5-페녹시알콕시프소랄렌 및 전압 개폐 Ｋｖ1.3 칼륨 채널의선택적 억제 방법 document_id A220623051937

T 세포 및 이의 기능: T 세포는 잠재적으로 유해한 외부의 단백질 또는 유기체, 예컨대 박테리아 및 바이러스로부터 유래되거나 숙주 체내에 존재하는 단백질로부터 유래된 단백질 단편 (항원)을 인식할 수 있는 수용체를 갖는 림프구이다. 각각의 T 세포 수용체는 항원을 포함하는 아미노산의 상이한 스트링을 인식한다. 실질적으로 체내에 있는 임의의 제시된 항원을 인식할 T 세포의 전체 레퍼토리 중에는 항상 하나 이상의 T 세포 수용체가 있을 것이다. 2가지 주요한 유형의 T 세포, 즉 CD4+ 헬퍼 T 세포 및 CD8+ 킬러 T 세포가 있다. 헬퍼 T 세포 (Th)는 항원-제공 세포 (APC), 예컨대 수지상 세포(dendritic cell) 및 때때로 마크로파지의 표면상에 존재하는 항원을 체결하는 수용체를 가진다. 상기는 단지 APC 상에 존재하는 항원과의 체결 및 Th 세포가 활성화되어 그 특이적 항원을 공격할 수 있는 공-자극으로 공지된 추후의 과정에 의한 것이다. Th 세포가 활성화되기 전, 이는 "나이브" T 세포로 공지되어 있다. Th 세포가 활성화된 후, 이는 "이펙터" T 세포가 되며 특수 항원에 대하여 면역 공격을 수행한다. 항원 함유 세포가 파괴된 후, 대부분의 이펙터 T 세포가 죽는다. 그러나, 일부 이펙터 T 세포가 휴지 또는 휴면 상태로 잔존하며, 그 때 "메모리 T 세포"로 공지되어 있다. 2가지 유형 이상의 메모리 T 세포가 존재하며, 각각 상이한 이동 특성 및 이펙터 기능을 갖는다. 제1 유형의 메모리 T 세포는 "이펙터 메모리 T 세포" (TEM)로 공지되어 있으며, 상기가 항원과 만나는 경우에 IFN-γ, TNF-α 및 IL-2 또는 예비-축적된 퍼포린 (CD8의 경우에서임)을 생성한다. "센트럴 메모리 T 세포" (TCM)로 공지된 제2 유형의 메모리 T 세포는, 나이브 T 세포와 유사한 케모킨 수용체 CCR7로 발현되며 즉각적인 이펙터 기능이 부족하다. TEM 세포가 최초에 이의 활성화를 초래하였던 동일한 항원과 만나는 경우, 상기는 공-자극이 필요 없이 이펙터 T 세포로 빠르게 재전환된다. 공-자극이 필요 없는 이펙터 T 세포의 이러한 신속한 재배치는 매우 효과적인 방식으로 면역계가 항원을 공격하게 한다. 이온 채널: 약리적 시술을 위한 분자 표적 이온 채널은 막을 통과하는 이온의 선택적 유동을 제어하는 세포막 내에 내장된 단백질이며, 이로써 전기적 신호전달 과정 동안 이온의 신속한 이동이 이루어진다. 이온 농도가 흥분가능 세포 (예를 들어, 뉴런)의 전기적 활동도에 직접적으로 관련되어 있기 때문에, 이온 채널의 기능 (또는 기능불량)은 실질적으로 이러한 세포의 전기적 특성 및 작용을 제어할 수 있다. 또한, "채널질환"으로 통칭되는 다양한 장애는, 이온 채널 기능부전 또는 기능장애에 관련된 것으로 여겨진다. 이온 채널이 열리거나 닫힐 수 있는 경우, 이는 "개폐(gated)"로 언급된다. 개폐 이온 채널의 기본 유형은 a) 리간드-개폐 채널, b) 기계적 개폐 채널 및 c) 전압-개폐 채널을 포함한다. 구체적으로, 전압-개폐 채널은 뉴런 및 근육 세포에서 발견할 수 있다. 상기는 원형질막을 통과하는 전위차에서의 변화에 감응하여 열리거나 닫힌다. 최근에, 약물 개발 노력은 목적하는 치료 효과를 나타내기 위해 이온 채널을 통한 이온의 유동을 증가시키거나 감소시키는 다양한 이온 채널 및 고안제를 식별하고 특성화시키는 것을 목적하는 작업을 포함하고 있다. Kv1 .3 채널 및 T 세포 생리에서 이의 역할 인간 T-림프구 내의 우세형 전압-개폐 칼륨 이온 채널은 Kv1.3인 쉐이커-관련 유전자에 의해 인코딩된다. Kv1.3 채널은 분자 및 생리학적 수준에서 광범위하게 특성화되며, 주로 휴지 T-림프구의 막 전위를 유지함으로써 T-림프구 증식을 제어하는 중요한 역할을 수행하는 것으로 공지되어 있다. 