임신성 합병증의 진단 및 치료 방법 document_id A220623051820

전자간증(Pre-eclampsia)은 고혈압, 부종(edema) 및 단백뇨(proteinuria)의 증상을 보이며 임신 5 내지 10%에 영향을 미치는데, 상당한 모체 및 태아의 질병률(morbidity) 및 사망률(mortality)을 야기할 수 있다. 전자간증은 전세계적으로 해마다 200,000명 이상의 모체의 사망을 일으킨다. 전자간증의 증상들은 전형적으로 임신 20주 후에 나타나며, 보통 여성의 혈압 및 소변의 정기적인 측정에 의해 검출된다. 그러나, 이러한 모니터링 방법들은 증상의 초기 단계에서의 진단에는 비효과적이나, 효과적인 치료를 이용할 수 있다면 환자의 위험을 감소시키거나 태아 분만시의 위험을 감소시킬 수 있다. 현재 전자간증에 대한 알려진 치료법은 없다. 전자간증은 경증에서 생명을 위협할 정도의 증상까지 그 질병의 경중도가 다양할 수 있다. 전자간증의 경증상은 침상 안정(bed rest) 및 잦은 모니터링으로 치료될 수 있다. 심각한 증상들을 완화시키기 위해서, 입원이 권유되고 발작 예방을 위해 혈압 약물처치(blood pressure medication) 또는 항경련제 투여(anticonvulsant medications)가 처방된다. 모체 또는 태아의 생명을 위협할 정도의 증상인 경우에는 임신 상태가 종결되고 태아는 조산된다. 태아 및 태반(placenta)의 적절한 발생은 몇 가지 성장 인자들(growth factors) 또는 혈관형성인자들(angiogenic factors)에 의해 매개된다. 이러한 혈관형성인자들 중 하나는 CD 105로도 알려진, 엔도글린(endoglin)이다. 엔도글린은 동종이량체의 세포막 당단백질(homodimeric cell membrane glycoprotein)인데 융합세포영양막(syncytiotrophoblasts), 제대혈관내피세포(human unbilical vein endothelial cells:HUVEC)와 같은 내피 세포 및 혈관 내피 세포에서 주로 발현된다. 엔도글린은 베타글리칸(betaglycan), 전환성장인자(TGF)-β 수용체 타입 III와 서열 상동성(sequence identity)을 공유한다. 엔도글린은 TGF-β 수용체 복합체의 조절 성분으로 입증되었고, TGF-β 수용체는 혈관 형성(angiogenesis), 증식(proliferation), 분화(differentiation) 및 세포자멸사(apoptosis)를 조절한다. 또한 엔도글린은 액티빈-A(activin-A), 골형태형성단백질(bone morphogenic protein:BMP)-2 및 BMP-7을 포함하여 TGF-β 수퍼패밀리의 다른 몇몇 멤버들에 결합한다. 특히, 엔도글린은 TGF-β1 및 TGF-β3에 고친화도로 결합하고, TGF-β 시그널링 수용체 타입 I 및 II와 이종삼량체의 결합(heterotrimeric associations)을 형성한다. 엔도글린 유전자의 코딩 영역에서의 돌연변이들은 출혈성 모세혈관확장증 타입 1(haemorrhagic telangiectasia type 1:HHT1), 다발적 혈관 형성이상(multisystemic vascular dysplasia) 및 재발성 출혈(recurrent 출혈)로 특징지워지는 우성 유전 혈관 질환(dominantly inherited vascular disorder)의 원인이 된다. 또한 가용성 형태의 엔도글린은 전이성 유방암(metastatic breast cancer) 및 전이성 대장암(metastatic colorectal cancer)을 앓는 환자에게 높은 농도로 존재함을 동정하고 확인할 수 있다. 그러나, 암의 발병기전(pathogenesis)에 있어서 가용성 엔도글린의 정확한 기능적 역할은 명확하지 않다. 가용성 엔도글린의 생산이 전자간증 또는 정상임신에 관련된다고 보고되고 있지는 않다. 몇 가지 인자들은 태아 및 태반의 발생, 더욱 상세하게는, 전자간증에 관련된다는 보고가 있어 왔다. 이들은 혈관 내피 성장 인자(vascular endothelial growth factor:VEGF), 가용성 Flt-1 수용체(sFlt- 1) 및 태반 성장 인자(placental 성장 인자:PlGF)를 포함한다. VEGF는 내피 세포-특이성 분열촉진 물질(endothelial cell-specific mitogen)이고, 혈관형성 유발인자(angiogenic inducer)이면서, 혈관 투과성 매개인자(mediator of vascular permeability)이다. 또한 VEGF는 사구체 모세혈관 복원(glomerular capillary repair)에 중요하다고 여겨지고 있다. VEGF는 많은 다른 조직들로부터 얻은 내피 세포에서 다르게 발현되는 두 개의 동종의 막-스패닝(spanning) 티로신 키나아제 수용체들, 즉, fms-유사 티로신 키나아제(Flt-1) 및 키나아제 도메인 수용체 (KDR) 중 하나에 동종이량체로서 결합한다. KDR은 아니지만, Flt-1은 태반의 형성에 기여하는 영양막 세포들(trophoblast cells)에 의해 고발현된다. PlGF는 VEGF 패밀리 멤버로 또한 태반의 발생에 관여한다. PlGF는 세포영양막 및 융합세포영양막에 의해 발현되고, 내피 세포의 증식, 이동(migration) 및 활성화를 유발할 수 있다. PlGF는 Flt-1 수용체에 동종이량체로서 결합하나, KDR 수용체에는 그러하지 아니하다. PlGF 및 VEGF 둘다는 태반 발생에 결정적으로 작용하는 유사분열촉진활성(mitogenic activity) 및 혈관 형성에 기여한다. 수용체의 막통과 및 세포질 도메인들이 없는 sFlt-1은, 최근 인간의 제대 정맥 내피 세포의 배양 배지로 확인되었고 이어서 생체 내(in vivo) 발현이 태반의 조직에서 증명되었다. sFlt-1은 고친화도로 VEGF에 결합하나 내피 세포의 유사분열유도(mitogenesis)를 자극하지는 않는다. 혈관형성 및 유사분열촉진 시그널링 경로들의 주요한 조절은 발생 단계의 태반의 영양막 세포들에 의한 절절한 증식, 이동 및 혈관 형성을 유지하는 데 결정적으로 작용한다. 전자간증 또는 자간증(eclampsia)을 앓고 있거나 발병 위험이 있는 환자에 대한 정확한 진단방법에 대한 요구가 있으며, 특히 가장 심각한 증상이 발병하기 전에 더욱 그러하다. 또한 치료방법도 요구된다. 003c#발명의 요약003e# 본 발명은 전자간증 및 자간증을 포함하여 임신관련 고혈압 질환들의 진단 및 치료방법에 관한 것이다. 유전자 발현 분석법(gene expression analysis)을 사용하여, 전자간증을 포함하여 고혈압과 관련된 임신 합병증으로 고통받고 있는 임신한 여성으로부터 채취한 태반 조직 샘플에서 가용성 엔도글린(sE)의 농도가 현저하게 상승하는 것을 발견하였다. 엔도글린은 혈관 형성 조절에 작용하는 TGF-β 수용체 복합체의 일부분이다. 엔도글린은 TGF-β 수용체들의 리간드가 되는 TGF-β 패밀리 멤버들에 고친화도로 결합할 수 있다. 병에 걸린 개체들에서, 과잉의 가용성 엔도글린은 태반의 필요한 양의 필수 혈관형성 및 유사분열촉진 인자들을 고갈시킬 수 있다. 본 발명에서, 가용성 엔도글린에 결합하거나 이를 중화시키는 화합물들은 고농도의 가용성 엔도글린을 감소시키는 데 사용된다. 또한, 생물학적 활성의 가용성 엔도글린의 농도를 낮추도록 지시받는 RNA 간섭(interference) 및 안티센스 뉴클레오베이스 올리고머들뿐 아니라 가용성 엔도글린에 대한 항체들이 또한 제공된다. 끝으로, 본 발명은 전자간증 및 자간증을 포함하여, 임신관련 고혈압 질환들 또는 그에 대한 소인(predisposition)의 조기 진단 및 관리를 위한 검출 수단(detection tool)으로서 가용성 엔도글린 농도를 측정하는 방법을 제공한다. 따라서, 하나의 양상에서, 본 발명은 환자에게 가용성 엔도글린에 결합 가능한 화합물을 투여함으로써, 환자에 있어서 전자간증 또는 자간증과 같은, 임신관련 고혈압 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공하는데, 상기 투여 단계는 환자의 하나 이상의 임신관련 고혈압 질환의 증상을 치료 또는 예방하기에 충분한 시간 및 양으로 투여되는 것을 특징으로 한다. 임신관련 고혈압 질환의 비제한적인 예들은 전자간증, 자간증, 임신성 고혈압(gestational hypertention), 만성 고혈압, HELLP 증후군 및 재태기간에 비해 작은 태아(SGA)를 갖는 임신을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 상기 화합물은 가용성 엔도글린에 특이적으로 결합하는 정제된 가용성 엔도글린 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 다른 바람직한 구현예에서, 상기 화합물은 TGF-β 패밀리 멤버(예컨대, TGF-βl, TGF-β3, 액티빈-A, BMP-2 및 BMP-7)와 같은 성장 인자 또는 가용성 엔도글린에 특이적으로 결합 가능한 그의 단편이다. 다른 바람직한 구현예에서, 또한 상기 방법은 정제된 sFlt-1 항체, sFlt-1 항원-결합 단편, 니코틴, 쎄오필린(theophylline), 아데노신, 니페디핀, 미녹시딜, 황산 마그네슘, VEGF189, VEGF121, VEGF165와 같은 모든 이소폼들(isoforms) 또는 그의 단편들을 포함하는 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 또는 모든 이소폼들 또는 그의 단편들을 포함하는 태반 성장 인자(PlGF)와 같은 화합물을 투여하는 단계를 포함하는데, 상기 투여 단계는 환자의 임신관련 고혈압 질환의 증상을 치료 또는 예방하기에 충분한 시간 및 양으로 투여하는 것을 특징으로 한다. 다른 양상에서, 본 발명은 환자에게 가용성 엔도글린에 결합 가능한 성장 인자의 농도를 증가시키는 화합물(예컨대, 화학적 화합물, 폴리펩티드, 펩티드, 항체, 또는 그의 단편)을 투여함으로써 환자에 있어서 전자간증 또는 자간증과 같은, 임신관련 고혈압 질환의 치료 또는 예방 방법을 특징으로 한다. 상기 화합물은 임신관련 고혈압 질환을 치료 또는 예방하기에 충분한 시간 및 양으로 투여된다. 바람직한 구현예에서, 상기 화합물은 TGF-β 패밀리 멤버(예컨대, TGF-β1, TGF-β3, 액티빈-A, BMP-2 및 BMP-7) 및 그의 단편들의 농도를 증가시킨다. 이러한 화합물들의 비제한적인 예들은 사이클로스포린(cyclosporine), 알파 토코페롤(alpha tocopherol), 메티세르자이드(methysergide), 브로모크립틴(bromocriptine) 및 알도메트(aldomet)를 포함한다. 다른 관련된 양상에서, 본 발명은 성장 인자가 가용성 엔도글린 폴리펩티드에 결합하는 것을 저해하는 화합물(예컨대, 화학적 화합물, 폴리펩티드, 펩티드, 항체, 또는 그의 단편)을 환자에게 투여함으로써 환자에 있어서 임신관련 고혈압 질환의 치료 또는 예방 방법을 특징으로 한다. 상기 화합물은 임신관련 고혈압 질환을 치료 또는 예방하기에 충분한 시간 및 양으로 투여된다. 바람직한 구현예에서, 상기 화합물은 가용성 엔도글린에 결합하여 성장 인자의 결합을 방해한다. 이러한 화합물들의 비제한적인 예들은 스크리닝(screening)을 통해 얻은 저분자의 화합물들 및 항체들을 포함한다. 다른 양상에서, 본 발명은 환자에게 가용성 엔도글린의 발현 또는 생물학적 활성을 감소시킬 수 있는 화합물을 투여함으로써 환자에 있어서 전자간증 또는 자간증과 같은, 임신관련 고혈압 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공하는데, 상기 투여 단계는 임신관련 고혈압 질환을 치료 또는 예방하기에 충분하게 투여되는 것을 특징으로 한다. 바람직한 구현예에서, 상기 화합물은 정제된 항체 또는 그의 항원-결합 단편 또는 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP), 카뎁신(cathepsin), 또는 엘라스타제(elastase)로 구성되는 군에서 선택되는 단백질 분해효소(proteolytic enzyme)의 효소 활성을 저해하는 화합물이다. 메탈로프로테아제들(MMPs)은 임의의 하나의 MMP 1-26를, 바람직하게 MMP9 또는 막-타입(membrane-type) MMP1을 포함한다. 