11-베타 하이드록시스테로이드 데하이드로게나제저해제로서 트리사이클릭 락탐 유도체 document_id A220623051526

대사 증후군은 서방 세계 및 아시아 및 개발 도상국에서 증가하는 추세로 널리 퍼지고 있는 질환이다. 이는 비만, 특히 중심부 또는 내장 비만, 2형 당뇨, 고지혈증, 고혈압, 동맥경화증, 심장동맥성 심질환 및 궁극적으로는 만성신부전증을 특징으로 한다(C. T. Montague et al.(2000), Diabetes, 49,883-888). 글루코코르티코이드 및 11β-HSD1은 성숙한 지방세포로의 지방 간질 세포의 분화에 있어 중요한 인자로서 공지되어 있다. 비만 환자의 내장 간질세포에서 11β-HSD1 mRNA 수준은 피하 조직과 비교하여 증가되어 있다. 추가로, 트랜스제닉 마우스에서 11β-HSD1의 지방조직에서의 과잉 발현은 지방 조직, 내장 비만, 인슐린 민감성, 2형 당뇨, 고지혈증, 및 과식증에서 코르티코스테론의 증가와 관련이 있다(H. Masuzaki et al(2001), Science, 294, 2166-2170). 따라서, 11β-HSD1이 내장 비만 및 대사 증후군에 주로 관여한다. 11β-HSD1을 저해함으로써 지방 간질 세포의 분화는 감소하고 증식은 증가하게 된다. 또한, 글루코코르티코이드 결핍(부신절제술)은 식욕부진 및 체중감량을 촉진시키는 인슐린 및 렙틴의 능력을 증진시키고, 이 효능은 글루코코르티코이드 투여에 의해 역전된다(P. M. Stewart et al(2002), Trends Endocrin. Metabol, 13, 94-96). 이 데이타를 통해 11β-HSD1은 코르티손의 재활성화를 증진시킴으로써 비만을 악화시킬 수 있고, 비만 환자의 지방 조직에서 이 효소를 저해함에 이로울 수 있다고 제안되었다. 비만은 또한 심장혈관병 위험과도 관련이 있다. 남성 및 여성 모두에서 코르티솔 배출율 및 HDL 콜레스테롤 사이에는 중요한 관계가 존재하고 이는 글루코코르티코이드가 심장혈관 위험의 중요한 요소를 조절한다는 것을 제안한다. 유사하게, 대동맥 경직 또한 노인의 내장 비만과 관련이 있다. 감소된 11β-HSD1 활성의 효과에 대한 충격은 내인성 활성 글루코코르티코이드의 플라즈마 수준이 증가하나, 이에 불구하고 스트레스 및 비만에 의해 유발된 내인슐린성으로부터 보호되어 유지되는 β-HSD1 녹아웃 새앙쥐에 의해 강조된다. 추가로, 이들 녹아웃 새앙쥐는 항아테롬발생성(anti-atherogenic) 플라즈미드 리피드 프로파일과 감소된 연령 관련 인지 장에로부터 이점을 나타냈다. 글루코코르티코이드 및 녹내장 글루코코르티코이드는 외인성으로 투여되거나 쿠싱 증후군에서 그의 생산이 증가되는 특정 조건하에서 내안압을 증가시켜 녹내장의 위험을 증가시킨다. 코르티코스테로이드-유도된 내안압의 증가는 섬유주 그물 및 그의 세포 내 기질에서 유도되는 글루코코르티코이드의 변화에 기인한 방수유출에 대한 내성 증가로 유발된다. Zhou et al.(Int J Mol Med(1998) 1, 339-346)는 또한 코르티코스테로이드가 소 장기-배양된(organ-cultured) 앞 세그먼트의 섬유주 그물 I형 및 IV형 콜라겐 및 파이브로넥틴의 양을 증가시킨다고 보고하였다. 11β-HSD1은 각막 상피의 기저 세포 및 무색소 상피 세포에서 발현된다. 글루코코르티코이드 수용체 mRNA는 섬유주 그물에서만 검출되는 반면, 무색소 상피세포에서 글루코코르티코이드-, 무기질코르티코이드 수용체 및 11β-HSD1에 대한 mRNA가 존재하였다. 환자에게 카르베녹솔론을 투여함으로써 내안압은 현저히 감소하였고(S. Rauz et al.(2001), Invest. Ophtalmol. Vis. Science, 42, 2037-2042), 이는 녹내장 치료에 HSD1-저해제가 작용을 한다는 것을 제안한다. 