예를 들어, 미엘린 항원으로 만성적으로 활성화되어 있는 뇌염유발 및 관절염유발 래트 T 세포는 휴면 및 급성적으로 활성화된 T 세포에서 나타나는 표현형과는 구별되는 독특한 채널 표현형 (많은 Kv1.3 채널 및 적은 IKCa1 채널)을 발현하는 것으로 나타났으며 (문헌 [Beeton et al., 2001, Selective blockade of T lymphocyte K(+) channels ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis, a model for multiple sclerosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98:13942] 참조), 이러한 발견은 다발성 경화증 (MS)으로 고생하는 인간 환자로부터의 미엘린 항원 특이적 T 세포에서 확인된다. 건강한 대조군으로부터의 미엘린-반응성 T 세포 및 MS 환자로부터의 마이토젠 또는 제어 항원 활성화된 T 세포와는 반대로, MS 환자로부터의 미엘린 반응성 T 세포는 완전히 분화된 이펙터 메모리 T 세포 (CCR7-D45RA-)의 표면 마커를 우세하게 발현하며 Kv1.3다IKCa1소 표현형이 나타났다 (문헌 [Wulff et al., The voltage-gated Kv1.3 K(+) channel in effector memory T cells as new target for MS. 2003, J. Clin. Invest. 111:1703] 참조). 동일한 연구에서, 상기 특수 K+ 채널 표현형은 Kv1.3 차단제에 의한 억제에 대해 이펙터 메모리 T 세포의 증식을 매우 민감하게 만드는 것으로 나타났다. 나이브 및 센트럴 메모리 T 세포는 단지 10배 높은 농도의 Kv1.3 차단제에서만 영향을 받았으며, 칼슘-활성화된 칼륨 채널 IKCa1의 상승조절을 통한 추후의 자극 동안 Kv1.3 억제를 면할 수 있었다. 따라서, 정상적인 면역 반응에 영향을 주지 않으면서 질환-유발 이펙터 메모리 T 세포 집단을 표적하는 선택적 칼륨 채널 차단제를 개발하는 것이 가능할 수 있다. 나이브 및 메모리 T-세포에서의 Kv1 .3 및 IKCa1 발현 및 기능적 역할 나이브, 센트럴 메모리 (TCM) 및 이펙터 메모리 T (TEM) 세포는 케모킨 수용체 CCR7 및 포스파타제 CD45RA의 발현을 기준으로 분류된다. 나이브 (CCR7+CD45RA+) 및 TCM (CCR7+CD45RA-) 세포는 염증 부위로 이동하기 전에 진입 코드로서 CCR7을 사용하는 림프절로 이동한다. 반대로, TEM 세포는 직접적으로 많은 양의 인터페론 (IFN-γ) 및 종양 괴사 인자-α (TNF-α)를 분비할 수 있으며 급성 이펙터 작용을 나타낼 수 있는, 염증 부위로 향하는 능력을 가진다. 나이브 세포가 메모리 세포가 됨으로써 Kv1.3 및 IKCa1의 발현 패턴은 극적으로 변화한다. 휴지시, CD4+ 및 CD8+ T-세포의 모든 3종의 서브세트는 약 200 내지 400개의 Kv1.3 채널, 및 0 내지 30개의 IKCa1 채널을 나타낸다 (문헌 [Wulff et al., The voltage-gated Kv1.3 K(+) channel in effector memory T cells as new target for MS. 2003, J. Clin. Invest. 111:1703] 참조). 