린 내성으로부터 보호된다. 또한, 이들 녹아웃 마우스는 항동맥경화성 플라스미드 지질 프로파일을 나타내고, 연령과 관련된 인지 장해 감소로부터 혜택을 본다. 글루코코르티코이드 및 녹내장 글루코코르티코이드는 외인성으로 투여될 경우 및 쿠싱 증후군 (Cushing''s syndrome)에서처럼 그의 생산이 증가되는 특정 조건하에서 안내압을 증가시켜 녹내장의 위험을 증가시킨다. 코르티코스테로이드 유발 안내압의 증가는 섬유주 그물 및 그의 세포내 기질의 글루코코르티코이드 유발 변화에 기인한 방수 유출에 대한 내성 증가로 인한 것이다. Zhou 등 (참조: Int J Mol Med (1998) 1, 339-346)은 또한 코르티코스테로이드가 장기 배양된 소 전부 (organ-cultured bovine anterior segment)의 섬유주 그물에서의 I형 및 IV형 콜라겐뿐만 아니라 파이브로넥틴의 양을 증가시킨다고 보고한 바 있다. 11β-HSD1은 각막 상피의 기저 세포 및 무색소 상피 세포에서 발현된다. 글루코코르티코이드 수용체 mRNA는 섬유주 그물에서만 검출되는 반면, 무색소 상피세포에서 글루코코르티코이드-, 무기질 코르티코이드 수용체 및 11β-HSD1에 대한 mRNA가 존재하였다. 환자에게 카르베녹솔론을 투여함으로써 내안압은 현저히 감소된 바 (참조 문헌: S. Rauz et al. (2001), Invest. Ophtalmol. Vis. Science, 42, 2037-2042), 이는 녹내장 치료에 HSD1-저해제가 작용한다는 것을 시사한다. 따라서, 본 발명에 의해 해결하고자 하는 근본적인 과제는 11β-HSD1에 대하여 고도의 선택성을 갖는 효능 있는 11β-HSD 저해제, 및 과잉 코르티솔 형성과 관련된 병상, 즉 대사 증후군, 제 2 형 당뇨병, 내당능 이상 (IGT), 공복시 혈당 이상 (IFG), 이상지질혈증, 고혈압, 비만, 당뇨병, 비만과 관련된 심혈관 질환, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 근질환, 골다공증, 신경 변성 및 정신 장애, 스트레스 관련 장애 및 녹내장 등의 활성 글루코코르티코이드의 레벨 저하가 요구되는 질환을 치료함에 있어서의 이의 용도를 확인하는 것이었다. 이하에 나타낸 바와 같이, 일반식 (I)의 2-아다만타닐아세트아미드는 특히 과잉 코르티솔 형성과 관련된 병상의 치료용 약제의 제조에 있어서의 약제로서 유용한 것으로 판명되었다. 문헌 [참조: Salim S.S. et al., J. Chem. Eng. Data (1984), 29, 229-231)에는 신규한 N-(3-메틸-2-퀴녹살로일)아미노알콜의 합성에 대하여 개시되어 있고, 특히 2-퀴녹살린카르복사미드, 3-메틸-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일-이 개시되어 있다. 상기 퀴녹살린의 1,4-디옥사이드는 항균 활성을 지니는 것으로 나타나있고, 모체의 퀴녹살린은 항균제로서 불활성을 나타내었다. PCT 국제 특허 공개 제WO 01/23399호 (Masamune H. et al.)에는 아데노신 수용체, 항당뇨병약, 효소 저해제로서의 뉴클레오시드의 제조 및 허혈 치료용 중간체로서 N-2-아다만틸-2-페녹시-아세트아미드가 개시되어 있다. 특히 문헌 [참조: scheme IV, p41, and the examples 70, 73, B32 and B35] 참조 그러나, 상술한 어떠한 참조 문헌에도 본 발명의 N-2-아다만틸-아세트아미드 유도체의 치료 용도가 개시되어 있지 않다. PCT 국제 특허 공개 제WO 2004/056745호 (Linders J. et al.)에는 11-β 하이드록시스테로이드 탈수소효소 저해제로서의 아다만틸 아세트아미드의 용도가 개시되어 있다. 상기 공보에 개시된 화합물과 비교하여, 본 발명의 화합물은 이는 하기 일반식 (I)에서 -Z-로 나타내는 추가의 헤테로 원자를 포함한다는 점에서 다르다. 이러한 헤테로 원자의 존재는 특정의 골격 형태 (하기에서 굵게 나타냄)와 함께, 11-β 하이드록시스테로이드 탈수소효소 저해제로서의 아다만틸아세트아미드의 전체 활성을 상당히 향상시켰다 (도 1). 도 1은 PCT 특허 공개 제WO 2004/056745호에 개시된 비사이클릭 아다만틸아세트아미드와, 본원의 원의 비사이클릭 에테르와, 본원의 단일 에테르의 세포 3T3-L1 활성 (pIC50 값 -하기의 실시예 C 참조)의 비교를 제공한다. 11β-HSD1 단독 또는 글루코코르티코이드 수용체 작용약 또는 혈압강하제와 병용한 이것의 활성을 조절하기 위한 치환 아미드의 약제학적 용도는 PCT 특허 공개 제WO 2004/089470호, 제WO 2004/089415호 및 제WO 2004/089416호에 개시되어 있다. 상기 특허 공보에는 본원의 범위 내의 단 하나의 화합물, 즉 N-아다만탄-2-일-2-o-톨릴옥시-아세트아미드가 개시되어 있고, 따라서 본원의 제 1 및 추가의 의약 용도 클레임으로부터 거부된다. 