바람직하게, 가용성 엔도글린의 생물학적 활성을 저해 가능한 상기 화합물은 혈관 형성 분석법에 의해 측정된 바와 같이 엔도글린의 혈관형성 활성을 저해하는 능력에 의해 동정된다. 이러한 분석법의 하나의 예로, 전자간증 환자의 혈청은 항-혈관형성 상태를 유발하도록 매트리겔 튜브 형성 분석법(matrigel tube formation assay)에서 사용된다. 이어서 상기 화합물이 첨가되고 항-혈관형성 상태의 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 이상의 감소는 치료상 유효한 화합물임을 나타낸다. 가용성 엔도글린의 생물학적 활성을 저해할 수 있는 상기 화합물은 적어도 가용성 엔도글린의 서열의 적어도 일부분에 대해 80% 이상의, 바람직하게 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상보성인 하나 이상의 가닥을 갖는 안티센스 뉴클레오베이스 올리고머일 수 있다. 하나의 구현예에서, 안티센스 뉴클레오베이스 올리고머는 8, 10 이상의, 바람직하게 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 또는 그 이상의 가용성 엔도글린의 연속적인 뉴클레오티드들에 상보적이고, 이는 가용성 엔도글린의 발현 또는 생물학적 활성을 감소시키거나 저해할 수 있다. 바람직하게, 안티센스 뉴클레오베이스 올리고머는 길이가 8 내지 30인 뉴클레오티드들이다. 또한 가용성 엔도글린의 생물학적 활성을 저해 가능한 상기 화합물은 가용성 엔도글린 핵산 분자의 서열의 적어도 일부분에 대해 80% 이상의, 바람직하게 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상보성인 하나 이상의 가닥을 갖는 이중 가닥 RNA(dsRNA) 분자일 수 있다. 하나의 구현예에서, 이중 가닥 RNA는 길이가 19 내지 25인 뉴클레오티드들인 작은 간섭 RNA(small interfering RNA:siRNA)인데, 이는 가용성 엔도글린의 발현 또는 생물학적 활성을 감소시키거나 저해할 수 있다. 추가의 바람직한 구현예에서, dsRNA는 가용성 엔도글린 분자의 핵산 서열의 18 이상의, 바람직하게 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 35, 45, 50 또는 그 이상의 연속적인 뉴클레오티드들에 100% 핵산 상동성을 가진다. 바람직하게, dsRNA는 siRNA이다. 상기 임의의 양상에 따른 다양한 구현예에 있어서, 상기 방법은 환자에게 항-고혈압 화합물(예컨대, 아데노신, 니페디핀, 미녹시딜 및 황산 마그네슘)을 투여하는 단계를 더 포함한다. 상기 양상에 따른 다른 구현예에 있어서, 상기 환자는 임신한 사람, 분만 후의 사람(post-partum human), 임신하지 않은 사람, 또는 비-인간(예컨대, 소, 말, 양, 돼지, 염소, 개, 또는 고양이)이다. 본 발명에 따른 치료방법들은 전자간증, 자간증, 임신성 고혈압, 만성 고혈압, HELLP 증후군 및 재태기간에 비해 작은 태아(SGA)를 갖는 임신을 포함하는 임신관련 고혈압 질환을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 바람직한 질환들은 전자간증 및 자간증이다. 상기 양상에 따른 다양한 구현예에 있어서, 상기 방법은 후술할 치료 중 환자를 모니터하거나 또는 유효 치료 용량(effective therapeutic dosages)을 결정하기 위한 본 발명의 진단 방법들과 조합될 수 있다. 또한 본 발명의 임의의 치료 양상은 정제된 sFlt-1 항체, sFlt-1 항원-결합 단편, 니코틴, 쎄오필린, 아데노신, 니페디핀, 미녹시딜, 황산 마그네슘, VEGF189, VEGF121 또는 VEGF165, 또는 그의 단편들과 같은 모든 이소폼들을 포함하는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF); 모든 이소폼들 및 그의 단편들을 포함하는 태반 성장 인자 (PlGF)와 같은, 하나 이상의 추가적인 화합물들을 투여하는 단계를 포함할 수 있는데, 상기 투여 단계는 환자의 전자간증 또는 자간증을 치료 또는 예방하는 데 충분한 시간 및 양으로 투여하는 단계임을 특징으로 한다. 이러한 화합물들의 바람직한 예들은 미국 특허출원공개 제20040126828호 및 제20050025762호 및 PCT 공개 제WO 2004/008946호에 개시되어 있다. 바람직하게, 상기 화합물은 sFlt-1에 결합하거나 또는 sFlt-1 발현을 감소시킬 수 있는 화합물일 수 있다. 본 발명의 임의의 치료 양상은 단독으로 사용되거나 본 발명의 하나 이상의 추가적인 방법들과 조합하여 사용될 수 있다. 하나의 예에서, MMP 저해제 및 항체는 존재하는 가용성 엔도글린을 중화시키고 막 결합 형태(membrane bound form)의 분해에 의해 가용성 엔도글린을 더 생산하는 것을 차단하도록 조합하여 사용될 수 있다. 다른 양상에서, 본 발명은 가용성 엔도글린에 특이적으로 결합하는 정제된 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 하나의 바람직한 구현예에서, 항체는 가용성 엔도글린에 대한 성장 인자(예컨대, TGF-β1, TGF-β3, 액티빈-A, BMP-2 및BMP-7)의 결합을 방해한다. 다른 구현예에서, 항체는 단일클론 항체이다. 다른 바람직한 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간의 또는 인간화 항체(humanized antibody)이다. 다른 구현예에서, 항체는 Fc부가 결여된다. 좀더 다른 구현예에서, 항체는 F(ab')2, Fab 또는 Fv 구조이다. 다른 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 제약학적으로 허용가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)로 존재한다. 다른 양상에서, 본 발명은 환자의 얻은 샘플에서 가용성 엔도글린 폴리펩티드의 농도를 측정하는 단계를 포함하는, 전자간증 또는 자간증과 같은, 임신관련 고혈압 질환의 발병 또는 발병 소인이 있는 환자의 진단을 위한 정보 제공 방법을 제공한다. 바람직한 구현예에서 가용성 엔도글린의 농도는 유리되거나, 결합되거나, 또는 전체 가용성 엔도글린의 농도이다. 어떤 구현예에서, 가용성 엔도글린의 농도는 분해(degradation) 또는 효소적 절단(enzymatic cleavage)으로부터 기인한 가용성 엔도글린 폴리펩티드의 농도이다. 임신관련 고혈압 질환 또는 임신관련 고혈압 질환의 발병 가능성의 진단은 정상 기준 샘플(normal reference sample)과 비교하여 가용성 엔도글린의 상대적인 농도의 변경(예컨대, 증가)에 기인하거나 또는 상기 정상 기준값(reference value)에 대한 가용성 엔도글린의 절대적인 농도의 검출에 기인할 수 있다. 예를 들어, 통상적으로, 가용성 엔도글린의 순환 혈청(circulating serum) 또는 혈장(plasma) 농도는 임신하지 않은 상태 중에는 2-7 ng/ml 및 정상 임신 중에는 10-20 ng/ml의 범위를 가진다. 구현예들이 가용성 엔도글린의 절대적인 농도의 측정을 포함하기 때문에, 15 ng/ml, 20 ng/ml 이상의, 또는 바람직하게 25 ng/ml 이상의 농도는, 전자간증 또는 자간증과 같은, 임신관련 고혈압 질환의 진단 인디케이터로 고려될 수 있다. 추가의 바람직한 구현예에서, 상기 방법은 미국 특허출원공개 제20040126828호, 제20050025762호 및 제2005017044호 및 PCT 공개 제WO 2004/008946호 및 제WO 2005/077007호에 개시된 바와 같이 환자로부터 얻은 샘플에서 하나 이상의 sFlt-1, VEGF 또는 PlGF 폴리펩티드를 측정하는 단계를 더 포함한다. 또한 상기 방법은 환자로부터 얻은 샘플에서 sFlt-1, VEGF 또는 PlGF 폴리펩티드의 둘 이상의 농도를 측정하고, 메트릭(metric)을 사용하여 sFlt-1, VEGF 또는 PlGF의 농도 사이의 관계를 계산하는 단계를 포함할 수 있는데, 상기 기준 샘플에 대한 환자 샘플의 변경은 임신관련 고혈압 질환 또는 임신관련 고혈압 질환의 발병 가능성이 있는 것으로 진단된다. 바람직한 구현예에서, 상기 방법은 또한 체질량지수(BMI), 태아의 재태기간(gestational age:GA), 또는 둘다를 결정하는 단계 및 메트릭에 BMI 또는 GA 또는 둘다를 대입하는 단계를 포함한다. 하나의 구현예에서, 메트릭은 전자간증 항-혈관형성 지수(pre-eclampsia anti- angiogenic index:PAAI):[sFlt-1/VEGF + PlGF]인데, 상기 PAAI는 항-혈관형성 활성의 인디케이터로 사용된다. 하나의 구현예에서, 10 이상의, 더욱 바람직하게 20 이상의 PAAI는, 전자간증 또는 자간증을 나타내는 것이다. 다른 구현예에서 메트릭은 다음의 가용성 엔도글린 항-혈관형성 지수: (sFlt-1 + 0.25(가용성 엔도글린 폴리펩티드))/PlGF이다. 가용성 엔도글린 항-혈관형성 지수 값의 증가는 전자간증 또는 자간증과 같은, 임신관련 고혈압 질환의 진단 인디케이터이다. 예를 들어 임신 21-32주 기간에 75 이상의 값 또는 임신 32주 이후의 기간에 100 이상의 값은 전자간증 또는 자간증과 같은, 임신관련 고혈압 질환이 있음을 진단한다. 본 발명의 진단을 위한 정보 제공 방법에 있어 다른 유용한 메트릭은: (가용성 엔도글린 + sFlt-l)/PlGF이다. 또한 상기 방법들 중 임의의 방법은 체질량지수(BMI), 태아의 재태기간(GA) 또는 둘다를 결정하는 단계 및 메트릭에 BMI 또는 GA 또는 둘다를 대입하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 양상에 따른 다양한 구현예에 있어서, 샘플은 소변, 양수, 혈액, 혈청, 혈장 및 뇌척수액(cerebrospinal fluid)과 같은 체액(bodily fluid)이다. 바람직하게, 가용성 엔도글린, sFlt-1, VEGF 또는 PlGF 폴리펩티드의 농도는 ELISA와 같은 면역학적 분석법에 의해 측정된다. 다른 예에서, 가용성 엔도글린의 농도가 20 이상, 바람직하게 25 ng/ml 이상인 경우 자체 또는 증가된 sFlt-1 및 감소된 유리 PlGF 또는 VEGF가 함께 나타나는 것은 전자간증 또는 자간증과 같은, 임신관련 고혈압 질환의 진단에 사용된다. 하나의 구현예에서, 가용성 엔도글린의 농도의 증가는 전자간증 또는 자간증의 발병 또는 발병 가능성을 나타낸다. 상기 양상의 바람직한 구현예에서, 측정된 sFlt-1 폴리펩티드의 농도는 유리되거나, 결합되거나, 또는 전체 sFlt-1 폴리펩티드의 농도이다. 추가적인 구현예에서, 또한 sFlt-1 폴리펩티드는 sFlt-1 단편들, 분해 산물들(degradation products) 또는 효소적 절단 산물들(enzymatic cleavage products)을 포함할 수 있다. 상기 양상의 다른 바람직한 구현예에서, VEGF 또는 PlGF의 농도는 유리된 VEGF 또는 PlGF의 농도이다. 다른 양상에서, 본 발명은 환자로부터 얻은 샘플에서 엔도글린 핵산 분자(예컨대, mRNA), 바람직하게 가용성 엔도글린 핵산의 농도를 측정하는 단계 및 그것과 기준 샘플을 비교하는 단계를 포함하는, 전자간증 또는 자간증과 같은, 임신관련 고혈압 질환의 발병 또는 발병 소인에 대한 진단을 위한 정보 제공 방법을 제공하는데, 상기 기준 샘플(예컨대, 정상 기준)에 비해 농도의 변경(예컨대, 증가)은 환자의, 전자간증 또는 자간증과 같은, 임신관련 고혈압 질환을 진단하거나, 또는 전자간증 또는 자간증과 같은, 임신관련 고혈압 질환의 발병 가능성을 진단한다. 추가적인 구현예에서, 상기 방법은 환자로부터 얻은 샘플에서 sFlt-1, VEGF 또는 PlGF 핵산 분자(예컨대, mRNA)의 농도를 측정하는 단계 및 그것과 기준 샘플을 비교하는 단계를 더 포함할 수 있는데, 상기 정상 기준 샘플에 비해 농도의 변경(예컨대, VEGF 또는 PlGF 농도의 감소 또는 sFlt-1 농도의 증가)은 환자의, 전자간증 또는 자간증과 같은, 임신관련 고혈압 질환을 진단하거나, 또는 전자간증 또는 자간증과 같은, 임신관련 고혈압 질환의 발병 가능성을 진단한다. 