엑티나시딘 ７４３과 조합된 페길화된 리포좀 독소루비신 document_id A220623051846

엑티나시딘 743(ET-743)은 하기의 구조를 갖는 해양 외피식물(marine tunicate) 엑티나시디아 투르비나타(Ecteinascidia turbinata)로부터 분리된 테트라히드로이소퀴놀린 알칼로이드이다: ET-743, 그의 화학적 성질(chemistry), 작용 메카니즘 및 전임상(preclinical) 및 임상적 개발이 Kesteren, Ch. Van et al, 2003, Anti-Cancer Drugs, 14(7), pages 487-502: "Yondelis (trabectedin, ET-743):the development of an anticancer agent of marine origin", 및 그의 참고 문헌에 기재되어 있다. ET-743은 흑색종 및 난소암 및 유방암을 포함하여, 흉선이 없는(athymic) 마우스에서 자란 다양한 인간 종양 이종이식편에 대해 강력한 항종양(antineoplastic) 활성을 갖는다. ET-743의 I 상 임상 연구에서, 육종 및 유방암 및 난소암을 가진 환자들에서 유망한 반응들이 관찰되었다. 따라서, 이 신규한 약물은 현재 다양한 신생물병(neoplastic disease)을 가진 암 환자들을 대상으로 한 여러 II 상 임상 시험에서 집중적으로 연구되고 있다. ET-743은 골수독성(myelotoxic) 및 간독성 부작용을 갖는다. 24시간 내지 72시간에 걸친 장시간의 주입에 의해 ET-743을 투여받은 환자들은 골수억제(myelosuppression) 및 빈번하게, 급성이나 가역적인, 아미노전이효소(transaminase)의 상승 및 알칼리 포스파타아제(ALP) 및/또는 빌리루빈의 증가를 특징으로 하는 불현 담관염(subclinical cholangitis)을 경험했다. 예를 들면, Ryan D.P. et al., 2001 Clin Cancer Res 7, 231:"Phase I and pharmacokinetic study of ecteinascidin 743 administered as a 72-hour continuous intravenous infusion in patients with solid malignancies"; Puchalski T.A. et al., 2002, Cancer Chemother Pharmacol 50: 309: "Pharmacokinetics of ecteinascidin 743 administered as a 24-h continuous intravenous infusion to adult patients with soft tissue sarcomas: associations with clinical characteristics, pathophysiological variables and toxicity"를 참조한다. 마우스, 랫트, 개 및 원숭이에서 수행된 전임상 급성 독성 연구는 간-특이적 효소의 혈장 수준의 증가 및 담관염의 병리 소견에 의해 입증되는 바와 같이, 간 독성이 ET-743의 중요한 부작용이라는 것을 일관성 있게 보여주었다. 최근에, ET-743의 간독성 잠재력에 대해 가장 취약한 종인, 암컷 랫트에서 ET-743에 의해 유발된 간담즙성(hepatobiliary) 변화의 속성 및 정도가 조직병리학, 전자현미경, 면역조직화학, 혈장 생화학, 및 DNA 마이크로어레이 분석에 의해 규명되었다. Donald S. et al., 2002, Cancer Research, 62: 4256 "Hepatobiliary damage and changes in hepatic gene expression caused by the antitumor drug ecteinascidin 743 (ET-743) in the female rat"를 참조한다. 또한, 고-용량 덱사메타손에 의한 사전 처리(pretreatment)는 이 동물 모델에서 ET-743의 항종양 활성을 저해하지 않으면서 ET-743-매개 간독성을 무력화시키는 것으로 입증되었다. Donald S. et al., 2003, Cancer Research, 63: 5903-5908: "Complete protection by high-dose dexamethasone against the hepatotoxicity of the novel antitumor drug ecteinascidin-743 (ET-743) in the rat" 및 WO 02 36135를 참조한다. 덱사메타손 사전 처리에 의한 보호는 ET-743의 간 수준의 급격한 감소를 동반하며, 이는 덱사메타손이 그의 유용한 효과, 즉, ET-743의 대사적 해독 속도의 증가를 일으키는 메카니즘으로서, 유도된 대사 효소를 통한 것으로 보이는 ET-743의 증가된 간 제거(hepatic clearance)를 시사한다. 독소루비신은 스트렙토마이세스 페우세티우스 변종 카에시우스(Streptomyces peucetius var. caesius)로부터 분리된 세포독성 안트라사이클린 항생제이다. 독소루비신은 단독으로 투여시, 주로 골수독성(myelotoxicity)을 유발하는 것으로 알려져 있다. 다른 약물과 조합된 ET-743의 암 치료용 조성물 및 이의 암 치료에서의 용도에 대해서는 2002년 5월 10일 공개되고, 특정한 원용에 의해 본 명세서에 포함된 WO 02 36135를 참조한다. 생체-외 분석은 수개의 다른 약물과 ET-743의 조합에 대해 부가적 효과를 초과하는 효과를 시사했다. 특히, 인간 육종에 대해 생체 외에서 상승적 효과가 입증되었다. 안트라사이클린인 독소루비신과 조합된 ET-743의 조성물 및 용도가 연구되었다. 이 연구에서, 조합의 독성에 대한 상세한 고려는 없었다. 단독으로 또는 조합된 ET-743의 투여량, 투여계획(schedule) 및 투여에 대한 추가적인 참조는 본 명세서에 그 전체가 포함된 WO 00 69441, WO 02 36135, WO 03 039571 및 PCT/GB2004/002319에 주어진다. ET-743에 의한 포유동물, 특히, 인간의 효과적인 치료를 가능하게 하고, 그의 유독한 부작용을 감소 또는 제거하고 추가적인 부작용을 최소화하는 추가적인 치료법을 제공할 필요가 여전히 있다.