（할로벤질옥시）벤질아미노－프로판아미드를 포함하는 선택적 나트륨 및／또는 칼슘 채널 조절제로서 유용한 약제학적 조성물 document_id A220623051667

화학적 배경 중추신경계에 활성이고 항간질제, 항파킨슨제, 신경보호제, 항우울제, 항경련제 및 수면제로서 유용한 치환된 벤질아미노프로피온아미드 유도체가 국제출원번호 WO 90/14334, WO 94/22808, WO 97/05102, 및 WO 97/05111에 기재되어 있다(추가 참조: Pevarello P. et al. "Synthesis and anticonvulsant activity of a new class of 2-[(arylalkyl) amino]alkanamide derivatives", J. Med. Chemistry, 1998, 41, 579-590). 또한, 국제출원번호 WO 99/26614, WO 99/35123 및 W0 99/35125에 중추신경계에 활성이고 진통제로서 유용한 치환된 알파 아미노아미드 유도체가 기재되어 있다. WO 03/020273에는 선택된 α-아미노아미드 유도체 및 가바펜틴, 프레가발린 또는 티아가빈을 포함하는 약제학적 조성물이 기재되어 있다. WO 04/062655에는 두통 상태 치료용 약제를 제조하기 위한 특정의 α-아미노아미드 유도체의 용도가 기재되어 있다. WO 05/018627에는 항염증성 제제로서의 α-아미노아미드 유도체가 기재되어있다. WO 04/066987에는 나트륨 채널 조절제를 사용하여 위장관 장애를 치료하는 방법이 기재되어 있다. WO 04/066990에는 나트륨 채널 조절제를 사용하여 하부 요로 장애를 치료하는 방법이 기재되어 있다. PCT/EP/2005/000514에는 하부 요로 장애의 치료에 유용한 α-아미노아미드 유도체가 기재되어 있다. 생물학적 배경 나트륨 채널이, 세포 및 세포 네트워크에 걸쳐 신속하게 전기적 충격을 전달함으로써 이동으로부터 인식에 이르는 상위 과정을 조정함으로써 신경 네트워크에서 중요한 역할을 하는 것으로 익히 공지되어 있다. 이들 채널은 상이한 상태들 사이에서 스위칭되어 나트륨 이온에 대한 선택적 투과를 가능하게 하는 대형 막관통 (transmembrane) 단백질이다. 이러한 과정을 위해, 활동 전위가 막을 탈분극시키는 데 필요하고, 따라서 이들 채널은 전압-개폐 (voltage-gated) 채널이다. 과거 몇 년 동안, 나트륨 채널 및 이와 상호작용하는 약물에 대한 이해가 보다 많이 증가하였다. 국소 마취제, 제I형 항부정맥제 및 항경련제를 포함하는, 미지의 작용 메카니즘을 갖는 다수의 약물이 나트륨 채널 전도도를 조절함으로써 실제로 작용함이 명백해졌다. 신경 나트륨 채널 차단제가, 신경퇴행을 방지하면서 간질(페니토인 및 카바마제핀) 및 양극성 장애(카바마제핀, 라모트리긴)의 치료에 사용되며, 또한 신경병증성 통증의 감소에 사용될 수 있음이 밝혀졌다. 신경 흥분을 안정시키는 각종 항간질 약물이 신경병증성 통증에 유효하다(가바펜틴, 프레가발린). 또한, 나트륨 채널 발현 또는 활성의 증가가 수개의 염증성 통증 모델에서 관찰되었고, 이는 나트륨 채널의 염증성 통증에서의 역할을 제안한다. 칼슘 채널은 세포외 체액으로부터 칼슘 이온이 세포로 도입되게 하는, 막에 걸쳐져 있는 다중-서브유닛 단백질이다. 통상적으로, 칼슘 채널은 전압 의존성이고 전압 민감성 칼슘 채널(VSCC)이라고 지칭한다. VSCC는 포유동물 신경계 도처에서 발견되며, 여기서 이들은 세포 흥분성, 전달물질 방출, 세포내 대사, 신경분비 활성 및 유전자 발현과 같은 각종 활성을 조절한다. 중추신경계(CNS), 말초신경 세포 및 근육 세포, 예를 들면, 골격근, 심근 및 정맥 및 동맥 평활근 세포와 같은 동물의 모든 "흥분가능한" 세포는 전압 의존성 칼슘 채널을 갖는다. 칼슘 채널은 새포 생존력 및 기능에 중요한 세포내 칼슘 이온 수준을 조절하는 데 중추적 역할을 한다. 