에스트론 및/또는 에스트라디올 유도체의 제조 방법 document_id A220623051489

에스트론 및 에스트라디올과 같은 A-고리 방향족 스테로이드의 치료적 가치는 잘 알려져 있다. 스테로이드 그 자체 외에도, 이러한 스테로이드의 유도체 또한 치료적 가치를 갖는 것으로 확인되었다. 이러한 관점에서, 특히 2-메톡시-3,17β-에스트라디올과 같은 에스트론 및 에스트라디올의 2-알콕시-유도체는 언급할 필요가 있다. 1,3,5(10)-에스트라트리엔-2,3,17β-트리올-2-메틸-에테르로도 불리는 2-메톡시-3,17β-에스트라디올은 에스트라디올의 내인성 대사체이다. 2-메톡시-3,17β-에스트라디올은 낮은 에스트로겐 활성을 가지지만, 이하에서 기술하게 되는 항암 활성과 같은 중요한 다른 생물학적 효과를 갖는 것이 확인되었다. US-B-5,504,074, US-B-5,66,143 및 US-B-5,892,069는 2-메톡시-3,17β-에스트라디올을 이용하여 비정상적 세포분열을 특징으로 하는 포유류의 질병 치료 방법을 기술하고 있다. 또한 WO-A-02/42319는 비정상적 혈관신생을 특징으로 하는 질환치료용 2-메톡시-3,17β-에스트라디올에 대해 기술하고 있다. 부적절한 세포분열은 암, 동맥경화, 고형종양 증식, 혈관 기능부전, 자궁내막증, 망막변성, 관절병증, 및 비정상적 창상 치유를 포함하나, 이에 한정되지는 않는 다양한 질병의 특성이다. 또한, 세포분열은 배아의 정상적 발생, 황체 형성, 자궁 내막의 주기적 증식, 창상 치유 및 염증과 면역 반응을 포함하나, 이에 한정되지는 않는 폭넓게 다양한 생물학적 기능에 있어 중요하다. 미국특허 제5,521,168은 안압을 낮추는데 2-메톡시-3,17β-에스트라디올을 사용하는 것에 대해 기술하고 있다. 2-메톡시-3,17β-에스트라디올은 또한 문헌[Banerjee, S.K. et al. , Proc. Amer. Assoc. Cancer Res. 39, March 1998]에 보고된 바와 같이, 피셔 344 쥐(Fisher 344 rats)에서 에스트로겐에 의해 유도되는 뇌하수체 종양 혈관신생을 억제하고 종양성장을 억제한다. 2-메톡시-3,17β-에스트라디올의 제조 방법은 당업계에 공지되어 있다. 문헌[J. Am. Chem. Soc.,1958년 3월 5일, 페이지 1213-1216]에 게재된 J. Fishman의“2-메톡시에스트로겐의 합성”이란 표제의 논문은 에스트라디올에서 출발하는 2-메톡시-에스트라디올의 제조에 대하여 기술하고 있다. 기술된 방법의 제1단계는 2-클로로-5-니트로벤조페논으로 에스트라디올을 이의 니트로벤조페논 에테르로 에테르화하는 단계를 포함한다. 그러나, 이 단계에 대하여 기술된 방법은, 매우 번거롭고, 출발 화합물 에스트라디올의 턴오버당 약 45% m/m의 비교적 낮은 수율을 가져온다. 2-클로로-5-니트로벤조페논으로 에스트라디올을 에테르화하는 단계는 수산화칼륨 에탄올 용액에서 이루어진다. 48시간 동안 환류한 후, 상기 용액을 절반 부피로 농축시키고 수산화나트륨 용액에 붓는다. 이후 상기 현탁액을 클로로포름으로 3회 추출하고 건조한 후에 황색 점성 오일을 얻는다. 상기 오일을 1:1 석유 에테르-벤젠 혼합물에 용해시키고, 알루미나에서 크로마토그래피한다. 벤젠으로의 용리는 그 위에 에스트라디올 니트로벤조페논 에테르로서 결정화된 에테르 가루가 있는 오일을 생성한다. 다음 단계에서, 에스트라디올 니트로벤조페논 에테르는 아세틸화되고, 산화 및 메틸화를 거쳐 2-메톡시-17β-아세톡시- △1,3,5 (10)-에스트라트리엔 3-(2-벤조일-4-니트로)-페닐 에테르가 생성된다. 이로부터 최종 화합물인 2-메톡시-3,17β-에스트라디올이 열 알칼리 가수분해 또는 피페리딘 분열 후 에탄올 수산화칼륨으로의 가수분해 중 하나에 의하여 제조된다. 상기 방법의 단점은 제1단계가 매우 시간 소모적이고, 60시간까지 걸릴 수도 있다는 것이다. 이러한 시간 소모적인 방법의 단계는 상기 방법이 산업적인 규모로 적용될 때에 특히 불리하다. 또한, 상기 제1단계는 45% m/m뿐인 비교적 낮은 수율을 가져온다. 유리하게도, 상기 제1단계가 경제적으로 유리한 시간틀 내에서 산업적인 규모로 실행되도록 하는 방법이 이제 발견되었다. 본 발명에 따른 방법으로, 제1단계는 20시간 내에, 바람직하게는 10시간 내로도 수행가능하다. 또한 더 높은 수율이 얻어질 수 있다.