Ｃ형 간염 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 ３-에테르및 ３-티오에테르 치환된 시클로스포린 유도체 document_id A220623051903

2. 배경기술 A형도 B형도 아닌 수혈 후에 발생한 간염의 주원인이 되는 바이러스가 1989년도에 발견되었으며, 이를 C형 간염 바이러스(HCV)로 명명하였다. 그 후로도, A형, B형 및 C형 간염 이외에 여러 유형의 간염 바이러스가 발견되었으며, 이 중에서 HCV에 의해 유발된 간염을 C형 간염으로 지칭하였다. HCV에 감염된 대상체는 전세계 인구의 수 퍼센트를 차치하는 것으로 여겨지고 있으며, HCV 감염은 특징적으로 만성 간염으로 분류되었다. HCV는 게놈이 단일 가닥 (+)-가닥 RNA이며 외피로 둘러싸여 있는 RNA 바이러스로, 플라비바이러스(Flavivirus)의 헤파시바이러스(Hepacivirus) 속에 속한다 (바이러스 분류에 대한 국제 위원회, 미생물 학회의 국제 연합회로부터의 분류법 참조). 동일한 간염 바이러스 중에서, 예를 들어 DNA 바이러스인 B형 간염 바이러스(HBV)는 면역계에 의해 제거되며, 아직 면역 능력이 성숙하지 못한 신생아 및 유아를 제외하고는 이러한 바이러스로 감염되었을 때 급성 감염이 유발된다. 이와 달리, HCV는 알려지지 않은 메카니즘에 의해 숙주의 면역계를 어떻게든 피해간다. HCV로 감염되면, 성숙한 면역계를 갖고 있는 성인에서조차 지속적인 감염이 빈번하게 발생한다. 만성 간염은 HCV에 의한 지속적인 감염과 관련이 있으며, 이는 높은 비율로 간경변 또는 간암으로 진전된다. 대상체에서는 비-암성 부분의 속발성 염증에 의해 종종 재발성 간암으로 진행되기 때문에 수술에 의한 종양 적출은 큰 도움이 되지 못한다. 따라서, C형 간염 바이러스 감염 치료에 효과적인 치료 방법이 요망된다. 소염제로 염증을 억제하는 대증요법과는 별개로, HCV를 염증없이 낮은 수준으로 감소시키는 치료제 및 HCV를 근절시키는 치료제의 개발이 강력하게 요구되고 있다. 최상의 치료제는 "지속적인 바이러스 반응"으로 분류되는 바이러스 반응을 제공할 것이며, 이는 C형 간염 치료가 완료되고 6개월 이상 지난 후에 혈액내 바이러스 수준이 검출불가능한 수준까지 감소되는 반응으로 정의된다. 현재, 인터페론을 단일 제제로 사용하거나 또는 리바비린과 함께 사용하는 치료법이 HCV 제거에 효과적인 것으로 공지된 유일한 방법이다. 그러나, 인터페론은 대상체 인구의 약 33 내지 46％에서만 바이러스를 근절시킬 수 있다. 나머지 대상체에서는 효과가 전혀 나타나지 않거나, 일시적으로만 나타났다. 따라서, 인터페론 대신 사용되거나 인터페론과 함께 사용될 항-HCV 약물이 크게 요망되고 있다. 시클로스포린 A는 그의 항진균 활성, 항기생물 활성 및 소염 활성 뿐만 아니라, 항-HIV 활성을 비롯한 면역억제 활성 및 치료 용도 범위가 공지되어 있다. 시클로스포린 A 및 특정 유도체가 항-HCV 활성을 갖는 것으로 보고되어 있다 (문헌 [Watashi et al., 2003, Hepatology 38:1282-1288], [Nakagawa et al., 2004, Biochem. Biophys. Res. Commun. 313:42-7] 및 [Shimotohno and Watashi, 2004, American Transplant Congress, Abstract No. 648 (American Journal of Transplantation, 2004, 4(s8): 1-653)] 참조). 그러나, 공지된 시클로스포린은 신독성을 나타내는 문제점이 있었다. 예를 들면, 시클로스포린 A (시클로스포린)는 신독성 및 간독성을 유발할 수 있다. 시클로스포린 요법의 심각한 합병증인 신독성은 종종 신장 구조가 비가역적으로 손상된 만성 손상으로 발전되는 강력한 신장 혈관수축 증상을 특징으로 한다 ([Busauschina et al., 2004], [Myers et al., 1988]). 시클로스포린과 관련된 신독성은 이식 대상체의 25 내지 38％에서 나타났다. 신장 기능장애는 임의의 시점에 발생할 수 있는데, 이는 초기에는 신장을 가역적으로 손상시키며 나중에는 비가역적 만성 신장 부전으로까지 발전될 수 있다. 급성 신독성은 이식 직후에, 또는 몇 주 또는 몇 개월 후에 요량감소증, 사구체 여과 속도 및 신장 혈장 유동량의 급격한 감소 증상으로 나타날 수 있다 ([Kahan, 1989]). 시클로스포린 장기 투여시, 만성 신독성은 진행성이며 대부분 비가역적인 신장 기능 장애를 나타내는 것을 특징으로 하며, 가로무늬 섬유증을 비롯하여 허혈성 세뇨관 붕괴, 사구체 경화증 및 세뇨관 위축증과 같은 조직 손상을 수반한다. C형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 효과적인 방법 및 조성물은 전세계적으로 바이러스 퇴치를 위해 요구된다. 3. 본 발명의 요약 놀랍게도, 특정 3-치환된 시클로스포린 유도체가 HCV에 대한 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 또한, 상기 3-치환된 특정 시클로스포린 유도체가 예상치 못한 양호한 독성 프로파일을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 한 측면에서, 본 발명은 HCV에 대한 활성을 갖는 시클로스포린 유도체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 C형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 유효량의 본 발명의 3-치환된 시클로스포린 유도체를 투여하여 상기 대상체에서 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 3-치환된 시클로스포린 유도체는 3-에테르 시클로스포린, 3-에테르 4-γ-히드록시메틸류신 시클로스포린, 3-티오에테르 시클로스포린 및 3-티오에테르 4-γ-히드록시메틸류신 시클로스포린으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 측면에서, 본 발명은 HCV에 대한 활성을 가지며, 안전 마진 (즉, HCV를 효과적으로 제어하는데 필요한 화합물의 투여량 수준과 독성을 초래하는 투여량 수준의 차이)이 개선된 시클로스포린 유도체를 제공한다. 