조혈 작용의 자극제로서의 중사슬 길이의 지방 알코올 document_id A220623051617

화학요법은 암 세포(cancer cell) 및 종양(tumor)을 제거하는 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 독소루비신(doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 블레오마이신(bleomycin), 에토포사이드(etoposide), 토포테칸(topotecan), 이리노테칸(irinotecan), 타소테레(taxotere), 택솔(taxol), 5-플루러유러실(5-fluorouracil), 메토트렉사트(methotrexate), 젬시타빈(gemcitabine), 시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin) 및 클로람부실(chlorambucil)과 같은 세포 독성 약품(cytotoxic agent)의 사용과 관련되어 있으나, 상기 약품에 한정되지는 않는다. 그러나, 이들 약품은 비특이적(non-specific)이고, 특히 고용량 사용시, 급속하게 세포를 분열시켜 정상 세포에는 치명적이다. 전리 방사선 또한 급속하게 세포를 분열시켜 정상 세포에는 치명적이다. 이것은 종종 화학요법 및 방사선요법을 하는 환자들에게 다양한 부작용이 된다. 골수에서의 혈구 생산의 심한 감소를 가져오는 골수 억제(myelosuppression)는 이러한 부작용의 하나이다. 이것은 빈혈, 백혈구 감소증, 호중구 감소증, 무과립구증 및 혈소판 감소증이 특징이다. 또한 심한 만성 호중구 감소증은 순환하는 호중구의 수의 선택적인 감소와 박테리아 감염에 대한 감수성이 높아지는 것이 특징이다. 화학요법의 약(drug)을 이용하여 암을 치료하는 것의 본질은 세포 독성(cytotoxicity)의 메커니즘과 종양 세포(tumor cell)가 숙주 세포(host cell) 이상으로 고도로 증식하는 것에 대한 선택도의 메카니즘이 결합하는 것이다. 그러나, 이러한 선택도를 갖는 화학요법 약은 드물다. 화학요법 약품의 세포 독성은 투여할 수 있는 양을 제한하고, 치료 주기에 영향을 미치며, 암 환자의 생명의 질을 심각하게 위태롭게 한다. 유사한 결점이 방사선요법을 이용한 암의 치료에도 영향을 미친다. 비록 다른 정상 조직에도 부정적으로 영향을 미칠 수 있지만, 골수는 화학요법 또는 방사선요법과 같은 증식 특이적인(proliferation-specific) 치료에 특히 민감하다. 암 치료법의 일반적인 부작용인 급성 및 만성의 골수 독성은 혈구 수의 감소 및 빈혈, 백혈구 감소증, 호중구 감소증, 무과립구증, 및/또는 혈소판 감소증으로 이르게 된다. 부작용의 한 가지 원인은 세포 독성 약품 또는 이들 세포에 대한 방사능의 치명적인 영향과 더 성숙한 골수 구획(marrow compartment)의 고갈에 의해 유도된 피드백(feedback) 메카니즘에 의해 야기된 줄기 세포의 분화에 의한 조혈 세포(예를 들어, 다능성 줄기 세포(pluripotent stem cells)와 다른 전구 세포(progenitor cells))를 복제하는 수의 감소이다. 두 번째 원인은 줄기 세포의 자기 재생(self-renewal) 능력의 감소이며, 이것은 또한 직접적인 영향으로는 돌연변이(mutation), 간접적인 영향으로는 줄기 세포 집단의 노화와 관련이 있다(Tubiana, M., et al., Radiotherapy and Oncology 29:1-17, 1993). 따라서, 암 치료는 종종 일반적인 순환에서 적혈구(red blood cell 또는 erythrocyte)와 백혈구(white blood cell 또는 leukocyte)(주로 호중구로 구성되어 있음)의 감소를 일으킨다. 