상기 진단 양상들의 바람직한 구현예에서, 상기 농도는 둘 이상의 경우들(occasions)에 대해 측정되고 측정값들 사이의 농도의 변화는 전자간증 또는 자간증과 같은, 임신관련 고혈압 질환의 진단 인디케이터가 된다. 하나의 바람직한 구현예에서, 제 1 측정에서 제 2 측정 사이의 가용성 엔도글린의 농도의 증가(예컨대, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상)는 전자간증 또는 자간증과 같은, 임신관련 고혈압 질환의 진단에 사용된다. 상기 진단 양상들의 다른 구현예에서, 가용성 엔도글린의 농도는 정상 기준 샘플과 비교되는데, 정상 기준 샘플과 비교되는 가용성 엔도글린의 농도의 증가(예컨대, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상)는 전자간증 또는 자간증을 나타낸다. 다른 양상에서, 본 발명은 전자간증 또는 자간증과 같은, 임신관련 고혈압 질환의 발병 또는 발병 소인의 진단을 위한 정보 제공 방법을 제공하는데, 이는 환자의 엔도글린 유전자의 핵산 서열을 결정하는 단계 및 그것과 기준 서열을 비교하는 단계를 포함하며, 상기 환자의 유전자 산물의 농도 또는 생물학적 활성을 변화시키는 환자의 핵산 서열의 변경은 환자의 임신관련 고혈압 질환의 발병 또는 발병 가능성을 진단한다. 하나의 구현예에서, 변경은 핵산 서열의 다형성(polymorphism)이다. 다른 구현예에서, 또한 sFlt-1 , VEGF 또는 PlGF, 또는 이들의 임의의 조합의 핵산 서열, 유전자는 결정되고 기준 서열과 비교된다. 환자의 유전자 산물의 농도 또는 생물학적 활성을 변화시키는 이러한 임의의 하나 이상의 서열들의 변경은 환자의 임신관련 고혈압 질환의 발병을 진단한다. 상기 양상에 따른 다양한 구현예에 있어서, 샘플은 가용성 엔도글린 및 sFlt-1, VEGF 또는 PlGF를 정상적으로 검출할 수 있는 환자의 체액(예컨대, 소변, 양수, 혈액, 혈청, 혈장, 또는 뇌척수액)이다. 추가적인 구현예에서, 샘플은 조직 또는 세포(예컨대, 태반 조직 또는 태반 세포들, 내피 세포, 백혈구 및 단핵구)이다. 상기 양상에 따른 다른 구현예에 있어서, 환자는 임신하지 않은 사람, 임신한 사람 또는 분만 후의 사람이다. 상기 양상에 따른 다른 구현예에 있어서, 환자는 비-인간(예컨대, 소, 말, 양, 돼지, 염소, 개, 또는 고양이)이다. 하나의 구현예에서, 환자는 임신하지 않은 또는 임신한 사람이고, 상기 방법은 전자간증 또는 자간증의 발병 가능성을 진단하는데 사용된다. 추가적인 구현예에서, 또한 BMI 또는 GA 또는 둘다가 측정된다. 상기 양상에 따른 다양한 구현예에 있어서, 기준에 비해 가용성 엔도글린 핵산 또는 폴리펩티드 농도의 증가는 전자간증 또는 자간증의 진단 인디케이터이다. 다른 양상에서, 본 발명은 환자로부터 얻은 샘플에서 TGF-β1, TGF-β3, 액티빈-A, BMP-2 및 BMP-7과 같은, 가용성 엔도글린 리간드의 농도를 측정하는 단계를 포함하는, 전자간증 또는 자간증과 같은, 임신관련 고혈압 질환의 발병 또는 발병 가능성이 있는 환자의 진단을 위한 정보 제공 방법을 제공한다. 상기 임의의 진단 양상들의 다양한 구현예에서, 임신관련 고혈압 질환은 전자간증, 자간증, 임신성 고혈압, 만성 고혈압, HELLP 증후군, 또는 재태기간에 비해 작은 태아(SGA)를 갖는 임신이다. 임의의 진단 양상들에서, 농도의 측정 단계는 둘 이상의 경우들에 대해 수행되며, 측정값들 사이에서 농도의 증가는 임신관련 고혈압 질환의 진단 인디케이터가 된다. 진단을 위한 정보 제공 방법들은 증상이 발병하기 전(예컨대, 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10주 전)에 임신관련 고혈압 질환으로 진단하는 데 사용하는 것이 바람직하다. 다른 양상에서, 본 발명은 엔도글린 핵산 또는 그의 단편, 또는 그에 대해 상보적인 서열을 검출하는 데 유용한 핵산 서열을 포함하는 환자의, 전자간증 또는 자간증과 같은, 임신관련 고혈압 질환의 진단용 키트를 제공한다. 바람직한 구현예에서, 핵산 서열은, 바람직하게 고엄격성(high stringency) 조건에서, 가용성 엔도글린 또는 그의 단편을 인코딩하는 핵산에 혼성화(hybridize)된다. 바람직한 구현예에서, 상기 키트는 sFlt-1, VEGF 또는 PlGF의 검출용 핵산 서열을 더 포함한다. 관련 양상에서, 본 발명은 가용성 엔도글린 결합 분자(예컨대, 가용성 엔도글린에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편)를 포함하는 환자의, 전자간증 또는 자간증과 같은, 임신관련 고혈압 질환의 진단용 키트를 제공한다. 하나의 구현예에서, 상기 구성요소는 면역학적 분석법, 효소 분석법, 또는 비색 분석법(colorimetric assay)이다. 상기 양상에 따른 다른 구현예에 있어서, 상기 키트는 임신 또는 임신하지 않은 환자의 전자간증 또는 자간증의 발병 가능성을 진단한다. 상기 양상의 바람직한 구현예에서, 또한 상기 키트는 sFlt-1, VEGF 또는 PlGF 폴리펩티드의 검출용 구성요소를 포함한다. 추가의 바람직한 구현예에서, 상기 키트는 가용성 엔도글린을 검출하고, VEGF, sFlt-1 및 PlGF를 더 검출하며 샘플(예컨대, PAAI 또는 가용성 엔도글린 항-혈관형성 지수)용 진단비(diagnostic ratio)를 결정하는 데 사용된다. 바람직한 구현예에서, 상기 진단 키트들은 상기 키트 구성 요소들의 의도된 사용을 위한 라벨(label) 또는 설명서들(instructions)을 포함한다. 하나의 구현예에서, 상기 진단 키트는 라벨화되거나 또는 환자의 전자간증 또는 자간증과 같은, 임신관련 고혈압 질환의 발병, 또는 전자간증 또는 자간증과 같은, 임신관련 고혈압 질환의 발병 가능성의 진단에 사용하기 위한 설명서들을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 상기 진단 키트는 환자 샘플의 가용성 엔도글린의 농도를 결정하고 기준값에 대해 가용성 엔도글린 농도를 비교하도록 상기 키트를 사용하기 위한 라벨 또는 설명서들들을 포함한다. 기준값들이 상기 키트의 의도된 사용에 의존할 것이라는 것을 이해해야 할 것이다. 예를 들어, 샘플은 정상 가용성 엔도글린 기준값과 비교될 수 있는데, 상기 가용성 엔도글린 농도의 증가는 전자간증 또는 자간증과 같은, 임신관련 고혈압 질환을 나타낸다. 또한 샘플은 전자간증을 앓는 것으로 알려진 환자로부터 얻은 값 또는 샘플인 기준에 비교될 수 있는데, 상기 가용성 엔도글린 농도의 감소는 전자간증 또는 자간증과 같은, 임신관련 고혈압 질환을 나타낸다. 관련 양상에서, 본 발명은 기준 샘플에 대한 가용성 엔도글린 폴리펩티드 또는 핵산 농도의 측정 및/또는 비교를 위한 구성 요소들을 제공함으로써 전자간증 또는 자간증과 같은, 임신관련 고혈압 질환의 발병 또는 발병 소인이 있는 환자의 진단용 장치를 제공함을 특징으로 하는데, 상기 정상 기준값과 비교되는 가용성 엔도글린의 농도의 변경은 환자의 전자간증 또는 자간증과 같은, 임신관련 고혈압 질환을 진단한다. 바람직한 구현예에서, 상기 장치는 소변 샘플에서 폴리펩티드 농도를 측정 및 비교하는데 사용되는 측면 흐름(lateral flow) 또는 딥스틱 포맷(dipstick format)의 막을 포함한다. 또한 상기 장치는 기준 샘플에 비해 환자로부터 얻은 샘플에서 가용성 엔도글린 및 sFlt-1, VEGF 및 PlGF 핵산 분자들 또는 폴리펩티드들 중 하나 이상의 농도를 비교하기 위한 구성 요소들을 포함할 수 있는데, 상기 가용성 엔도글린 및 하나 이상의 sFlt-1, VEGF 및PlGF 핵산 분자들 또는 폴리펩티드들 중 하나 이상의 농도의 변경은 환자의 전자간증 또는 자간증의 발병 또는 전자간증 또는 자간증의 발병 가능성을 진단한다. 바람직한 구현예에서 상기 장치는 가용성 엔도글린 및 sFlt-1, VEGF 및 PlGF 폴리펩티드들 중 하나 이상의 농도를 비교하는 메트릭용 구성 요소들을 포함한다. 또한 본 명세서에 개시된 임의의 진단을 위한 정보 제공 방법들 및 키트들은 치료 중 환자를 모니터하거나 또는 유효 치료 용량을 결정하기 위해 전자간증 또는 자간증의 발병 또는 발병 위험이 있다고 진단받은 환자를 모니터하는 데 사용될 수 있다. 하나의 예에서, 치료 모니터링에 사용되는 키트는 전자간증 또는 자간증을 나타내는 기준 가용성 엔도글린 값을 가질 수 있는데, 상기 기준 샘플에 비해 환자 샘플의 가용성 엔도글린 값의 감소는 치료 효능 또는 치료 화합물들의 유효 용량을 나타내는데 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 상기 키트는 라벨화되거나 또는 치료 모니터링 또는 치료 용량 결정에 사용하기 위한 설명서들을 포함하며, 치료 화합물이 상기 키트에 포함될 수 있다. 가용성 엔도글린 단백질 또는 핵산의 농도는 단독으로 측정되거나 sFlt-1, VEGF, 또는 PlGF 단백질 또는 핵산들, 또는 이들의 임의의 조합의 농도와 함께 측정된다. 추가의 바람직한 구현예에서, 가용성 엔도글린의 농도는 전자간증 또는 자간증과 같은, 임신관련 고혈압 질환을 나타내는 기준 샘플과 비교되고, 기준 샘플에 비해 가용성 엔도글린 농도의 변경(예컨대, 감소)은 치료 효능 또는 치료 화합물의 유효 용량을 나타낸다. 하나의 예에서, 투여 치료 전의 값에 비해 투여 치료 중 또는 그 후에 측정된 가용성 엔도글린 폴리펩티드 또는 핵산의 농도의 감소(예컨대, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 이상)는 임신관련 고혈압 질환의 개선을 나타낸다. 다른 예에서, 혈청 또는 혈장에서의 가용성 엔도글린의 절대적인 농도가 측정되고 상기 화합물의 치료 효능을 모니터링하는 데 사용된다. 예를 들어, 바람직하게 치료 화합물은 가용성 엔도글린의 농도가 25 ng/ml 미만, 바람직하게 20 ng/ml 미만의 용량으로 투여된다. sFlt-1의 측정을 포함하는 상기 치료 모니터링 양상들의 구현예에서, sFlt-1 폴리펩티드 또는 핵산의 농도의 감소는 전자간증 또는 자간증의 개선을 나타낸다. 다른 구현예에서, 치료 화합물은 sFlt-1 폴리펩티드의 농도가 2 ng/ml 미만이 되는 용량으로 투여된다. VEGF 또는 PlGF의 측정을 포함하는 구현예에서, 치료 전의 값에 비해 투여 치료 중 또는 그 후에 측정된 VEGF 또는 PlGF 폴리펩티드 또는 핵산의 농도의 증가는 전자간증 또는 자간증의 개선을 나타낸다. 가용성 엔도글린의 측정 이외에 sFlt-1, VEGF 또는 PlGF의 측정을 포함하는 구현예에서, 상기 방법은 메트릭을 사용하여 sFlt-1, VEGF 또는 PlGF의 농도 사이의 관계를 계산하는 단계를 포함할 수 있는데, 상기 기준 샘플에 비해 환자 샘플에서 상기 농도 사이의 관계의 변경은, 전자간증 또는 자간증의 진단 인디케이터이다. 이러한 메트릭의 한 예는 PAAI이다. 이러한 예에서, 환자의 PAAI 값의 감소(예컨대, 20 미만, 바람직하게 10 미만)는 전자간증 또는 자간증의 개선을 나타낸다. 또한 PAAI의 감소(예컨대, 20 미만, 바람직하게 10 미만)는 치료 화합물의 유효 용량을 나타낼 수 있다. 다른 예는 다음의 가용성 엔도글린 항-혈관형성 지수인데, 상기 그러한 값의 증가는 전자간증 또는 자간증과 같은, 임신관련 고혈압 질환의 진단 인디케이터이다. 치료 처리의 진단 또는 모니터링에 관련된 양상들의 바람직한 구현예에서, 폴리펩티드들은 ELISA 또는 웨스턴 블롯(western blot)과 같은 면역학적 분석법을 사용하여 측정된다. 가용성 엔도글린의 농도는 분해 또는 효소적 절단에 기인한 가용성 엔도글린의 농도뿐 아니라 유리되거나, 결합되거나(예컨대, 리간드에 결합) 또는 전체(즉, 유리된 것 + 결합된 것) 가용성 엔도글린의 농도일 수 있다. 임의의 모니터링 방법들에 있어서, 농도의 측정 단계는 둘 이상의 경우에 대해 수행될 수 있으며 측정값들 사이의 농도의 변화는 전자간증 또는 자간증의 진단 인디케이터가 된다. 