채널 발현시에 활성화는 정반대의 효과를 가지며; 예를 들어, 나이브 및 TCM 세포가 원형질 세포를 휴지로부터 증식으로 진행시키고, IKCa1을 전사적으로 세포 당 약 500개의 채널로 상승조절한다. 반대로, TEM 세포의 활성화는 IKCa1 수준에서 어떠한 변화도 없이 Kv1.3 발현을 증대시킨다 (문헌 [Wulff et al., 2003, J. Clin. Invest. 111:1703] 참조). 기능적 Kv1.3 발현은 활성화의 15시간 내에 1500개의 Kv1.3 채널/세포의 수준까지 극적으로 증가하며, 추후의 48 내지 72시간 동안 상승이 유지되고, 그 후 5일에 걸쳐 기준점으로 회귀한다 (문헌 [Beeton et al., A novel fluorescent toxin to detect and investigate Kv1.3 channel up-regulation in chronically activated T lymphocytes. 2003, J. Biol. Chem. 278:9928] 참조). Kv1.3 및 IKCa1이 전압-개폐 Ca2+ 채널에 비해 '역방향' 전압-의존성을 나타내는 Ca2+-방출-활성화된 Ca2+ 채널을 통한 T-세포 내로의 Ca2+ 진입을 조절하기 때문에, 서브세트-특이적 채널 발현은 중요한 기능적 역할을 갖는다. 네가티브 막 전위는 상기 채널을 통한 Ca2+ 진입을 추진한다. Ca2+ 진입을 지지하는 전기화학적 구배는 초기에는 크며, 중대한 Ca2+ 유입을 생성한다. 그러나, Ca2+ 진입은 추가 유입을 제한하는 원형질막의 탈분극을 초래한다. 유전자 전사를 위한 시간 스케일에 걸쳐 Ca2+ 진입을 유지하기 위해, 균형잡힌 양이온 유출이 필요하며, 상기는 막 초분극에 의해 Ca2+ 진입을 위한 전기화학적 추진력을 제공하는, Kv1.3 및/또는 IKCa1 채널을 통한 K+ 이온의 유출에 의해 제공된다. Kv1.3 및 IKCa1 차단으로부터 생성되는 탈분극은 Ca2+ 유입, 신호전달 및 림프구 활성화에 대해 억제적이다. Kv1.3 채널이 휴지 T-세포의 3 서브세트에서 우세하기 때문에, IKCa1 차단제 TRAM-34이 아니라 Kv1.3 차단제 ShK이 항원 또는 마이토젠-유도 활성화를 저해한다. 그러나, 자극 이후에 나이브 및 TCM 세포가 IKCa1을 급격하게 상승조절하며 Kv1.3 억제제에 대해 덜 민감해진다는 사실로 인해, ShK는 나이브 및 TCM 세포 (각각 IC50 값이 400 pM 및 4 nM임)상에서보다 TEM 세포상에서 10배 더욱 효과적이다 (문헌 [Wulff et al., The voltage-gated Kv1.3 K(+) channel in effector memory T cells as new target for MS. 2003, J. Clin. Invest. 111:1703] 참조). 일단 IKCa1이 나이브 및 TCM 세포에서 상승조절되면, 상기 세포의 재활성화는 Kv1.3 차단제가 아니라 IKCa1 차단제에 대해 민감하다. 나이브 및 TCM 세포는, 초기 활성화가 Kv1.3 차단제에 의해 저해되는 경우에도 IKCa1, 이어서 마이토젠 또는 항원 자극을 상승조절할 수 있으며, 결과적으로 Kv1.3 억제제에 의한 추가 억제를 면할 수 있다 (문헌 [Wulff et al., 2003, J. Clin. Invest. 111:1703] 참조). 초기의 생체내 연구는 상기 시험관내 발견을 지지한다. Kv1.3 차단제 MgTX (문헌 [Koo et al., Blockade of the voltage-gated potassium channel Kv1.3 inhibits immune responses in vivo. 1997, J. Immunol. 