적혈구(erythrocyte)는 헤모글로빈(hemoglobin)을 포함한 세포핵이 없으며 가운데가 오목한 원반 모양의 세포이고, 산소의 운반에 필수적이다. 헤모글로빈은 산소에 대한 4개의 결합 부위(binding site)를 포함하는 테트라펩티드(tetrapeptide)이다. 빈혈은 적혈구(erythrocyte)의 수, 헤모글로빈의 양, 또는 헤마토크릿(hematocrit, 적혈구용적율)의 측정에 의해 특징지어진 혈액 내의 농축 적혈구(packed red blood cell)의 부피가 정상 미만으로 감소될 때 나타나는 상태와 관련된다. 헤마토크릿(hematocrit) 또는 "적혈구 부피(red blood cell volume)"는 빈혈의 특히 신뢰성이 높은 척도로 고려된다. Harrison's Principles of Internal Medicine(8th Edition, Appendix-Table A-5, McGraw Hill(1997))에 기술된 바에 의하면, 전형적으로, 정상적인 어른에서, 해수면에서의 여자 및 남자에 대한 적혈구(red blood cell)의 수(106/mm3), 헤모글로빈(g/100mL), 및 헤마토크릿(전체 혈액 100mL내의 농축 적혈구의 부피 mL)의 평균 값은 각각 4.8±0.6 및 5.4±0.9, 14.0±2.0 및 16.0±2.0, 및 42.0±5.0 및 47.0±5.0이다. 정상적인 사람에서, 적혈구(erythrocyte)는 골수(bone marrow)에서 만들어져서 혈액 순환 내로 내보내어지고, 거기에서 대략 120일 정도 존재한다. 그 후에 단핵구-식세포(monocyte-phagocyte) 시스템에 의해 제거된다. 빈혈은 다양한 질병(disease)과 이상(disorder)의 증상이다. 그래서, 빈혈은 병인학(etiology)의 용어로 분류된다. 예를 들어, 재생 불량성 빈혈(aplastic anemia)은 적혈구(erythrocyte)의 재생이 결핍된 것이 특징이며, 치료에 저항성이 있다. 이러한 환자에서, 골수계(myeloid), 적혈구계(erythroid) 및 혈소판계(thrombopoietic) 줄기 세포(stem cell)의 수에서 현저한 감소가 있고, 이것은 범혈구 감소증(pancytopenia)의 원인이 된다. 용혈성 빈혈(hemolytic anemia)은 적혈구(erythrocyte)의 짧아진 생존과 감소된 수명을 보상하기 위한 골수의 무능으로 발생한다. 이것은 유전일 수도 있고 또는 화학요법(chemotherapy), 감염, 또는 자가 면역 과정(autoimmune process)이 원인이 될 수도 있다. 철 결핍성 빈혈(iron deficiency anemia)은 철분(iron) 저장량이 낮거나 결여되고, 혈청내 철분 농도가 낮으며, 헤모글로빈 농도가 낮고, 헤마토크릿(hematocrit)이 낮은 것 등이 특징이다. 철분의 결핍은 빈혈의 가장 일반적인 원인이다. 어른에게 가장 일반적으로 영향을 미치는 악성 빈혈(pernicious anemia)은 적절한 내인성 요인(intrinsic factor)을 분비하는 위 점막(gastric mucosa)의 결핍으로 생기며, 이는 비타민 B12의 흡수 불량의 원인이 된다. 겸상 적혈구 빈혈(sickle cell anemia)은 헤모글로빈 합성에서 유전적으로 결정된 결함으로부터 생긴다. 이것은 혈액 내에 겸상 모양(sickle-shaped)의 적혈구(erythrocyte)가 있는 것이 특징이다. 상기는 의학적으로 알려진 여러 가지의 많은 빈혈 중 대표적인 것일 뿐이다. 그러나, 본 발명의 문맥내에서는, 암의 치료법에서의 화학요법 또는 방사선요법의 사용과 관련된 빈혈을 다루는 데에 특히 관심이 있다. BioWorld Today(4 페이지; 2002. 