다른 양상에서, 본 발명은 엔도글린 핵산 분자를 발현하는 세포와 후보 화합물(candidate compound)을 접촉시키는 단계 및 후보 화합물에 의해 접촉된 세포에서의 핵산 분자의 발현 농도와 후보 화합물에 의해 접촉되지 않은 대조군 세포에서의 발현 농도를 비교하는 단계를 포함하는 전자간증 또는 자간증과 같은, 임신관련 고혈압 질환을 개선하는 화합물을 동정하는 방법을 제공하는데, 상기 엔도글린 핵산 분자의 발현의 변경은 후보 화합물이 전자간증 또는 자간증과 같은, 임신관련 고혈압 질환을 개선하는 데 유용한 화합물임을 확인한다. 다른 양상에서, 본 발명은 가용성 엔도글린 폴리펩티드를 발현하는 세포를 후보 화합물과 접촉시키는 단계 및 후보 화합물에 의해 접촉된 세포에서의 폴리펩티드의 발현 농도와 후보 화합물에 의해 접촉되지 않은 대조군 세포에서의 폴리펩티드 발현 농도를 비교하는 단계를 포함하는 전자간증 또는 자간증과 같은, 임신관련 고혈압 질환을 개선하는 화합물을 동정하는 방법을 제공하는데, 상기 가용성 엔도글린 폴리펩티드의 발현의 변경은 후보 화합물이 임신관련 고혈압 질환을 개선하는데 유용한 화합물임을 확인한다. 하나의 구현예에서, 발현의 변경은 면역학적 분석법(immunological assay), 효소 분석법(enzymatic assay), 또는 면역 분석법(immunoassay)을 사용하여 분석된다. 하나의 구현예에서, 발현의 변경은 가용성 엔도글린의 농도의 감소이다. 발현의 변경은 전사(transcription)의 변경 또는 번역(translation)의 변경에 기인할 수 있다. 다른 양상에서, 본 발명은 가용성 엔도글린 폴리펩티드를 발현하는 세포를 후보 화합물과 접촉시키는 단계 및 후보 화합물에 의해 접촉된 세포에서의 가용성 엔도글린 폴리펩티드의 생물학적 활성과 후보 화합물에 의해 접촉되지 않은 대조군 세포에서의 생물학적 활성 농도를 비교하는 단계를 포함하는 전자간증 또는 자간증과 같은, 임신관련 고혈압 질환을 개선하는 화합물을 동정하는 방법을 제공하는데, 상기 가용성 엔도글린 폴리펩티드의 생물학적 활성의 변경은 후보 화합물이 임신관련 고혈압 질환을 개선하는 화합물임을 확인한다. 하나의 구현예에서, 변경은 혈관 형성 분석법(angiogenesis assay), 성장 인자 결합 분석법(growth factor binding assay), 또는 본 명세서에 개시된 임의의 분석법들을 사용하여 분석된 바와 같이 가용성 엔도글린의 생물학적 활성의 감소이다. 다른 양상에서, 본 발명은 가용성 엔도글린 폴리펩티드와 후보 화합물의 결합을 검출하는 단계를 포함하는 전자간증 또는 자간증과 같은, 임신관련 고혈압 질환을 개선하는 화합물을 동정하는 방법을 제공하는데, 상기 가용성 엔도글린 폴리펩티드에 결합하는 화합물은 임신관련 고혈압 질환을 개선하는 데 유용할 수 있다. 다른 양상에서, 본 발명은 후보 화합물의 존재하에서 가용성 엔도글린 폴리펩티드와 성장 인자 사이의 결합을 검출하는 단계를 포함하는 전자간증 또는 자간증과 같은, 임신관련 고혈압 질환을 개선하는 화합물을 동정하는 방법을 제공하는데, 상기 후보 화합물의 부존재시 가용성 엔도글린 폴리펩티드와 성장 인자 사이의 결합에 비해, 가용성 엔도글린 폴리펩티드와 성장 인자의 결합의 감소는 후보 화합물이 임신관련 고혈압 질환을 개선하는 데 유용한 화합물임을 확인한다. 하나의 구현예에서, 상기 성장 인자는 TGF-β 패밀리 멤버이다. 다른 양상에서, 본 발명은 가용성 엔도글린 폴리펩티드와 성장 인자 사이의 결합을 방해하는 폴리펩티드를 동정하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 후보 폴리펩티드의 존재시 가용성 엔도글린 폴리펩티드와 성장 인자 사이의 결합을 검출하는 단계를 포함하는데, 상기 후보 폴리펩티드의 부존재시 가용성 엔도글린 폴리펩티드와 성장 인자 사이의 결합에 비해, 결합의 감소는 후보 폴리펩티드가 가용성 엔도글린 폴리펩티드와 성장 인자 사이의 결합을 방해하는 폴리펩티드임을 확인한다. 하나의 구현예에서, 상기 성장 인자는 TGF-β 패밀리 멤버이다. 관련 양상에서, 본 발명은 상기 양상에 따라 동정된 화합물을 제공하는데, 상기 화합물은 가용성 엔도글린 폴리펩티드에 특이적으로 결합하여 가용성 엔도글린 폴리펩티드가 TGF-β 패밀리 멤버와 결합하는 것을 방해하는 폴리펩티드이다. 하나의 바람직한 구현예에서, 상기 폴리펩티드는 가용성 엔도글린에 결합하는 항체이며, 바람직하게 가용성 엔도글린에 특이적으로 결합하는 항체이다. 본 명세서에 개시된 상기 방법들은 특히 전자간증 및 자간증에 관해 언급하고 있으나, 본 발명의 진단 및 모니터링 방법은 또한 임신성 고혈압, HELLP 증후군 및 재태기간에 비해 작은 태아(SGA)를 갖는 임신을 포함하여 고혈압과 관련된 일반적인 임신 합병증에 제한 없이 적용됨을 이해해야 할 것이다. 본 발명의 목적에 따라, 다음의 약어 및 용어가 다음과 같이 정의된다. "변경(alteration)"은 후술하는 바와 같이 본 발명이 속하는 기술 분야에서 잘 알려진 방법에 의해 검출되는 유전자 또는 폴리펩티드의 발현 농도의 변화(증가 또는 감소)를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 변경은 발현 농도의 10%의 변화, 바람직하게 25%의 변화, 더욱 바람직하게 발현 농도의 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 이상의 변화를 포함한다. 또한 "변경(alteration)"은 본 발명의 임의의 폴리펩티드들(예컨대, 가용성 엔도글린, sFlt-1, VEGF, 또는 PlGF)의 생물학적 활성의 변화(증가 또는 감소)를 나타낼 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 변경은 생물학적 활성의 10%의 변화, 바람직하게 25%의 변화, 더욱 바람직하게 생물학적 활성의 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 이상의 변화를 포함한다. 가용성 엔도글린의 생물학적 활성의 예들은 액티빈-A, BMP-2, BMP-7, TGF-β1 및 TGF-β3과 같은 잘 알려진 리간드들을 사용하여 혈관 형성 및 결합 분석법(angiogenesis and binding assays)으로 분석된다. 가용성 엔도글린의 생물학적 활성은 본 발명이 속하는 기술 분야 또는 본 명세서에 개시된 리간드 결합 분석법(ligand binding assays), 면역 분석법(immunoassays) 및 혈관 형성 분석법(angiogenesis assays)에 의해 측정될 수 있다. 이러한 분석법의 예는 엔도글린 시그널링의 길항 작용(antagonism)이 모세관 형성시 질량 손실을 초래하는 생체 외 매트리겔 내피 튜브 형성 분석법(in vitro matrigel endothelial tube formation assay)이 있다(Li et al., Faseb Journal 14:55-64 (2000)). PlGF 또는 VEGF의 생물학적 활성의 다른 예들은 면역 분석법, 리간드 결합 분석법 또는 Scatchard plot 분석법에 의해 측정되는 바와 같은 수용체들에 대한 결합 및 BrdU 라벨(BrdU labeling), 세포 계수 실험법(cell counting experiments), 또는 3H-티미딘 편입 분석법(3H-thymidine incorporation)과 같은 DNA 합성에 대한 정량 분석법(quantitative assays)에 의해 측정되는 바와 같은 세포 증식 또는 이동의 유발을 포함한다. sFlt-1의 생물학적 활성의 예들은 면역 분석법, 리간드 결합 분석법, 또는 Scatchard plot 분석법에 의해 측정되는 바와 같은 PlGF 및 VEGF에 대한 결합을 포함한다. 각각의 폴리펩티드들의 생물학적 활성 분석법의 추가적인 예들은 본 명세서에 개시되어 있다. "안티센스 뉴클레오베이스 올리고머(antisense nucleobase oligomer)"는 길이에 무관하게, 엔도글린 유전자의 mRNA 또는 코드화 가닥(coding strand)에 상보적인 뉴클레오베이스 올리고머를 의미한다. "뉴클레오베이스 올리고머(nucleobase oligomer)"는 연결기들(linkage groups)에 의해 서로 연결된, 8 이상의 뉴클레오베이스들, 바람직하게 12 이상 및 가장 바람직하게 16 이상의 염기들의 사슬을 포함하는 화합물을 의미한다. 이러한 정의는 단백질 핵산(Protein Nucleic Acids), 록 핵산(locked nucleic acids) 및 아라비노핵산(arabinonucleic acids)과 같은 올리고뉴클레오티드 유사체들(oligonucleotide mimetics)뿐 아니라, 변형된 및 변형되지 않은 것 모두, 자연의 및 비-자연의 올리고뉴클레오티드들을 모두 포함하는 것으로 고려될 수 있다. 다수의 뉴클레오베이스들 및 연결기들은 참조로서 본 명세서에 편입된, 미국 특허공개 제20030114412호(예를 들어 공개문 단락 27-45 참조) 및 제20030114407호(예를 들어 공개문 단락 35-52 참조)에 개시된 것들을 포함하여, 본 발명의 뉴클레오베이스 올리고머들로 이용될 수 있다. 또한 뉴클레오베이스 올리고머는 번역의 개시 및 종결 사이트로 표적화 될 수 있다. 바람직하게 안티센스 뉴클레오베이스 올리고머는 약 8 내지 30 뉴클레오티드들을 포함한다. 또한 안티센스 뉴클레오베이스 올리고머는 엔도글린 mRNA 또는 DNA에 상보적인 40, 60, 85, 120, 또는 그 이상의 연속적인 뉴클레오티드들을 포함할 수 있고, 전장(full-length) mRNA 또는 유전자일 수 있다. "체질량지수(body mass index)"는 키 및 체중을 이용하여 구해지는, 체중이 건강 범위 내에 포함되는지 아닌지를 일반적으로 나타내주는 수를 의미한다. 체질량지수를 결정하는데 일반적으로 사용되는 공식은 인간의 체중(kg)을 키(m)의 제곱으로 나눈 값, 즉 체중(kg)/(키(m))2 이다. "화합물(compound)"은 임의의 저분자 화학적 화합물(small molecule chemical compound), 항체, 핵산 분자, 또는 폴리펩티드, 또는 그의 단편들을 의미한다. 본 발명의 치료방법들에 특히 유용한 화합물들은 가용성 엔도글린의 농도 또는 생물학적 활성이 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 이상 변경되거나, 바람직하게 감소될 수 있다. "키메라 항체(chimeric antibody)"는 하나 이상의 다른 단백질의 부분(전형적으로 면역글로불린 불변 도메인(immunoglobulin constant domain))에 연결된 항체 분자의 하나 이상의 항원-결합부(antigen-binding portion)를 포함하는 폴리펩티드를 의미한다. "이중-가닥 RNA(double-stranded RNA:dsRNA)"은 센스 및 안티센스 가닥을 둘다 포함하는 리보핵산 분자(ribonucleic acid molecule)를 의미한다. dsRNAs는 전형적으로 RNA 간섭(RNA interference)을 매개하는 데 사용된다. 또한 CD 105로도 알려진, "엔도글린(endoglin)"은 엔도글린의 생물학적 활성을 갖는 포유동물의 성장 인자(Fonsatti et al., Oncogene 22:6557-6563, 2003; Fonsatti et al., Curr. Cancer Drug Targets 3:427-432, 2003)를 의미하고, 임의의 다음의 GenBank accession numbers 중 임의의 것으로 한정되는 단백질에 대해 상동성이 있다: AAH29080 및 NP_031958(마우스); AAS67893(랫트); NP_000109, P17813, VSP_004233 및 CAA80673(인간); 및 A49722 (돼지), 또는 미국 특허 제6,562,957호에 개시된 것. 엔도글린은 태반으로부터의 융합세포영양막 및 증식하는 혈관 세포들에서 고농도로 발현되는 동종이합체의 세포막 당단백질이다. 47개의 아미노산들에 의해 그들의 세포질 테일들(tails)에 차이가 있는 L 및 S, 두 가지의 별개의 엔도글린의 이소폼들이 있다. 이소폼들 둘다는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 엔도글린에 포함된다. 