158:1520] 참조) 및 코레올라이드 (문헌 [Koo et al., Correolide and derivatives are novel immunosuppressants blocking the lymphocyte Kv1.3 potassium channels. 1999, Cell Immunol. 197:99] 참조)는 미니피그에서의 1차 지연형 과민 (DTH) 반응을 효과적으로 저해하지만, 추정상 관련된 활성화된 나이브 또는 TCM 세포가 IKCa1 발현을 상승 조절한다는 사실로 인해 2차 DTH 반응의 저해에서는 매우 덜 효과적이다. 반대로, TEM 세포는 독점적으로 Kv1.3 채널을 상승조절하며, Kv1.3 억제제에 의해 계속적으로 저해된다. 나이브 및 메모리 B-세포에서의 Kv 1 .3 및 IKCa1 발현 및 기능적 역할 나이브로부터 부류-전환된 메모리 B 세포로의 분화 동안 칼륨 채널 발현에서의 유사 변화가 진행된다. 나이브 (lgD+CD27-) 및 "초기" 메모리 B 세포 (lgD+CD27+)는 이들의 증식에 대해 IKCa1에 의존하며, 부류-전환된 (IgD-CD27+) 메모리 B 세포는 Kv1.3에 의존하며, 따라서 이의 증식은 Kv1.3 차단제 ShK 및 프소라-4 (문헌 [Wulff et al. K+ channel expression during B cell differentiation: implications for immunomodulation and autoimmunity. 2004. J. Immunol. 173:776-86] 참조)에 의해 강하게 억제되어 있다. 따라서, T- 및 B-세포 계통 둘 다에서의 "후기" 메모리 반응을 선택적으로 표적하는 Kv1.3 차단제는 자가면역 장애 치료에 유용할 것이다. Kv 1 .5 채널 및 심장 리듬의 조절/ 탈조절 또한 전압 개폐 칼륨 채널을 통한 이온 유동은 심장 리듬의 조절에서 역할을 수행한다. 심방 세동 (AF)은 통상적인 심장 리듬 교란이다. AF는 심방 활동 전위 기간 및 불응을 연장하는 조제에 의해 치료되거나 예방될 수 있다. 또한, 도페틸라이드, 알모칼란트, 아미오다론 및 d-소탈롤과 같은 약물이 AF를 효과적으로 저해할 수 있다. 그러나, 또한 이러한 약물은 심실 활동 전위 기간을 연장시키며, 이로써 생명 위협 또는 치사 심실 부정맥을 초래할 수 있다. 다른 병은 예방하지만 사실상 특정 유형의 부정맥을 초래하는 항부정맥 약물에 대한 상기 잠재성은, 때때로 약물의 "부정맥유발 잠재성"으로서 언급된다. 부정맥유발 잠재성은 항부정맥 약물의 사용에서 중요한 투여-제한 인자이다. 사실상, AF를 치료하기 위한 심실의 재분극 (QT 간격)을 연장하는 전형적인 항부정맥 약물의 사용으로부터 유발되는 것으로 보고되는 통상의 부정맥유발 사건은 급성 다형 심실 빈맥인 염전성 심실 빈맥(torsades de pointes)으로서 공지된 상태이다. 전압 개폐 Kv1.5 칼륨 채널이 심방 조직에서 우세하게 위치하기 때문에, Kv1.5 채널을 억제하는 약물은 AF의 치료를 위해 개발되고 있다 (문헌 [Brendel, J. and Peukert, S.; Blockers of the Kv1.5 Channel for the Treatment of Atrial Arrhythmias; Current Medicinal Chemistry - Cardiovascular 0026# Hematological Agents, Volume 1, No. 3, 273-287 (2003)] 참조). Kv1.5 채널을 선택적으로 억제하는 약물은 부정맥유발 잠재성을 최소화하거나 전혀 갖지 않는 AF의 치료를 위해 실행가능한 신규한 접근법임을 알 수 있다. 