의약용으로서 전술되지 않았으나, 본원의 범위 내의 다른 화합물들은 하기와 같다: Cas 번호 CA 인덱스 네임 [721907-95-5] 아세트아미드, N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일-2-[3-(트리플루오로메틸)-페녹시]- (9CI) [701966-64-5] 아세트아미드, 2-[4-(1-메틸프로필)페녹시]-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI) [693829-07-1] 부탄아미드, 2-페녹시-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI) [693264-73-2] 아세트아미드, 2-(2-브로모-4-에틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI) [690979-00-1] 아세트아미드, N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일-2-(2,3,5-트리메틸페녹시)- (9CI) [667874-33-1] 아세트아미드, 2-(2,3-디메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI) [638150-96-6] 아세트아미드, 2-(2,4-디브로모-6-메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI) [638150-94-4] 아세트아미드, 2-(4-클로로-2-메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI) [638150-88-6] 아세트아미드, 2-(3,5-디메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI) [638150-85-3] 아세트아미드, 2-(2-클로로페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI) [638150-82-0] 아세트아미드, 2-[4-(1,1-디메틸에틸)페녹시]-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI) [638150-79-5] 아세트아미드, 2-[(4-클로로페닐)티오]-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI) [593240-71-2] 아세트아미드, 2-[5-메틸-2-(1-메틸에틸)페녹시]-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI) [593240-69-8] 아세트아미드, 2-(4-에틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI) [496921-25-6] 아세트아미드, 2-(2,5-디메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI) [461446-43-5] 아세트아미드, 2-(3,4-디메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI) [438477-86-2] 아세트아미드, 2-(2,4-디메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI) [433948-36-8] 아세트아미드, 2-(4-브로모-2-메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI) [433947-37-6] 아세트아미드, 2-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI) [432539-68-9] 아세트아미드, 2-[4-(1-메틸에틸)페녹시]-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI) [430462-84-3] 아세트아미드, 2-(4-브로모-2-클로로페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI) [429631-57-2] 아세트아미드, 2-(4-클로로-3-메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI) [429626-19-7] 아세트아미드, 2-(4-메톡시페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일-(9CI) [426250-14-8] 프로판아미드, 2-(2,4-디클로로페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI) [424814-81-3] 아세트아미드, 2-(2-브로모-4-메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI) [424814-50-6] 아세트아미드, 2-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI) [424814-18-6] 아세트아미드, 2-(4-브로모-3-메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI) [405076-76-8] 아세트아미드, 2-(2,4-디클로로페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI) [405076-63-3] 아세트아미드, 2-페녹시-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI) [339060-39-8] 아세트아미드, 2-(4-브로모페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI) [332399-46-9] 아세트아미드, 2-(4-메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI) [305341-04-2] 아세트아미드, 2-(3-브로모페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI) [298701-43-6] 아세트아미드, 2-(4-클로로페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI) [351418-76-3] 아세트아미드, 2-(3-메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)