카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는그 염 document_id A220623051891

최근, 비만이나 당뇨병 등 생활 습관병이 문제가 되고 있다. 이 때문에, 지방 세포 분화 마커 유전자의 발현 유도와 관계되는 전사 인자가 주목받고 있다. 페르옥시솜 증식제 응답성 수용체 (Peroxisome Proliferator Activated Receptor ； 이하, "PPAR" 이라고도 한다.) 는, 지질 대사, 염증의 조절, 세포의 분화나 기능 조절 등 많은 생리·병리 현상에 관련되는 것이 알려져 있기 때문에, 특히 주목받고 있다. PPAR 은, 리간드 응답성 전사 인자의 스테로이드/레티노이드 수용체 수퍼 패밀리에 속하는 핵 내 수용체이다 (Curr. Opin. Chem. Biol., (1997), 1, 235-241 ； Cell, (1995), 83, 841-850). 다양한 동물 종으로부터 PPAR 의 cDNA 가 클로닝되어, PPAR 의 아이소폼 유전자가 복수 발견되고 있다. 포유 동물에 있어서는, PPARα, PPARγ 및 PPARδ 의 3 종류의 서브타입이 알려져 있다 (J. Steroid Biochem. Molec. Biol., (1994), 51, 157 ； Gene Expression, (1995), 4, 281 ； Biochem. Biophys. Res. Commun., (1996), 224, 431 ； Mol. Endocrinol., (1992), 6, 1634). PPARγ 는, 주로 지방 조직, 면역계 장기, 부신, 비장, 소장, 골격근, 및 간장에서 발현되는 것이 알려져 있다. 한편, PPARα 는, 주로 간장, 심장, 신장, 부신, 골격근, 망막에 발현되는 것이 알려져 있다. 또, PPARδ 는, 조직 특이성 없이 보편적으로 발현되는 것이 알려져 있다. 어떠한 PPAR 도, 레티노이드 X 리셉터 (RXR) 와 안정적인 헤테로 2 량체를 형성하여, 표적 유전자의 특이적 DNA 인식 서열 (PPRE) 에 결합함으로써 제어한다. PPARγ 는, 지방 세포 분화의 매우 초기에 있어서 발현이 유도되고, 지방 세포의 분화에 있어서 주요한 조절 (제어) 인자로서 중요한 역할을 한다. PPAR 의 직접적인 리간드로서 최초로 증명된 것은, 항 Ⅱ 형 당뇨병 작용을 가지는 티아졸리딘디온 (TZD) 계 약제의 BRL49653 이다. 또, PPARγ 의 내인성 리간드의 후보로서, 항 Ⅱ 형 당뇨병약이며 TZD 계의 피오글리타존, 시글리타존이나 (Lehmann, J.M., J. (1995) Biol. Chem. 270, 12953-12956 (비특허문헌 1)), 프로스타글란딘 대사물의 1 종인 15-데옥시-Δ12,14-프로스타글란딘 J2 가 알려져 있다 (Cell, (1995), 83, 803-812 ； Cell, (1995), 83, 813-819 (비특허문헌 2)). 또한 인슐린 저항성 개선 약인 티아졸리딘디온 유도체가 PPARγ 의 전사 활성을 증대시키는 것이 판명되고, 인슐린 저항성 개선 작용, 혈당치 저하 작용 및 항고지혈 작용과 서로 관련되는 것이 알려져 있다. 또, PPARγ 헤테로 결손 마우스는, 지방 세포의 비대화나 지방의 축적, 인슐린 저항성의 발현이 억제되기 때문에, PPARγ 가 지방 세포 비대, 지방 축적과 인슐린 저항성을 매개한다는 모델이 제창되어 있다 (Mol. Cell, (1999), 4, 597 (비특허문헌 3)). 한편, PPARγ 아고니스트인 티아졸리딘디온 (TZD) 유도체는, 지방 세포의 분화 유도 작용을 갖고 있고, 지방 세포의 수나 지방 조직의 중량을 증가시키는 것이 보고되어 있다 (J. Clin. Invest., (1996), 98, 1004-1009 (비특허문헌 4)). 따라서, TZD 유도체는, 당뇨병 치료약으로서 유용하지만, 비만을 조장할 가능성이 우려되고 있다. 또, 렙틴은, 항비만 인자로서 알려져 있지만, TZD 유도체를 투여하면 렙틴의 발현 레벨이 저하되는 것도 보고되어 있다 (J. Biol. Chem., (1996), 271, 9455-9459 (비특허문헌 5)). 이들의 배경으로부터, PPARγ 안타고니스트 (길항약) 는, 지방 세포에 대한 분화를 억제함과 동시에 렙틴의 발현 레벨을 상승시킴으로써, 항비만약으로서 작용하는 것이 기대된다. PPARγ 수용체 결합제로 PPARγ 안타고니스트 작용을 가지는 화합물이, WO01/30343호, WO02/060388호, WO03/000685호, WO2004/024705호 등에 개시되어 있다. 이들 화합물은, 항비만 작용, 지방 조직 중량 저하 작용, 혈당 저하 작용, 및 혈중 지질 저하 작용 등을 갖는다고 되어 있다. 한편, 카르바졸 유도체로서 WO01/26653호, WO02/00255호, WO02/00256호, WO02/00257호, 및 WO02/074342호 (특허문헌 1 ∼ 5) 에는, 이하의 화합물이 개시되어 있다. 이들 문헌에 있어서, 이하의 화합물은, 포스포리파제 A2 (sPLA2) 저해제로서 개시되어 있다. WO02/079154호 (특허문헌 6) 에는, 이하의 화합물이, sPLA2 저해제로서 개시되어 있다. WO98/18464호 (특허문헌 7) 에는, 이하의 화합물이, sPLA2 저해제로서 개시되어 있다. WO96/03377호 (특허문헌 8) 에는, 이하의 화합물이, 무스카린 수용체 알로스테릭이펙터로서 개시되어 있다. WO2004/048333호 (특허문헌 9) 에는, 이하의 화합물이, PPARγ 아고니스트 (작동약) 로서 개시되어 있다. 참고 문헌 특허문헌 1 WO01/26653호 특허문헌 2 WO02/00255호 특허문헌 3 WO02/00256호 특허문헌 4 WO02/00257호 특허문헌 5 WO02/074342호 특허문헌 6 WO02/079154호 특허문헌 7 WO98/18464호 특허문헌 8 WO96/03377호 특허문헌 9 WO2004/048333호 비특허문헌 1 Lehmann, J.M., J. (1995) Biol. Chem. 270, 12953-12956 비특허문헌 2 Cell, (1995), 83, 803-812 ； Cell, (1995), 83, 813-819 비특허문헌 3 Mol. Cell, (1999), 4, 597 비특허문헌 4 J. Clin. Invest., (1996), 98, 1004-1009 비특허문헌 5 J. Biol. Chem., (1996), 271, 9455-9459