세포내 칼슘 이온 농도는, 신경전달물질 방출, 이차 전령물질 및 신호전달계의 활성화, 근육 수축, 박동조율기 활성 및 호르몬 분비와 같은 동물내 다수의 생명 현상에 관련되어 있다. 칼슘 채널은 특정 질환 상태와 관련이 있는 것으로 생각된다. 사람을 포함하는 포유 동물의 각종 심혈관 질환 치료에 유용한 다수의 화합물은 심장 및/또는 혈관 평활근에 존재하는 전압 의존성 칼슘 채널의 기능을 조절함으로써 유리한 효과를 발휘하는 것으로 생각된다. 칼슘 채널에 대해 활성을 갖는 화합물은 또한 통증 치료에 사용되어 왔다. 특히, 신경전달물질을 조절하는 N형 칼슘 채널(Cav2.2)은 몇몇 약리학적 연구에서 나타난 바와 같이, 통각 전달에서 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 이러한 가설은 바다 달팽이(Conus Magus)의 독소로부터 유도된 펩티드인 지코노티드에 의한 임상에서 입증되었다. 당해 펩티드의 치료학적 용도는, 사람에게 경막내 투여되어야 한다는 점에서 제한된다(참조: Bowersox S. S. and Luther R. Toxicon, 1998, 36, 11, 1651-1658). 이들 발견 모두는 나트륨 및/또는 칼슘 채널 차단 화합물이, 당해 메카니즘이 병리학적 역할을 하는 것으로 기재된 통증, 편두통, 심혈관, 비뇨생식, 대사 및 위장관 질환을 포함하는 광범위한 범위의 병리학적 증상을 예방, 경감 및 치료하는 데 높은 치료학적 잠재성을 가짐을 나타낸다. 다수의 논문 및 특허에, 다수의 장애를 치료하고/하거나 조절하기 위한 나트륨 채널 및/또는 칼슘 채널 조절제 또는 길항제가 기재되어 있다. 수개의 국소 마취제, 항부정맥제, 항구토제, 항고혈압제, 기분안정제, 단극성 우울증, 심혈관 질환, 요실금, 설사, 염증, 뇌졸중, 간질, 신경퇴행 상태, 신경세포 사멸, 경련, 신경병증성 통증, 편투통, 급성 통각과민 및 염증, 신장 질환, 알레르기, 천식, 기관지연축, 월경통, 식도연축, 녹내장, 요로 장애, 위장관 운동 장애, 조숙 산통, 비만의 치료제가 이들 채널을 조절할 수 있다. 참조문헌의 선택은 하기와 같다: C. Alzheimer는 신경보호성 물질의 표적으로서의 나트륨 및 칼슘 채널을 기재하였다(Adv. Exp. Med. Biol. 2002, 513, 161-181). Vanegas e Schaible는 통증, 통각과민 및 이질통증의 척수 메카니즘에 대한 칼슘 채널의 길항제 작용을 논의하였다(Pain 2000, 85, 9-18). 미국 특허 5,051,403은 전압-개폐 칼슘 채널 전류를 신경 조직에서 선택적으로 억제함을 특징으로 하는 결합/억제 오메가-코노톡신 펩티드를 투여함으로써, 뇌졸중과 같은 허혈성 상태와 관련된 신경 손상을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 미국 특허 5,587,454는 특히 통증 및 신경병증성 통증의 치료에서 진통시키는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 미국 특허 5,863,952는 허혈성 발작 치료용 칼슘 채널 길항제에 관한 것이다. 미국 특허 6,011,035는 뇌졸중 및 통증과 같은 상태의 치료에 유용한 칼슘 채널 차단제에 관한 것이다. 미국 특허 6,117,841은 칼슘 채널 차단제 및 뇌졸중, 뇌경색, 통증, 두부 외상 또는 간질 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다. 미국 특허 6,362,174는 뇌졸중, 뇌경색, 통증, 간질 및 두부 외상 치료용 N형 칼슘 채널 차단제에 관한 것이다. 미국 특허 6,380,198은 녹내장 국소 치료를 위한 칼슘 채널 차단제 플루나리진의 용도에 관한 것이다. 