따라서, 본 발명에 의해 해결하고자 하는 기본 과제는 11β-HSD1에 대하여 고도의 특이성을 갖는 효능이 있는 11β-HSD1 저해제, 및 과량의 코르티솔 형성과 관련되는 병상, 즉 활성 글루코코르티코이드의 감소 수준이 바람직한 질병, 이를테면 대사 증후군, 2형 당뇨, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 고지혈증, 고혈압, 비만, 당뇨병, 비만 관련 심혈관 질환, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 근질환, 골다공증, 신경퇴화 및 정신병, 스트레스 관련 질환 및 녹내장을 치료함에 있어 그의 용도를 밝혀내는 것이다. 하기 제시된 바와 같이, 화학식(I)의 3-치환된 2-피롤리디논 유도체는 의약으로서, 특히 과량의 코르티솔 형성과 관련한 병상의 치료용 의약의 제조에 유용한 것으로 밝혀졌다. Blommaert A. 외(Heterocycles (2001), 55(12), 2273-2278)는 피페리딘- 및 피롤리디논류 폴리머가 지지된 (R)-페닐글리시놀-유도 스캐폴드의 제조 방법을 제공하며 특히 2-피롤리디논, 1-[(1R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]-3-메틸-3-(페닐메틸)- 및 2-피롤리디논, 1-[(1R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]-3-(페닐메틸)-, (3R)을 기재하고 있다. Bausanne I. 외(Tetrahedron: Assymetry (1998), 9(5), 797-804)는 키랄 비-라세믹 γ-락톤의 α-알킬화에 의한 3-치환 피롤리디논의 제조 방법을 제공하며 특히 1-(2-하이드록시-1-페닐에틸)-3-벤질피롤리딘-2-온을 기재하고 있다. US 2001/034343; US 6,211,199; US 6,194,406; WO 97/22604 및 WO 97/19074는 알레르기 질환의 치료에 유용한 4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)[1,4]디아제판을 공급하는 Aventis Pharmaceuticals Inc.에 의해 출원된 많은 특허 출원이다. 이들 출원 중에서 본 발명의 3-치환 피롤리디논은 4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)[1,4]디아제판의 합성에서 중간체로서 기재되어 있다. 이들 출원은 특히 2-피롤리디논, 3-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-[(1S)-1-페닐에틸]- 및 2-피롤리디논, 3-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-[(1R)-1-페닐에틸-을 기재하고 있다. 아다만틸류 화합물이 또한 PCT 공개 WO 03065983(Merck 0026# Co., Inc.) 및 WO 2004056744(Janssen Pharmaceutica N.V.)에 기재되어 있다. 가장 근접한 선행 기술로서 WO 2004056744를 취할 때, 본 출원의 화합물은 아다만틸 환이 트리사이클릭 시스템의 일부인 환 아미드 질소에 연결되어 있다는 점에서 다르다. WO 03065983에서 아다만틸 환이 트리사이클릭 환 시스템에 직접 연결될 수 있다는 사실이 기재되있음에도 불구하고, 이 트리사이클릭 환 시스템은 코어 구조 요소로서 2-아다만틸-트리아졸을 가지는데 특징이 있으며 따라서 이미다졸리디논 또는 피롤리디논으로 트리아졸을 치환하는 것이 원하는 활성의 손상 없이 수행될 수 있어서, 즉 11β-HSD1에 대한 선택성이 있는, 강력한 11β-HSD 저해제를 예상하지 못했다는 사실에 주목해야 한다.