엔도글린은 TGF-β의 존재시, TGF-β 패밀리 멤버들에 결합하고, 엔도글린은 TGF-β 시그널링 수용체들 RI 및 RII에 관련될 수 있고, 성장 인자들에 대한 반응을 강화할 수 있다. 엔도글린의 생물학적 활성은 액티빈-A, BMP-2, BMP-7, TGF-βl 및 TGF-β3과 같은 TGF-β 패밀리 멤버들에 대한 결합; 혈관 형성의 유발, 세포 증식, 부착(attachment), 이동, 침입(invasion)의 조절; 및 내피 세포의 활성화를 포함한다. 엔도글린의 생물학적 활성의 분석법들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 알려져 있고, 리간드 결합 분석법들 또는 Scatchard plot 분석법; BrdU 라벨, 세포 계수 실험법, 세포 증식의 측정시 사용되는 3H-티미딘 편입 분석법과 같은 DNA 합성 분석을 위한 정량 분석법들; 및 본 명세서 또는 McCarty et al., Intl. J. Oncol. 21:5-10, 2002; Akhtar et al. Clin. Chem. 49:32-40, 2003; 및 Yamashita et al, J. Biol. Chem. 269:1995-2001, 1994에 개시된 바와 같은 혈관 형성 분석법들을 포함한다. "가용성 엔도글린(soluble endoglin)"은 단백질의 세포외부(extracellular portion)의 하나 이상의 부분을 포함하는 엔도글린의 임의의 순환하는(circulating), 막에 결합하지 않은 형태(non-membrane bound form)를 의미한다(도 1 참조). 가용성 엔도글린은 단백질 분해효소(proteolytic enzyme)에 의한 엔도글린의 막 결합 형태의 절단(cleavage)으로부터 기인할 수 있다. 하나의 잠재적인 절단 사이트(potential cleavage site)는 1-437 아미노산의 엔도글린 폴리펩티드를 포함하는 가용성 엔도글린 폴리펩티드를 생성하는 437 아미노산에 있다(도 2 A 및 2B 참조). 이론에 얽매이고 싶지는 않지만, 가용성 엔도글린에 의해 보유된 세포외 리간드 결합 도메인(extracellular ligand binding domain)은 TGF-βl 및 TGF-β3과 같은 리간드들에의 결합을 허용하고, 그에 의해 TGF-β의 결손(deficiency)을 가져올 것이다. 더욱이, 엔도글린은 내피-특이성 분자(endothelial-specific molecule)이기 때문에, TGF-β의 결손은 내피 세포에서 최대가 될 것이다. 또한 가용성 엔도글린은 엔도글린의 효소적 절단에 기인하고 엔도글린의 생물학적 활성을 유지하는 순환성 분해 산물들(circulating degradation products) 또는 단편들을 포함할 수 있다. 가용성 엔도글린의 생물학적 기능은 현시점에서 잘 알려지지 않았으나, TGF-β 및 다른 잘 알려진 리간드들의 결손을 일으킬 것을 예상할 수 있다. 가용성 엔도글린의 생물학적 활성은 유리된 액티빈 A 또는 유리된 TGF-β3의 농도를 측정함으로써 또는 본 발명이 속하는 기술 분야에 잘 알려졌거나 또는 본 명세서에 개시된 혈관 형성 분석법을 사용하여 분석될 수 있다. "엔도글린 핵산(endoglin nucleic acid)"은 상술한 임의의 엔도글린 단백질들을 인코딩하는 핵산을 의미한다. 예를 들어, 인간의 엔도글린 유전자는 14 엑손들(exons)로 구성되는데, 상기 엑손 1은 시그널 펩티드 서열(signal peptide sequence)을 인코딩하고, 엑손들 2-12는 세포외 도메인(extracellular domain)을 인코딩하고, 엑손 13은 세포막 도메인(transmembrane domain)을 인코딩하고, 엑손 14는 C-터미널 세포질 도메인(C-terminal cytoplasmic domain)을 인코딩한다(도 1, 2A 및 2B 참조). 바람직하게, 엔도글린 핵산은 가용성 엔도글린을 인코딩한다(도 2A 참조). "발현(expression)"은 본 발명이 속하는 기술 분야에 알려진 방법에 의한 유전자 또는 폴리펩티드의 검출(detection)을 의미한다. 예를 들어, 폴리펩티드 발현은 종종 웨스턴 블롯팅(western blotting)에 의해 검출되고, DNA 발현은 종종 서던 블롯팅(Southern blotting) 또는 중합효소 연쇄 반응(polymerase chain reaction:PCR)에 의해 검출되고, RNA 발현은 종종 노던 블롯팅(northern blotting), PCR, 또는 RNAse 프로텍션 분석법들(RNAse protection assays)에 의해 검출된다. "단편(fragment)"은 폴리펩티드 또는 핵산 분자의 부분(portion)을 의미한다. 이러한 부분은 바람직하게, 기준 핵산 분자 또는 폴리펩티드의 전체 길이의 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 이상을 포함한다. 단편들은 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 또는 1000 뉴클레오티드들 또는 아미노산들을 포함할 수 있다. 바람직하게, 가용성 엔도글린의 단편들은 4 내지 437 아미노산들 및 10 내지 1311 뉴클레오티드들을 포함한다. "재태기간(gestational age)"은 보통 주로써 언급되는 모체의 최종 월경기간의 첫날로부터 기산하는, 태아의 나이를 의미한다. "임신성 고혈압(gestational hypertension)"은 임신 20주 이후에 단백뇨(proteinuria) 없이 고혈압(high blood pressure)이 발병하는 것을 의미한다. "전자간증 또는 자간증의 병력(history of pre-eclampsia or eclampsia)"은 환자 자신 또는 관련된 가족 구성원들이 이전에 전자간증 또는 자간증 또는 임신성 고혈압으로 진단받은 것을 의미한다. "상동성(homologous)"이라 함은 비교 서열(comparison sequence)의 길이 전체에 걸쳐 알려진 유전자 또는 단백질 서열에 대해 30% 이상의 상동성, 더욱 바람직하게 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 및 가장 바람직하게 90% 또는 그 이상의 상동성을 갖는 임의의 유전자 또는 단백질 서열을 의미한다. 또한 "상동성(homologous)" 단백질은 비교 단백질(comparison protein)의 하나 이상의 생물학적 활성을 가질 수 있다. 일반적으로, 단백질에 대해서는, 비교 서열들의 길이는 10 아미노산 이상, 바람직하게 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 또는 적어도 437 아미노산 또는 그 이상일 것이다. 핵산에 대해서는, 비교 서열들의 길이는 일반적으로 적어도 25, 50, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 또는 적어도 1311 뉴클레오티드 또는 그 이상일 것이다. 또한 "상동성(homology)"은 항체들을 발생시키는데 사용되는 에피토프(epitope) 및 항체들이 지시받도록 하는 단백질 또는 그의 단편 사이에서의 실질적인 유사성을 나타낼 수 있다. 이러한 경우에 있어서, 상동성은 문제가 되는 단백질을 특이적으로 인식할 수 있는 항체들의 생산을 유도하기에 충분한 유사성을 나타낸다. "인간화 항체(humanized antibody)"는 소정의 항원(predetermined antigen)에 결합 가능한 면역글로불린 아미노산 서열 변이체(immunoglobulin amino acid sequence variant) 또는 그의 단편을 의미한다. 보통, 항체는 적어도 중쇄(heavy chain)의 가변 도메인(variable domain)뿐 아니라 경쇄(light chain)도 모두 포함할 것이다. 또한 항체는 중쇄의 CH1, 힌지(hinge), CH2, CH3, 또는 CH4 영역들을 포함할 수 있다. 인간화 항체는 실질적으로 인간 면역글로불린의 아미노산 서열을 갖는 프래임워크 영역(framework region:FR) 및 실질적으로 비-인간 면역글로불린의 아미노산 서열("임포트(import)" 서열들)을 갖는 상보성 결정 영역(complementarity determining region:CDR)을 포함한다. 일반적으로, 인간화 항체는 비-인간 근원으로부터 도입된 하나 이상의 아미노산 잔기들을 갖는다. 일반적으로, 인간화 항체는 CDR 영역들 전부 또는 실질적으로 전부가 비-인간 면역글로불린의 그것에 대응하고, FR 영역들 전부 또는 실질적으로 전부가 인간 면역글로불린 공통 서열(human immunoglobulin consensus sequence)의 그것들인, 가변 도메인들(Fab, Fab', F(ab')2, Fabc, Fv) 중 하나 이상, 및 전형적으로 두 개의 가변 도메인들을 실질적으로 모두 포함할 것이다. 인간화 항체는 최적으로 적어도 면역글로불린 불변 영역(Fc) 부분, 전형적으로 인간 면역글로불린의 그것을 포함할 것이다. "상보성 결정 영역(complementarity determining region:CDR)"은 각각의 면역글로불린 경쇄 및 중쇄들 내에 가변 영역들에서 세 개의 과가변 서열들(hypervariable sequences)을 의미한다. "프래임워크 영역(framework region:FR)"은 면역글로불린 경쇄 및 중쇄들의 세 개의 과가변 서열들(CDR)의 양 측면에 위치한 아미노산들의 서열들을 의미한다. 인간화 항체의 FR 및 CDR 영역들은 정확하게 모 서열들(parental sequences)에 대응할 필요는 없으며 예컨대, 임포트 CDR 또는 공통 FR은 그 사이트에서 CDR 또는 FR 잔기가 공통 또는 임포트 항체 중 하나에 대응하지 않도록 하나 이상의 잔기의 치환(substitution), 삽입(insertion) 또는 결실(deletion)에 의해 돌연변이가 유발될 수 있다. 이러한 돌연변이들은, 그러나, 광범위하지는 않을 것이다. 보통, 인간화 항체 잔기들의 75% 이상, 바람직하게 90% 및 가장 바람직하게 95% 이상이 모 FR 및 CDR 서열들의 그것들에 대응할 것이다. "혼성화하다(hybridize)"라 함은 다양한 엄격성(stringency)의 조건 아래에서, 상보적인 폴리뉴클레오티드 서열들, 또는 그의 부분들 사이 쌍을 이루어 이중-가닥 분자(double-stranded molecule)를 형성하는 것을 의미한다(예컨대, Wahl and Berger Methods Enzymol. 152:399, 1987; Kimmel, Methods Enzymol. 152:507, 1987참조). 예를 들어, 엄격한 염(stringent salt)의 농도는 보통 약 750 mM 이하의 NaCl 및 약 75 mM 이하의 트리소듐 시트레이트(trisodium citrate), 바람직하게 약 500 mM 이하의 NaCl 및 약 50 mM 이하의 트리소듐 시트레이트, 및 가장 바람직하게 약 250 mM 이하의 NaCl 및 약 25 mM 이하의 트리소듐 시트레이트일 것이다. 저엄격성 혼성화(Low stringency hybridization)는 예컨대, 포름아미드(formamide)와 같은 유기 용매의 부존재시 얻을 수 있는 반면에, 고엄격성 혼성화(high stringency hybridization)는 약 35% 이상의 포름아미드 및 가장 바람직하게 약 50% 이상의 포름아미드의 존재시에 얻을 수 있다. 엄격한 온도 조건들(Stringent temperature conditions)은 보통 약 30℃ 이상, 더욱 바람직하게 약 37 ℃이상 및 가장 바람직하게 약 42℃ 이상의 온도를 포함할 것이다. 혼성화 시간(hybridization time), 예컨대, 소듐 도데실 설페이트(sodium dodecyl sulfate:SDS)와 같은 세정제(detergent)의 농도 및 캐리어 DNA(carrier DNA)의 포함(inclusion) 또는 배제(exclusion)와 같은, 추가 파라미터들을 변화시키는 것은, 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다. 엄격성의 다양한 수준은 이러한 가변 조건들을 필요에 따라서 조합함으로써 얻어진다. 바람직한 구현예에서, 혼성화는 30℃, 750 mM의 NaCl, 75 mM의 트리소듐 시트레이트 및 1% SDS에서 이루어질 것이다. 