미국 특허 6,420,383 및 미국 특허 6,472,530은 과민증, 알레르기, 천식, 기관지연축, 월경통, 식도연축, 녹내장, 조숙 산통, 요로 장애, 위장관 운동 장애 및 심혈관 장애과 같은 다수의 장애를 치료 및 예방하는 데 유용한 신규한 칼슘 채널 차단제에 관한 것이다. 미국 특허 6,458,781은 칼슘 채널 차단 작용을 하는 화합물 및 뇌졸중, 뇌경색, 통증, 두부 외상 또는 간질 치료시의 이의 용도에 관한 것이다. 미국 특허 6,521,647은 동물의 신장 질환, 특히 만성 신부전 치료에서의 칼슘 채널 차단제의 용도에 관한 것이다. WO 97/10210은 트리사이클릭 헤테로사이클릭 유도체 및 특히 칼슘 채널 길항제로서 치료, 예를 들면, 허혈, 특히 허혈성 발작 치료시의 이의 용도에 관한 것이다. WO 03/018561은 N형 칼슘 채널 길항제로서의 퀴놀린 화합물 및 통증 또는 통각 치료 또는 예방을 위해 당해 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. WO 03/057219는 중추신경계 장애, 예를 들면, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 염증-관련된 통증 또는 간질을 치료 또는 조절하기 위한 제제로서 유용한 나트륨 채널 차단제에 관한 것이다. 모노아민 옥시다제(MAO)는 신경 및 비-신경 세포의 외부 미토콘드리아 막에 존재하는 효소이다. MAO의 두가지 동형(isoform), 즉 MAO-A 및 MAO-B이 있다. MAO 효소는 내인성 및 외인성 아민의 산화적 탈아민화를 일으키며 상이한 기질 선호도, 억제제 선택성 및 조직 분포를 갖는다. MAO-A의 경우, 세로토닌, 노르아드레날린 및 아드레날린이 우선적 기질이고 클로르길린이 선택적 MAO-A 억제제인 반면, MAO-B는 β-페닐에틸아민을 기질로서 선호하고 셀레길린에 의해 선택적으로 억제된다. 도파민, 티라민 및 트립타민은 MAO-A 및 MAO-B 둘다에 의해 산화되고, 특히 사람 뇌에서 도파민은 MAO-B에 의해 80% 탈아민화된다. MAO 억제는 내인성 및 외인성 기질이 축적되게 하고 이에 따라, 거의 완전히 억제되는 경우(003e#90%), 정상 모노아민 전달물질의 동력학을 변경시킬 수 있다. MAO는 감정, 불안 및 운동과 관련된 노르아드레날린, 세로토닌 및 도파민과 같은 가장 중요한 신경전달물질의 뇌에서의 농도를 조절한다. 따라서, MAO 활성은 각종 정신과 장애 및 신경학적 장애, 예를 들면, 일반적으로 우울증, 불안 및 파킨슨병(PD) 및 노화와 밀접하게 관련된 것으로 생각된다. MAO-A 억제제는 뇌에서의 감소된 세로토닌 및 노르아드레날린 수준을 증가시키는 이들의 능력의 결과로서 주요, 난치성 및 비정형 우울증의 치료를 위한 정신의학에 주로 사용된다. 보다 최근에, MAO-A 억제제는 사회 공포증, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애 및 강박 장애와 같은 불안 장애에 걸린 환자를 치료하는 데 사용되어 왔다. MAO-B 억제제는 PD 치료를 위해 신경학에 주로 사용된다. 또한 최근에는 다른 병리학적 상태, 예를 들면, 알츠하이머병(AD)에서의 MAO-B의 역할에 대한 증거 및 관심이 나타나고 있다. 이제까지, 통증 감각의 조절과 관련된, 콜레시스토키닌, 물질 P, 소마토스타틴 및 뉴로텐신과 같은 공동-전달물질의 대사에서의 MAO-B 억제제의 관련성에 대한 어떠한 증거도 보고되지 않았다. 이러한 이유로, 통증 증후군에서 MAO-B 억제제의 용도에 대한 어떠한 과학적 근거도 존재하지 않는다. MAO 억제제를 사용하는 임상 실시 동안의 약물 부작용이 보고되었다. 제1 세대 비선택적 및 비가역적 MAO 억제제, 예를 들면, 트라닐사이프로미드 및 페넬진은 심각한 부작용, 예를 들면, 간독성, 기립성 고혈압 및 가장 중요하게는, 티라민을 함유하는 식품 섭취후 발생하는 고혈압성 발작을 나타낸다(Cooper AJ.