다른 측면에서, 본 발명은 공지된 화합물에 비해 개선된 신경독성 및/또는 간독성을 나타내는 시클로스포린 유도체을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 특정 측면에서, 본 발명의 방법은 C형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 C형 간염 바이러스에 대해 높은 치료 지수를 갖는 시클로스포린 화합물을 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 치료 지수, 또는 바이러스 억제 농도에 대한 세포독성 농도의 비율은 하기에 상세하게 기재되어 있다. 또다른 측면에서, 본 발명은 치료상 유효량의 화학식 I의 시클로스포린 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 상기 식에서, A는 화학식 IIa 또는 IIb의 잔기이고 B는 에틸, 1-히드록시에틸, 이소프로필 또는 n-프로필이고; R1은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하며, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 R3기에 의해 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하며, 할로겐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하며, 할로겐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐, 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하며, 할로겐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐이고; R2는 이소부틸 또는 2-히드록시이소부틸이고; X는 -S(O)n- 또는 산소이며; 여기서 R3은 할로겐, 히드록시, 카르복실, 알콕시카르보닐, -NR4R5 및 -NR6(CH2)mNR4R5로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하며, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 R7기에 의해 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐, 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하며, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬, 할로겐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐, 또는 질소, 황 및 산소로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 헤테로원자 및 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 나타내거나, 또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 4 내지 6개의 고리 원자를 함유하고, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있으며, 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R6은 수소, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고; R7은 할로겐, 히드록시, 카르복실, 알콕시카르보닐 및 -NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택되고; R8 및 R9는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고; n은 0, 1 또는 2이고; m은 2 내지 4의 정수이고; 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 특정 실시양태에서, X는 O이다. 다른 실시양태에서, X는 S이다. 특정한 경우에, 치환기 A, B, R1 및 R2가 광학이성질체 및/또는 입체이성질체 형성에 기여할 수 있다. 이러한 모든 형태가 본 발명에 포함된다. 제약상 허용되는 염의 예로는, 알칼리 금속과의 염, 예를 들면 나트륨, 칼륨 또는 리튬과의 염, 알칼리 토금속과의 염, 예를 들면 마그네슘 또는 칼슘과의 염, 암모늄 염 또는 질소성 염기의 염, 예를 들면 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 메틸아민, 프로필아민, 디이소프로필아민, N,N-디메틸에탄올아민, 벤질아민, 디시클로헥실아민, N-벤질페네틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디페닐렌디아민, 벤즈히드릴아민, 퀴닌, 콜린, 아르기닌, 리신, 류신 또는 디벤질아민의 염을 들 수 있다. 제약상 허용되는 산 부가염의 예로는, 무기산과의 염, 예를 들면 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트, 또는 유기산과의 염, 예를 들면 숙시네이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 말레에이트, 시트레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 이세티오네이트 또는 엠보네이트, 또는 이들 화합물의 치환 유도체와 형성된 염을 들 수 있다. 바람직한 염은 숙시네이트, 포스페이트, 시트레이트, 아세테이트, 히드로클로라이드, 메탄술포네이트 및 프로피오네이트이다. 이들 염 중 일부는 신규한 것이고, 이에 따라 본 발명의 추가 특징을 구성한다. 따라서, 특정 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 신규한 염을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물의 염을 제공하며, 여기서 염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 말레에이트, 시트레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 이세티오네이트 및 엠보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 염은 숙시네이트, 포스페이트, 시트레이트, 아세테이트, 히드로클로라이드, 메탄술포네이트 및 프로피오네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.