더욱 바람직한 구현예에서, 혼성화는 37℃, 500 mM의 NaCl, 50 mM의 트리소듐 시트레이트, 1% SDS, 35% 포름아미드 및 100μg/ml 변성된(denatured) 연어 정자 DNA(salmon sperm DNA:ssDNA)에서 이루어질 것이다. 가장 바람직한 구현예에서, 혼성화는 42℃, 250 mM의 NaCl, 25 mM의 트리소듐 시트레이트, 1% SDS, 50% 포름아미드 및 200μg/ml ssDNA에서 이루어질 것이다. 이러한 조건들의 유용한 변형은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자들에게 자명할 것이다. 대부분의 응용의 경우, 혼성화 뒤에 이어지는 세정 단계들(washing steps)도 엄격성 면에서 달라질 것이다. 세정 엄격성 조건들(Wash stringency conditions)은 염 농도 및 온도에 의해 제한될 수 있다. 상술한 대로, 세정 엄격성은 염 농도를 감소시키거나 또는 온도를 증가시킴으로써 증가될 수 있다. 예를 들어, 세정 단계들에서 엄격한 염 농도는 바람직하게 약 30 mM 이하의 NaCl 및 약 3 mM 이하의 트리소듐 시트레이트 및 가장 바람직하게 약 15 mM 이하의 NaCl 및 약 1.5 mM 이하의 트리소듐 시트레이트일 것이다. 세정 단계들에서 엄격한 온도 조건들은 보통 약 25℃ 이상, 더욱 바람직하게 약 42℃ 이상 및 가장 바람직하게 약 68℃ 이상의 온도를 포함할 것이다. 바람직한 구현예에서, 세정 단계들은 25℃, 30 mM NaCl, 3 mM 트리소듐 시트레이트 및 0.1% SDS에서 이루어질 것이다. 더욱 바람직한 구현예에서, 세정 단계들은 42℃, 15 mM NaCl, 1.5 mM 트리소듐 시트레이트 및 0.1% SDS에서 이루어질 것이다. 가장 바람직한 구현예에서, 세정 단계들은 68℃, 15 mM NaCl, 1.5 mM 트리소듐 시트레이트 및 0.1% SDS에서 이루어질 것이다. 이러한 조건들의 추가적인 변형은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 자명할 것이다. 혼성화 기술들(hybridization techniques)은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 질 알려져 있으며, 예를 들어, Benton and Davis (Science 196:180, 1977); Grunstein and Hogness(Proc. Natl. Acad. Sd., USA 72:3961, 1975); Ausubel et al.(Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Interscience, New York, 2001); Berger and Kimmel(Guide to Molecular Cloning Techniques, 1987, Academic Press, New York); 및 Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York에 개시되어 있다. "자궁내 태아 발육지연(intrauterine growth retardation:IUGR)"은 태아의 재태기간에 대해 예상된 체중의 10 퍼센트 미만의 출생 체중을 초래하는 증후군을 의미한다. 저출생 체중(low birth weight )에 대한 현재의 세계보건기구 표준은 2,500 g (5 lbs. 8 oz.) 미만의 체중이거나 또는 미국의 인종, 출산 경력(parity) 및 태아 성(sex)에 따른 재태기간에 대한 출생시 체중의 표에 따라 10th 퍼센타일(10th percentile) 미만인 경우이다(Zhang and Bowes, Obstet. Gynecol. 86:200-208, 1995). 또한 이러한 저출생 체중 아기들은 "재태기간에 비해 작은 태아(SGA)"로 불린다. 전자간증은 IUGR 또는 SGA와 관련된다고 알려진 이상이다. "메트릭(metric)"은 측정을 의미한다. 메트릭은, 예를 들어, 중요한 폴리펩티드 또는 핵산 분자의 농도를 비교하는데 사용될 수 있다. 전형적인 메트릭들은 비(ratios)와 같은, 수학적 공식 또는 알고리즘들을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 사용되는 메트릭은 전자간증 또는 자간증과 같은, 임신관련 고혈압 질환 발병 환자 및 정상 대조군(normal control subject)의 가용성 엔도글린, sFlt-1, VEGF, PlGF, 또는 이들의 임의의 조합의 농도들 사이를 가장 잘 구별하는 것이다. 이용되는 메트릭에 따라서 임신관련 고혈압 질환의 진단 인디케이터는 기준값(예컨대, 임신관련 고혈압 질환이 발병하지 않은 대조군(control subject)으로부터)보다 훨씬 높거나 낮을 수 있다. 가용성 엔도글린 농도는 유리되거나, 결합되거나(예컨대, 성장 인자에 결합), 또는 전체(유리된 것 + 결합된 것) 가용성 엔도글린의 양을 측정함으로써 결정된다. sFlt-1 농도는 유리되거나, 결합되거나(예컨대, 성장 인자에 결합), 또는 전체 sFlt-1(유리된 것 + 결합된 것)의 양을 측정함으로써 측정된다. VEGF 또는 PlGF 농도는 유리된 PlGF 또는 유리된 VEGF(예컨대, sFlt-1에 결합되지 않은)의 양을 측정함으로써 결정된다. 하나의 전형적인 메트릭은 전자간증 항-혈관형성 지수(pre-eclampsia anti-angiogenic index:PAAI)로도 표현되는, [sFlt-1/(VEGF + PlGF)]이다. 다른 예는 다음의 가용성 엔도글린 항-혈관형성 지수(soluble endoglin anti-angiogenic index)이다: (sFlt-1 + 0.25(가용성 엔도글린 폴리펩티드))/PlGF. 가용성 엔도글린 항-혈관형성 지수값의 증가는 전자간증 또는 자간증의 진단 인디케이터가 된다. 다른 전형적인 메트릭은 다음과 같다: (가용성 엔도글린 + sFlt-1)/PlGF. 본 발명의 임의의 메트릭들은 모체의 BMI 또는 태아의 GA를 더 포함할 수 있다. "전자간증 항-혈관 형성 지수(pre-eclampsia anti-angiogenesis index :PAAI)"는 항-혈관형성의 활성의 인디케이터로서 사용되는 sFlt-1/VEGF + PlGF의 비를 의미한다. 10 이상의, 더욱 바람직하게 20 이상의 PAAI는, 전자간증 또는 전자간증의 위험과 같은, 임신관련 고혈압 질환을 나타낸다. "가용성 엔도글린 항-혈관형성 지수(soluble endoglin anti-angiogenic index)"는 (sFlt-1 + 0.25 가용성 엔도글린)/PlGF의 비를 의미한다. 예를 들어, 75 또는 그보다 높은, 바람직하게 100 또는 그보다 높은, 또는 더욱 바람직하게 200 또는 그보다 높은 값은 전자간증 또는 자간증과 같은, 고혈압과 관련된 임신 합병증을 나타낸다. "작동가능하게 연결된(operably linked)"이라 함은 적합한 분자들(예컨대, 전사 활성인자 단백질들)이 조절 서열(regulatory sequence(s))에 결합되는 경우 유전자 발현을 허용하기 위한 방식으로 유전자 또는 조절서열이 연결되는 것을 의미한다. "제약학적으로 허용가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)"는 치료받는 포유동물에게 제약학적으로 허용가능하면서도, 그것과 함께 투여되는 화합물의 치료 특성을 보유하는 담체를 의미한다. 하나의 전형적인 제약학적으로 허용가능한 담체 물질은 생리 식염수이다. 다른 제약학적으로 허용가능한 담체들 및 그들의 제형화는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 알려져 있으며, 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences,(20th edition), ed. A. Gennaro, 2000, Lippincott, Williams 0026# Wilkins, Philadelphia, PA에 개시되어 있다. "태반 성장 인자(placental growth factor:PlGF)"는 GenBank accession number P49763로 한정되는 단백질에 상동성이 있으며 PlGF 생물학적 활성을 갖는 포유동물의 성장 인자를 의미한다. PlGF는 VEGF 패밀리에 속하는 글리코실화 동종이량체(glycosylated homodimer)이고, 선택적 스플라이싱 메카니즘들(alternative splicing mechanisms)을 통해 두 개의 별개의 이소폼들로 발견될 수 있다. PlGF는 태반에서 세포영양막 및 융합세포영양막에서 발현되고, PlGF 생물학적 활성들은 내피 세포, 특히 영양막 세포들의 증식, 이동 및 활성화 유발을 포함한다. "다형성(polymorphism)"은 전자간증 또는 자간증의 발병 소인을 나타내는 가용성 엔도글린, sFlt-1, PlGF, 또는 VEGF 핵산 분자의 유전적 다양성(genetic variation), 돌연변이, 결실 또는 부가를 의미한다. 이러한 다형성들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 알려져 있고, 예를 들어, Raab et al. (Biochem. J. 339:579-588, 1999) 및 Parry et al. (Eur. J Immunogenet. 26:321-323, 1999)에 개시되어 있다. 다형성은 프로모터 서열(promoter sequence), 오픈 리딩 프레임(open reading frame), 인트론 서열(intronic sequence), 또는 유전자의 비번역 3' 영역(untranslated 3' region of a gene)에 존재할 수 있다. 엔도글린 유전자에서 이러한 다형성들로 알려진 예들은 엑손 7의 3' 말단을 지나 26 염기들에서 인트론 7로 6 염기의 GGGGGA의 삽입을 포함한다(Ann. Neurol. 41:683-6, 1997). "임신관련 고혈압 질환(pregnancy related hypertensive disorder)"은 혈압의 증가와 관련되거나 또는 그것을 특징으로 하는 임신과 관련된 임의의 이상 또는 질병을 의미한다. 이러한 이상들에는 전자간증(미성숙 전자간증(premature pre-eclampsia), 중증 전자간증(severe pre-eclampsia)을 포함하여), 자간증, 임신성 고혈압, HELLP 증후군(용혈(hemolysis), 간 효소의 상승, 혈소판수의 감소), 태반조기박리(abruption placenta), 만성 고혈압, 자궁내 태아 발육지연을 갖는 임신(pregnancy with intra uterine growth restriction) 및 재태기간에 비해 작은 태아(SGA)를 갖는 임신을 포함한다. SGA 태아를 갖는 임신이 종종 고혈압과 관련되지 않는 경우에도, 이러한 정의에 포함됨을 주의해야 할 것이다. "전자간증(pre-eclampsia)"은 단백뇨 또는 부종, 또는 둘다를 수반하는 고혈압, 사구체 기능 장애(glomerular dysfunction), 뇌부종(brain edema), 간부종(liver edema), 또는 임신 또는 최근 임신의 영향에 따른 응고 이상(coagulation abnormalities)을 특징으로 하는 전신 질환(multi-system disorder)을 의미한다. 미성숙(premature), 경증(mild), 중등도(moderate) 및 중증(severe) 전자간증과 같은 전자간증의 모든 형태들이 이러한 정의에 포함된다. 전자간증은 일반적으로 임신 20주 이후에 발생한다. 전자간증은 일반적으로 다음의 증상들의 몇 가지 조합으로 정의된다: (1) 임신 20주 이후에 수축기 혈압(systolic blood pressure:BP) 003e# 140 mmHg 및 확장기 혈압(diastolic blood pressure:BP) 003e# 90 mmHg (일반적으로 4-168 시간 떨어져, 두 가지 경우를 측정), (2) 새로운 단백뇨의 발병 (소변 검사시 딥스틱에 의할 경우 1+, 24 시간 회수물에서 300mg을 초과하는 단백질, 또는 단백질/크레아티닌비가 0.3을 초과하는 임의의 단일 소변 샘플) 및 (3) 분만후 12주에 고혈압 및 단백뇨의 소실. 