-Tyramine and irreversible monoamine oxidase inhibitors in clinical pratice.- Br J Psych Suppl 1989:38-45). 이들 비선택적 및 비가역적 MAO 억제제를 사용하는 경우, 엄격한 티라민 감소된 식이요법이 수행되어야 한다. 티라민에 대한 승압제 민감도는 트라닐사이프로미드 치료를 중단한 지 4주 후 및 페넬진 치료를 중단한 지 11주 이상 후에 정상화된다. 선택적 및 비가역적 MAO-B 억제제인 셀레길린은, 특히 PD 환자에게 레보도파와 함께 사용되는 경우, 식욕부진/구토, 입안건조, 운동이상증 및 기립성 고혈압을 유발할 수 있고, 여기서 후자가 가장 문제가 된다(Volz H. P. and Gleiter C.H.- Monoamine oxidase inhibitors. A perspective on their use in the elderly.- Drugs Aging 13 (1998), pp. 341-355). 단일치료요법에서, 식욕부진/구토, 근육골격 손상, 및 심부정맥이, 플라시보(placebo) 투여 환자보다 셀레길린 투여 환자에서 더욱 빈번하게 발생하였다. 이러한 부작용 이외에도, 혈청 AST 및 ALT 수준 상승의 속도 증가가 주목되었다. 선택적 및 가역적 MAO-A 억제제인 모클로베미드의 가장 빈번하게 보고된 부작용은 수면 장애, 불안증 증가, 안절부절증 및 두통이다. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 및 모클로베미드의 병용은 난치성 불안증의 경우에 양호한 효능을 나타내지만, 세로토닌 작용성 증후군과 같은 독성 부작용이 이러한 병용으로부터 유도된 것인지의 여부에 대한 논쟁을 일으켰다(Baumann P.-Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship of the selective serotonin reuptake inhibitors. Clin Pharmacokinet 31 (1996), pp 444-469). 심부정맥 및 증가된 간 효소 수준 때문에, 심전도 및 실험실 수치를 정기적으로 체크해야 한다. 노화와 함께 나타나는 다수의 유형의 생리학적 변화는 MAO 억제제의 약동학 및 약력학에 영향을 미친다. 사실, 노인에 있어서 약력학적 변수는 젊은 환자의 약력학적 변수와는 현저하게 상이하다. 흡수, 분포, 대사 및 배출을 포함하는 이들 변수는 특정 부작용 및 약물-약물 상호작용을 방지 또는 최소화하도록 고려되어야 한다. 노인 환자는 일반적으로 약물 부작용을 포함하는 부작용에 더욱 영향을 받기 쉽다. 고혈압 발작은 노인에게서 더욱 빈번하게 발생할 수 있는데, 이는 노인의 심혈관계가 나이로 인해 제대로 기능하지 못하기 때문이다. MAO 억제제와 교감신경흥분제와의 조합 사용은 또한 혈압을 상승시킬 수 있다. 또한, 플라시보와 비교하여, 페넬진은 졸음, 떨림, 운동이상증, 설사, 배뇨 장애, 기립 효과, 및 피부 부작용의 상당히 더 높은 발병률과 관련되어 있다. 흥미롭게도 노인에게 있어서 두통은 모클로베미드 치료 동안 더 빈번히 발생하는 것으로 보고되어 있다(Volz H. P. and Gleiter C.H.- Monoamine oxidase inhibitors. A perspective on their use in the elderly. Drugs Aging 13 (1998), pp. 341-355). MAO 억제제는 간혹 우울증용으로 처방된다. 잠재적 자살 위험 때문에, 약물 부작용 및 과복용으로 인한 독성은 항우울제 선택시 고려해야 할 중요한 요소이다. 또한, MAO 억제제가 높은 투여량으로 사용되는 경우, 심혈관 부작용이 상당히 증가하는 것 같고, 가장 유용한 약물의 경우에 MAO 선택성이 이러한 고 복용시 소실되기 때문에, 티라민이 잠재적으로 위험한 고혈압 반응을 유도할 수 있다. MAO 억제제를 심하게 과잉 투여하는 경우에 초조, 환각, 고열증, 과다반사 및 경련이 일어난다. 