7. 23 발행)에 발행된 의견에 따르면, 미국에서 그 해 대략 120만명의 암 환자는 세포 독성 화학요법을 받을 것이고, 그 중에서 약 80만명 또는 67%가 빈혈이 될 것이다. 게다가, 빈혈은 또한 생존을 위해 정기적인 투석 또는 신장 이식을 필요로 하는 환자의 경우와 같은 말기 신부전(end-stage renal disease)과도 연관되어 있다. 이것은 신장 기능에 악화되고 보통 회복할 수 없는 감퇴가 있는 만성 신부전 또는 임상적인 상태의 산하에 해당한다. 에리트로포이에틴(erythropoietin, 이하 'EPO'라 함)은 신장에서 만들어지는 분자량 34,000인 당단백질(glycoprotein)이다. EPO는 골수에서 수임 적혈구 전구세포(committed erythroid progenitor)(BFU-E 세포)의 분열 및 분화를 자극하고 세포 생존력을 유지한다(BFU-E와 CFU-E 세포의 아포토시스(apoptosis)의 억제). EPO의 생물학적 효과는 수용체(receptor)에 매개되어 있다. 다른 동물들간의 아미노산 동일성은 인간 EPO와 원숭이 EPO 사이에서는 92% 및 인간 EPO와 마우스 EPO 사이에서는 80%이다. EPO의 생합성에 대한 주요한 자극은 조직(tissue) 저산소증(hypoxia)이다. 그러나, 상기에서 언급한 바와 같이, EPO는 소정의 빈혈의 치료에 대한 중요한 치료법의 가능성을 가지고 있다. 예를 들어, EPO는 EPO의 감소된 내부 생산으로 생긴 빈혈을 치료하는데 사용될 수 있으며, 이러한 빈혈은 손상되거나 무기능의 신장(예를 들어, 상기에서 언급한 만성 신부전)이 원인이 될 수 있다. 대신에, EPO는 (상기에서 언급한 바와 같이) 세포 독성(cytotoxic) 화학요법 또는 방사선요법으로 암 환자의 치료로 생기는 손상된 골수와 그 결과로 적혈구 전구세포(erythrocyte progenitor)(예를 들어, BFU-E 세포)의 감소된 증식에서 생기는 빈혈을 치료하는데 사용될 수 있다. 재조합(recombinant) EPO의 다양한 형태가 업계에서 이용할 수 있다. 그것은 그것의 제조에 사용되는 발현(expression) 시스템과 부위(site) 및 단백질의 글리코실화(glycosylation)의 정도에 의해 다르다. 에포에틴 알파(Epoetin alpha)는 CHO 세포에서 발현되며, PROCRIT®, EPOGEN®, 또는 EPREX®의 상품으로 이용할 수 있다. EPO와 같이, 에포에틴 알파(Epoetin alpha)는 아스파리긴(asparagine, 이하 'Asn'이라 함) 잔기(residue)에 3개의 N-결합 글리코실화 부위(N-linked glycosylation site); Asn 19, Asn 33, 및 Asn 78을 가지고 있다. 에포에틴 베타(Epoetin beta) 또한 3개의 부위에서 N-글리코실화(N-glycosylated)된다. 에포에틴 오메가(epoetin omega)는 Asn 24, Asn 28, 및 Asn 83에서 N-글리코실화되고(N-glycosylated), 부분적으로 세린(Ser 126)에서 O-글리코실화(O-glycosylated)된다. 최근에는, EPO의 과글리코실화된(hyperglycosylated) 형(version)은 5개의 N-결합 글리코실화 부위(N-linked glycosylation site)를 포함하는 것으로 보여지고 있다. 그것은 ARANESP®의 상품으로 이용할 수 있는 에포에틴 알파(epoetin alpha)의 느리거나 연장된 방출(release) 형태이다. 