중증 전자간증은 일반적으로 (1) 확장기 혈압 BP 003e# 110 mmHg (일반적으로 4-168 시간 떨어져, 두 가지 경우를 측정) 또는 (2) 24 시간 소변 회수물에서 3.5g 이상의 단백질 측정값 또는 딥스틱에 의할 경우 최소한 3+ 단백질을 나타내는 두 개의 랜덤 요 샘플을 특징으로 하는 단백뇨로서 정의된다. 전자간증에서, 고혈압 및 단백뇨는 일반적으로 서로 7일 이내에 발생한다. 중증 전자간증에서, 중증 고혈압, 중증 단백뇨 및 HELLP 증후군(용혈, 간 효소의 상승, 혈소판수의 감소) 또는 자간증은 동시에 또는 한 번에 하나씩 발생할 수 있다. HELLP 증후군은 저혈소판증(003c#100000 세포들/μl), 증가된 LDH(003e#600 IU/L) 및 증가된 AST(003e#70 IU/L)의 출현으로 특징지워진다. 때때로, 중증 전자간증은 발작(seizures)이 발생할 수 있다. 이러한 증후군의 중증 형태는 "자간증(eclampsia)"으로서 언급된다. 또한 자간증은 간(예컨대, 간세포 손상(hepatocellular damage), 문맥주위괴사(periportal necrosis)) 및 중추신경계(예컨대, 뇌 부종 및 뇌 출혈(hemorrhage))와 같은 몇 가지 기관 또는 조직의 장애 또는 손상을 포함할 수 있다. 발작의 병인(etiology)은 뇌부종 및 신장내 작은 혈관의 국소 연축(focal spasm)의 발생의 이차적인 것으로 생각되고 있다. "미성숙 전자간증(premature pre-eclampsia)"은 37주 미만또는 34주 미만에 증상이 발병하는 경우의 전자간증을 의미한다. "단백질(protein)" 또는 "폴리펩티드(polypeptide)" 또는 "폴리펩티드 단편(polypeptide fragment)"은 번역후변형(post-translational modification)(예컨대, 당화(glycosylation) 또는 인산화)과 상관없이, 자연 발생의 폴리펩티드 또는 펩티드 전부 또는 일부를 구성하거나, 또는 비-자연 발생의 폴리펩티드 또는 펩티드를 구성하는 임의의 둘 이상의 아미노산들의 사슬을 의미한다. "기준 샘플(reference sample)"은 비교 목적으로 사용되는 임의의 샘플, 표준, 또는 농도를 의미한다. "정상 기준 샘플(normal reference sample)"은 동일한 환자로부터 이전에 채취한 샘플, 전자간증 또는 자간증과 같은, 임의의 임신관련 고혈압 질환을 앓지 않는 임신한 환자로부터의 샘플, 전자간증 또는 자간증과 같은, 임신관련 고혈압 질환을 앓지 않는 임신한 환자로부터의 샘플, 임신한 환자이지만 샘플이 임신 초기(예컨대, 제 1 또는 제 2의 3개월 또는 전자간증 또는 자간증과 같은, 임신관련 고혈압 질환의 검출 이전의)에 채취된 샘플, 임신한 환자이지만 샘플이 전자간증 또는 자간증과 같은, 임신관련 고혈압 질환의 병력이 없는 환자로부터 채취된 샘플, 임신하지 않은 환자이지만 알려진 정상 농도의 정제된 기준 폴리펩티드인 샘플(예컨대, 전자간증 또는 자간증과 같은, 임신관련 고혈압 질환은 나타나지 않음)일 수 있다. "기준 표준 또는 농도(reference standard or level)"는 기준 샘플로부터 유래된 값 또는 수를 의미한다. 정상 기준 표준 또는 농도는 다음 척도(criteria)들 중 하나 이상에 의해 샘플 환자에 매치되는 정상 환자로부터 유래된 값 또는 수일 수 있다: 태아의 재태기간, 모체의 연령, 임신 전 모체의 혈압, 임신 중 모체의 혈압, 모체의 BMI, 태아의 체중, 전자간증 또는 자간증의 사전 검사(prior diagnosis) 및 전자간증 또는 자간증의 가족력. "양성 기준(positive reference)" 샘플, 표준 또는 값은 다음 척도(criteria)들 중 하나 이상에 의해 샘플 환자에 매치되는, 전자간증 또는 자간증과 같은, 임신관련 고혈압 질환이 발병한 것으로 알려진 환자로부터 유래된 샘플 또는 값 또는 수이다: 태아의 재태기간, 모체의 연령, 임신 전 모체의 혈압, 임신 중 모체의 혈압, 모체의 BMI, 태아의 체중, 임신관련 고혈압 질환의 사전 검사 및 임신관련 고혈압 질환의 가족력. "감소하다 또는 저해하다(reduce or inhibit)"라 함은 치료받지 않은 샘플들과 비교할 때, 상술한 분석법들("발현(expression)" 참조)에 의해 검출된, 단백질 또는 핵산의 농도 변화가 바람직하게 20% 또는 그 이상, 더욱 바람직하게 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 이상의 전체적인 감소를 일으키는 능력을 의미한다. "샘플(sample)"은 환자로부터 얻은 조직 생검(tissue biopsy), 세포, 체액 (예컨대, 혈액, 혈청, 혈장, 소변, 침, 양수, 또는 뇌척수액) 또는 다른 표본을 의미한다. 바람직하게, 생물학적 샘플은 가용성 엔도글린 핵산 분자들 또는 폴리펩티드들 또는 둘다를 포함한다. "작은 간섭 RNAs(small interfering RNAs:siRNAs)"은 분해되는 표적 유전자 또는 mRNA를 동정하는데 사용되는, 바람직하게 길이가 10 뉴클레오티드(nt) 이상, 더욱 바람직하게 길이가 15 뉴클레오티드들 이상 및 가장 바람직하게 길이가 19 뉴클레오티드 이상인 분리된 dsRNA 분자를 의미한다. 19-25 뉴클레오티드의 범위는 siRNAs에 대한 가장 바람직한 크기이다. 또한 siRNAs는 단일의 RNA 분자 내에 포함된 siRNA 듀플렉스(duplex)의 양 가닥들 안에 짧은 헤어핀(hairpin) RNAs를 포함할 수 있다. siRNA는 하나 이상의 뉴클레오티드들의 부가, 결실, 치환, 및/또는 변경에 의해 자연 발생한 RNA와는 차이가 있는 변경된 RNA 뿐 아니라 dsRNA의 임의의 형태(대형 dsRNA, 부분적으로 정제된 RNA, 완전히 정제된 RNA, 합성 RNA, 재조합 생산된 RNA의 단백질 가수 분해 산물들)를 포함한다. 이러한 변경들은 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 nt RNA의 말단(들)에 대해 또는 (RNA의 하나 이상의 뉴클레오티드들에서) 내부에서와 같은, 비-뉴클레오티드 물질의 첨가를 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에서, RNA 분자들은 3' 하이드록실기를 포함한다. 또한 본 발명의 RNA 분자들의 뉴클레오티드들은 인공 뉴클레오티드들(non-naturally occurring nucleotides) 또는 디옥시리보뉴클레오티드들(deoxyribonucleotides)을 포함하여, 비-표준 뉴클레오티드들(non-standard nucleotides)을 포함할 수 있다. 총체적으로, 이러한 모든 변경 RNA들은 RNA의 유사체를 의미한다. 본 발명의 siRNA들은 RNA 간섭(RNAi)을 매개할 수 있는 능력을 갖는 자연 RNA에 충분히 유사할 것을 필요로 한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, RNAi는 세포 또는 기관 내로 작은 간섭 RNAs 또는 dsRNAs의 도입을 통해 특이적 mRNA 분자의 ATP-의존적 표적화 절단(ATP-dependent targeted cleavage) 및 분해를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "매개 RNAi(mediate RNAi)"는 분해되는 RNA들을 구별하거나 동정하는 능력을 의미한다. "가용성 엔도글린 결합 분자(soluble endoglin binding molecule)"는 가용성 엔도글린 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 단백질 또는 저분자 화합물을 의미한다. 가용성 엔도글린 결합 분자는 예를 들어, 항체, 항체-관련 펩티드, 가용성 엔도글린 결합 항체의 하나 이상의 CDR 영역들, 또는 가용성 엔도글린 상호작용 단백질(soluble endoglin interacting protein)일 수 있다. "가용성 Flt-1(soluble FIt-1:sFlt-1)"(또한 sVEGF-R1로도 알려진)은 GenBank accession number UOl134로 한정되는 단백질에 상동성이 있고, sFlt-1 생물학적 활성을 갖는, Flt-1 수용체의 가용성 형태를 의미한다. sFlt-1 폴리펩티드의 생물학적 활성은 임의의 표준 방법, 예를 들어, VEGF에 대한 sFlt-1 결합을 분석하는 방법을 사용함으로써 분석될 수 있다. sFlt-1은 세포막 도메인(transmembrane domain) 및 Flt-1 수용체의 세포질 티로신 키나아제 도메인(cytoplasmic tyrosine kinase domain)이 결여된다. sFlt-1은 VEGF 및 PlGF에 고친화도로 결합할 수 있으나, 증식 또는 혈관 형성을 유발할 수는 없고, 따라서 Flt-1 및 KDR 수용체들과는 기능적으로 차이가 있다. sFlt-1은 초기에 인간의 제대 내피 세포(human umbilical endothelial cells)로부터 정제되고, 이후에 생체 내의 영양막 세포들에 의해 생성된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, sFlt-1은 임의의 sFlt-1 패밀리 멤버 또는 이소폼을 포함한다. 또한 sFlt-1은 Flt-1 수용체의 효소적 절단에 의해 생성되고 sFlt-1 생물학적 활성을 유지하는 분해 산물들 또는 단편들도 의미할 수 있다. 하나의 예에서, 태반으로부터 분비된 특이성 메탈로프로테이나제들(metalloproteinases)은 Flt-1 수용체의 세포외 도메인을 절단하여 순환계(circulation) 내로 Flt-1의 N-터미널부를 방출시킬 수 있다. "특이적으로 결합한다(specifically binds)"라 함은 화합물 또는 항체가 본 발명의 폴리펩티드는 인식하여 결합하지만, 본래부터 본 발명의 폴리펩티드를 포함하는, 생물학적 샘플과 같은, 샘플의 다른 분자들은 인식하여 결합하지 않는 것을 의미한다. 하나의 예에서, 가용성 엔도글린에 특이적으로 결합하는 항체는 막 결합 엔도글린에는 결합하지 않는다. 다른 예에서, 가용성 엔도글린에 특이적으로 결합하는 항체는 가용성 엔도글린에는 특이하나 전장(full-length) 엔도글린에는 그러하지 않은 엔도글린의 아미노산들 1 내지 437 내의 영역을 인식한다. "환자(subject)"는 인간 또는 소, 말, 양, 돼지, 염소, 개, 또는 고양이와 같은 비-인간 포유동물을 포함하는 포유동물을 의미하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 이러한 제한에는 임신의, 분만후의(post-partum) 및 임신하지 않은 포유동물들도 포함된다. "실질적으로 동일한(substantially identical)"이라 함은 예를 들어 후술하는 방법들을 사용하여, 최적으로 정렬시, 예컨대, 엔도글린 또는 가용성 엔도글린 서열 같은 제 2 핵산 또는 아미노산 서열과 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 상동성을 갖는 핵산 또는 아미노산 서열을 의미한다. "실질적인 상동성(substantial identity)"은 전장 서열(full-length sequence), 에피토프들(epitopes) 또는 면역원성 펩티드들(immunogenic peptides), 기능성 도메인들(functional domains), 코딩(coding) 및/또는 조절 서열들(regulatory sequences), 엑손들(exons), 인트론들(introns), 프로모터들(promoters) 및 유전자 서열들(genomic sequences)과 같은, 서열의 다양한 타입들 및 길이들을 표현하기 위해 사용된다. 