비정상 혈압이 또한 독성 신호이어서, 위세척 및 심폐 기능 유지가 필요할 수 있다. 전통적 비선택적 및 비가역적 MAO 억제제의 과잉 투여는 상당히 위험하고 간혹 치사적이다(Yamada and Richelson, 1996. Pharmacology of antidepressants in the elderly. In: David JR, Snyder L., editors. Handbook of pharmacology of aging. Boca Raton: CRC Press 1996). 나트륨 및 칼슘 채널 메카니즘(들)이 병리학적 역할을 하는 증상 및 특히 통증 증후군(신경병증성 또는 염증성 유형)의 치료시, MAO 효소의 억제는 전혀 유리하지 않다. 가장 임상적으로 활성인 항통각 약물은 MAO를 억제하지 않는다. 반대로, MAO 억제 부작용은 적어도 2종 이상의 부정적인 제한점을 제공할 수 있다. 1) 식이 제한: 높은 함량의 티라민을 함유하는 식품 섭취는 심각한, 심지어 생명을 위협하는 전신 혈압 상승 (이른바 "치즈-효과(cheese-effect)")을 유발할 수 있다. 2) 약리학적 제한: 통증이 종종 오피오이드 유도체 및 트리사이클릭 항우울제와 같은 약물과의 병용으로 치료된다. MAO 억제제의 경우, 이러한 병용은 세로토닌 작용성 증후군(초조, 떨림, 환각, 고열 및 부정맥)을 유발할 수 있기 때문에 위험하다. 따라서, 나트륨 및/또는 칼슘 채널 메카니즘(들)이 병리학적 역할(들)을 하는 광범위한 범위의 병태(예를 들면, 통증, 편두통, 심혈관, 염증성, 비뇨생식, 대사 및 위장관 질환)를 예방, 경감 및 치료하는 데 유용한 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제로서 활성인 약물에서 MAO 억제 활성을 제거하거나 상당히 감소시키는 것은, 유사한 효능을 갖지만 상기 부작용을 갖는 화합물들에 대한 예기치 못한 사실상의 치료학적 개선이다. 이러한 개선은 특히 통증 증후군 치료에 유용한 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제로서 활성인 약물에 특히 바람직하다. MAO 억제제 및 특히, 통증, 편두통, 심혈관, 염증성, 비뇨생식, 대사 및 위장관 질환과 같은 병리학적 증상에서의 MAO-B 역할에 대한 증거 부족에 대한 이러한 발견을 고려할 때, 상기 상태에서 지적된 화합물들은, 존재할 경우 바람직하지 않은 불리한 증상을 증가시킬 수 있는 MAO-B 억제 활성을 나타내서는 안된다. "나트륨 및/또는 칼슘 조절제로서 선택적으로 활성"이거나 나트륨 및/또는 칼슘 채널 메카니즘(들)이 병리학적 역할을 하는 병리학적 증상, 장애 또는 질환의 "선택적 치료"에 유용한 약제가 바람직하다. 이러한 표현을 사용하여, 상기 메카니즘(들)이 병리학적 역할을 하는 상기 증상의 치료에 유효한 양으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 경우, 어떠한 MAO 억제 활성도 나타내지 않거나 상당히 감소된 MAO 억제 활성을 나타내어 내인성 및 외인성 모노아민 전달물질 축적으로 인한 부작용을 방지할 수 있는 약물을 나타내고자 한다. 본 발명의 주 목적은 상기 메카니즘(들)이 병리학적 역할을 하는 증상 치료용 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제로서 활성인 약제를 제조하기 위한 선택된 (할로벤질옥시)-벤질아미노-프로판아미드의 용도를 제공하는 것으로, 당해 약제는 MAO-B 억제 효과를 실질적으로 나타내지 않거나 상당히 감소된 MAO 억제 활성을 나타내어, 원치 않는 부작용 가능성을 감소시킨다. 당해 용도는 상기 병리학적 증상의 예방, 경감 및/또는 치유를 위한 개선된 선택적 공급원을 제공한다.