이 단백질은 대략 세배 정도 더 긴 혈청(serum) 반감기(half-life)때문에 자연 그대로의 형태와 비교하여 향상된 생물학적 활성을 보인다. 그러나, 이 글리코실화된 단백질의 사용은 재조합 기술(recombinant technology)에 의해 만들어져야 하므로 비싸고 제한된다. 정상적인 혈구 수를 가진 개인에서, 호중구는 전체 백혈구(leukocyte)의 대략 60%를 구성한다(SI Units Conversion Guide, 66-67, 1992, N.Engl. J. Med. Bools). 그러나, 암에 대한 화학요법 치료를 받은 세 명의 환자들에서 한 명의 꼴로 호중구 감소증을 겪을 수 있다. 건강한 사람 어른에 대한 정상적인 호중구 수의 평균은 1800~7700세포/㎕의 범위로, 약 4400세포/㎕이다. 1,000세포/㎕에서 500세포/㎕의 수는 적당한 호중구 감소증이고, 500세포/㎕ 또는 그 미만의 수는 심한 호중구 감소증이다. 골수 억제 상태에 있는 환자는 쉽게 감염되는 경향이 있고 자주 혈액응고 질환(blood-clotting disorder)을 앓으며, 입원을 요한다. 호중구와 혈소판의 결핍은 암 치료 후에 질병과 사망의 원인의 되고, 암 치료의 비용을 높이는 원인이 된다. 상기 상태에서, 호중구의 아포토시스를 억제하거나 호중구의 활성 및 동원(mobilization)을 자극할 수 있는 어떤 약품의 사용은 치료상의 가치가 있을 수 있다. 화학요법 후에 환자의 면역 시스템(immune system)을 회복하기 위한 노력은 성숙한 감염 전투세포(infection fighting cell)로 증식하고 분화하기 위해 잔존하는 줄기 세포를 자극하는 조혈성 성장 인자(hematopoietic growth factor)의 사용을 수반한다. 골수 이식에서, "동원(mobilization)"으로 알려진 현상은 또한 말초혈액(peripheral blood)으로부터 많은 수의 줄기/전구 세포(stem/progenitor cell)를 얻기 위해 이용되고 있다. 이 방법은 자가 이식(autologous) 또는 다른 동종간의(allogeneic) 골수 이식에 일반적으로 사용된다. 성장 인자는 골수 절제식 치료법(myeloablative therapy) 및 전구 줄기 세포(progenitor stem cell)의 주입 전에 수확되도록 말초 전구 줄기 세포(peripheral progenitor stem cell)의 수를 증가시키는데 사용된다. 골수 이식 후 치료(post-therapy)는 또한 호중구 감소증을 저지할 수도 있다. 그러나, 이 치료는 치료의 10~15일을 환자를 감염되기 쉬운 상태로 놔두는 것을 필요로 한다. 골수 줄기 세포를 자극할 수 있는 약품은 이와 같이 골수 이식 후에 호중구 감소증의 시기(neutropenic window)를 줄여서 줄기 세포 이식(engraftment)을 용이하게 하고 촉진시킬 수 있다. 과립구 대식세포 집락 자극 인자(granulocyte-macrophage colony stimulating factor, GM-CSF)와 과립구 집락 자극 인자(granulocyte colony stimulating factor, G-CSF)와 같은 조혈성 성장 인자(hematopoietic growth factor)는 이러한 기능을 발휘할 수 있음에도 불구하고, 재조합 기술에 의해 만들어져야 하므로 그것들의 사용은 비싸다. 만약 환자가 면역 억제(immune suppression)로부터 화학적으로 보호(chemoprotected)된다면 이러한 치료후(post-therapeutic)의 개선적인(ameliorative) 치료는 불필요하다. 따라서, 화학요법 및/또는 방사선요법에 의해 유도된 골수억제 상태의 바람직하지 않은 부작용을 감소시키는 새로운 조성물 및 방법이 필요하다.