두 개의 폴리펩티드들 또는 핵산 서열들 사이의 퍼센트 상동성은 예를 들어, GeneMatcher Plus™로서 편입된 Smith Waterman Alignment (Smith, T. F. and M. S. Waterman (1981) J MoI Biol 147:195-7); "BestFit" (Smith and Waterman, Advances in Applied Mathematics, 482-489 (1981)), Schwarz and Dayhof (1979) Atlas of Protein Sequence and Structure, Dayhof, M.O., Ed pp 353-358; BLAST program (Basic Local Alignment Search Tool; (Altschul, S. F., W. Gish, et al. (1990) J MoI Biol 215: 403-10), BLAST-2, BLAST-P, BLAST-N, BLAST-X, WU-BLAST-2, ALIGN, ALIGN-2, CLUSTAL, 또는 Megalign (DNASTAR) software와 같은 공공연히 시판되는 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여, 본 발명이 속하는 기술분야 내의 다양한 방식으로 결정된다. 또한, 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자는 비교되는 서열들의 길이를 넘어 최대 정렬(alignment)을 이루는 데 필요한 임의의 알고리즘들을 포함하여, 정렬 측정을 위한 적합한 파라미터들을 결정할 수 있다. 일반적으로, 단백질에 있어서, 비교 서열들의 길이는 10 아미노산 이상, 바람직하게 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 13O, 140, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 또는 적어도 437 아미노산들 또는 그 이상일 것이다. 핵산에 있어서, 비교 서열들의 길이는 일반적으로 적어도 25, 50, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 또는 적어도 1311 뉴클레오티드들 또는 그 이상일 것이다. 서열 상동성의 측정 목적을 위해 DNA 서열과 RNA 서열을 비교하는 경우, 티민 뉴클레오티드는 우라실 뉴클레오티드와 균등한 것으로 이해해야 할 것이다. 보존적 치환들(conservative substitutions)은 전형적으로 다음의 군내의 치환을 포함한다: 글라이신(glycine), 알라닌(alanine); 발린(valine), 이소루신(isoleucine), 루신(leucine); 아스파라긴산(aspartic acid), 글루탐산(glutamic acid), 아스파라긴(asparagine), 글루타민(glutamine); 세린(serine), 트레오닌(threonine); 라이신(lysine), 아르기닌(arginine); 및 페닐알라닌(phenylalanine), 티로신(tyrosine). "전자간증의 증상(symptoms of pre-eclampsia)"은 다음 중 임의의 것을 의미한다: (1) 임신 20주 이후의 수축기 혈압 (BP) 003e#140 mmHg 및 확장기 혈압 (BP) 003e#90 mmHg, (2) 새로운 단백뇨의 발병 (소변 검사시 딥스틱에 의할 경우 1+, 24 시간 회수물에서 300mg을 초과하는 단백질, 또는 단백질/크레아티닌비가 0.3을 초과하는 임의의 단일 소변 샘플) 및 (3) 분만후 12주에 고혈압 및 단백뇨의 소실. 또한 전자간증의 증상들은 신기능 장애(renal dysfunction) 및 사구체 내피증식(glomerular endotheliosis) 또는 비대(hypertrophy)를 포함할 수 있다. "자간증의 증상(symptoms of eclampsia)"은 임신 또는 최근 임신의 영향에 따라 다음의 증상들 중 어느 하나가 발생함을 의미한다: 발작(seizures), 혼수(coma), 저혈소판증(thrombocytopenia), 간부종(liver edema), 폐부종(pulmonary edema) 및 뇌부종(cerebral edema). "전환성장인자 β(transforming growth factor β:TGF-β)"는 TGF-β 생물학적 활성을 가지고 모든 척추 동물들에서 발견되는 측분비(paracrine) 폴리펩티드들과 구조적으로 관련된 패밀리 멤버이고 후생동물의 성장(metazoan growth), 분화 및 형태형성 인자들(morphogenesis factors)의 대형 패밀리의 원형인 포유동물의 성장 인자를 의미한다(Massaque et al. Ann Rev Cell Biol 6:597-641 (1990); Massaque et al. Trends Cell Biol 4:172-178 (1994); Kingsley Gene Dev. 8:133-146 (1994); 및 Sporn et al. J Cell Biol 119:1017- 1021 (1992)을 재참조). Kingsley의 상술한 문헌에 개시된 바와 같이, TGF-β 수퍼패밀리는 25 이상의 멤버들을 가지고 고도로 관련된 서열들을 갖는 상이한 서브-패밀리들(sub-families)로 그룹지워질 수 있다. 가장 명확한 서브-패밀리들은 다음을 포함한다: TGF-β 수퍼패밀리의 다른 멤버들보다 TGF-β1에 더 유사한 네 개 이상의 유전자들을 포함하는 TGF-β 서브-패밀리; 동종- 또는 이종-이량체들 또는 두 개의 서브-단위, 인히빈(inhibin)β-A 및 인히빈β-B를 포함하는 액티빈 서브-패밀리. 포유동물 인자들 BMP2 및 BMP4를 포함하는 디카펜타플레직(decapentaplegic) 서브-패밀리는, 피하에 또는 근육 내로 이식시 이소성 뼈(ectopic bone) 및 연골(cartilage)의 형성을 유도할 수 있다. 6OA 서브-패밀리는, BMP5-8를 포함하여, 골유도 활성(osteoinductive activity)을 가지는 많은 포유동물의 동종체(homologs)를 포함한다. TGF-β 수퍼패밀리의 다른 멤버들은 성장 분화 인자 1(gross differentiation factor 1:GDF-1), GDF-3/VGR-2, 도살린(dorsalin), 노달(nodal), 뮬러관 억제 물질(mullerian-inhibiting substance:MIS) 및 신경교세포계-유래 신경영양인자(glial-derived neurotrophic growth factor:GDNF)를 포함한다. DPP 및 6OA 서브-패밀리들은 TGF-β 수퍼패밀리의 다른 멤버들보다 서로 더 가깝게 관련되어 있고, 종종 DVR(dpp 및 vgl 관련)이라 불리는 더 큰 분자들의 컬렉션의 일부로서 함께 분류됨을 주의해야 할 것이다. 그것이 사용된 문맥상 다른 의미가 명백하지 않는 한, TGF-β 용어는 본 발명의 명세서 전반에서 사용될 때 일반적으로 TGF-β 수퍼패밀리의 멤버들을 의미하는 것으로 이해해야 할 것이다. (Massague et al, Annu. Rev. Biochem. 67:753-91, 1998; Josso et al, Curr. Op. Gen. Dev., 7:371-377, 1997). TGF-β는 많은 세포 타입들에서 성장, 분화, 운동성(motility), 조직 리모델링, 신경발생(neurogenesis), 상처 회복, 세포자멸사 및 혈관 형성을 조절하도록 기능한다. 또한 TGF-β는 많은 세포 타입들에서 세포 증식을 저해하고, 기질 단백질(matrix proteins)들의 합성을 유발할 수 있다. "치료량(therapeutic amount)"은 본 명세서에 개시된 바와 같이 전자간증 또는 자간증으로 고통받는 환자들에게 투여하는 경우에 전자간증 또는 자간증 증상의 질적 또는 양적인 감소를 유발하기에 충분한 양을 의미한다. 또한 "치료량(therapeutic amount)"은 전자간증 또는 자간증으로 고통받는 환자들에게 투여시 엔도글린 또는 sFlt-1의 발현 농도의 감소 또는 본 명세서에 개시된 분석법들에 의해 측정된 바와 같이VEGF 또는 PlGF의 발현 농도의 증가를 유발하기에 충분한 양을 의미할 수 있다. "치료(treating)"는 화합물 또는 약리학적 조성물을 치료 목적으로 투여하는 것을 의미한다. "질병을 치료한다(treat disease)" 또는 "치료적처치(therapeutic treatment)"를 위해 사용하는 것은 환자의 이상을 개선시키기 위해 이미 병으로 고통받는 환자에게 투여 치료를 행하는 것을 의미한다. 바람직하게, 환자는 후술하는 임의의 특징적인 증상들의 확인 또는 본 명세서에 개시된 진단을 위한 정보 제공 방법들의 사용에 기초하여, 전자간증 또는 자간증과 같은, 고혈압과 관련된 임신성 합병증을 앓는 것으로서 진단된다. "질병을 예방한다(prevent disease)"라 함은 특정 질환으로 발병할 가능성이나 그밖의 위험이 있으나, 아직 발병하지 않은 환자의 예방적 처리(prophylactic treatment)를 의미한다. 바람직하게 환자에게 본 명세서에 개시된 진단을 위한 정보 제공 방법들을 사용하여 전자간증 또는 자간증의 발병 위험이 있음을 확인하는 것이다. 따라서, 청구항 및 구현예들에서, 처리 단계는 치료 또는 예방 목적 중 하나로 포유동물에게 투여하는 단계를 의미한다. "영양막(trophoblast)"은 자궁 점막층(uterine mucosa)을 통해 배아가 모체로부터 영양분을 받고; 세포들이 태반의 형성에 기여하게 되는데, 이러한 자궁 점막층을 침식시키는 포배(blastocyst)를 덮고 있는 신경능선조직의 세포 층(mesectodermal cell layer)을 의미한다. "혈관 내피 성장 인자(vascular endothelial growth factor:VEGF)"는 미국 특허 제5,332,671호; 제5,240,848호; 제5,194,596호; 및 Charnock- Jones et al. (Biol Reproduction, 48: 1120-1128, 1993)에 개시된 성장 인자에 대해 상동성이 있고, VEGF 생물학적 활성을 갖는 포유동물의 성장 인자를 의미한다. VEGF는 글리코실화 동종이량체로서 존재하고, 네 개 이상의 다른 스프라이싱 이소폼들(spliced isoforms)을 포함한다. 고유한 VEGF(native VEGF)의 생물학적 활성은 혈관 내피 세포 또는 제대정맥 내피 세포의 선택적 성장의 증진(promotion) 및 혈관 형성의 유발을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, VEGF는 임의의 VEGF 패밀리 멤버 또는 이소폼(예컨대, VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, VEGF189, VEGF165, 또는 VEGF 121)을 포함한다. 바람직하게, VEGF는 VEGF121 또는 VEGF165 이소폼(Tischer et al., J. Biol. Chem. 266, 11947-11954, 1991 ; Neufed et al. Cancer Metastasis 15:153- 158, 1996)인데, 이는 미국 특허 제6,447,768호; 제5,219,739호; 및 제5,194,596호에 개시되어 있으며, 참조로서 본 명세서에 편입된다. 또한 Gille et al. (J. Biol. Chem. 276:3222-3230, 2001)에 개시된 KDR-선택적 VEGF 및 Flt-선택적 VEGF와 같은 VEGF의 돌연변이 형태들(mutant forms)이 포함된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 또한 VEGF는 LeCouter et al. (Science 299:890-893, 2003)에 개시된 바와 같은 VEGF의 임의의 변형된 형태들(modified forms)을 포함한다. 인간 VEGF가 바람직하나, 본 발명이 인간 형태로 제한되는 것은 아니며 VEGF의 다른 동물(예컨대 마우스, 랫트, 개, 또는 닭) 형태들을 포함할 수 있다. "벡터(vector)"는 보통 플라스미드(plasmid) 또는 박테리오파지(bacteriophage)로부터 유래되는데, 그 안으로 DNA의 단편들이 삽입되거나 또는 클론(cloned)되는 DNA 분자를 의미한다. 재조합 벡터(recombinant vector)는 하나 이상의 독특한 제한 사이트들을 포함하고, 클론된 서열이 복제(reproducible)되도록 제한된 숙주 또는 비히클 생명체(vehicle organism) 내에서 자가 복제(autonomous replication)할 수 있다. 벡터는 숙주 세포(recipient cell) 내로 형질감염(transfection)이 되자마자, RNA가 발현되도록 유전자 또는 코딩 영역에 작동적으로 연결되는 프로모터를 포함한다. 본 발명의 다른 특성 및 이점들은 다음의 바람직한 구현예들에 대한 상세한 설명 및 청구항으로부터 명백할 것이다.