그러나, 또한 정상적 심장 리듬을 갖고 있는 환자에서 Kv1.5 채널의 부적당한 억제는 전기적 불균형을 유발하며 사실상 이러한 환자에서 부정맥을 초래할 수 있다. 따라서, Kv1.5가 아닌 다른 칼륨 채널을 억제하려는 약물 (예를 들어, T 세포 매개 질환을 치료하기 위해 Kv1.3 채널을 억제하려는 약물)을 개발하는 경우, 심장에 영향을 주는 Kv1.5 채널보다 목표 칼륨 채널 (예를 들어, Kv1.3 채널)에 대한 선택성을 보이는 약물을 고안하는 것이 바람직할 것이다. 전술한 관점에서, 다른 칼륨 채널보다 특정 칼륨 채널 대해 특이적이며, 이로써 최소한의 부작용을 갖는 특이적 치료 효과를 제공하는 신규한 칼륨 채널 억제제의 합성 및 개발이 여전히 요구되고 있다. 발명의 개요 본 발명은 낮은 나노몰 범위에서 Kv1.3 채널을 차단하고 우선적으로 이펙터 메모리 T 세포의 증식을 저해하며 단지 보다 매우 높은 농도에서만 나이브 및 센트럴 메모리 T 세포에게 영향을 주는 신규한 소분자류인 5-페녹시알콕시프소랄렌을 제공한다. Kv1.3 채널의 펩티드 및 비펩티드 억제제의 공지된 시험관내 및 생체내 작용을 근거하여, 본 발명은, 추가로 Kv1.3 채널의 차단 또는 억제에 의해 유발되거나 촉진되는 임의의 진단 또는 치료를 위한 상기 5-페녹시알콕시프소랄렌의 치료 및/또는 진단 용도를 포함하며, 면역억제제로서 및/또는 다발성 경화증, 류머티스 관절염, 이식 거부 및/또는 임의의 자가면역 장애의 치료를 위한 5-페녹시알콕시프소랄렌의 용도를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 따라, 하기 화학식 1의 5-페녹시알콕시프소랄렌을 포함하거나 이로 구성되는 조성물을 제공한다. 상기 식에서, n은 1 내지 10이며, 환상 또는 비환상 및 임의로 치환되거나 비치환되고; X는 O, S, N, C Si 또는 P이고; R1은 아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬이며, 임의로는 알킬, 알콕시, 아미노 및 이의 알킬 유도체, 아실아미노, 카르복실 및 이의 알킬 에스테르, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로 및 술폰아미도기로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다. 추가로 본 발명에 따라, 인간 또는 수의 환자로의 투여를 위한 제약 제제를 제공하며, 상기 제제는 상기 화학식 1의 5-페녹시알콕시프소랄렌 또는 이의 제약상 허용되는 염을 단독으로 또는 제약상 허용되는 캐리어, 부형제 및 경구, 직장, 정맥내, 동맥내, 피내, 피하, 근육내, 척수내, 설하, 구강, 비강, 경점막, 경피, 국부, 다른 경구, 다른 비경구 및/또는 투여의 다른 가능한 경로(들)을 위한 제약 제제에서 통상적으로 사용되는 다른 성분과의 조합물로 포함한다. 또한 추가로 본 발명에 따라, 치료 또는 예방 양의 상기 화학식 1의 조성물 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 유도체를 대상체에게 투여함으로써 인간 또는 동물 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위한 방법을 제공한다. 다양한 질환 및 장애가 칼륨 채널의 선택되는 유형을 억제함으로써 치료되거나 예방될 수 있다. 예를 들어, 인간 T 세포 상의 Kv1.3 채널을 억제하는 본 발명의 조성물은 T 세포 매개 질환 또는 장애, 예컨대 다양한 자가면역 질환 및 장애를 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다. 하기는 각각 이러한 질환에 의해 주요한 영향을 받는 표적 기관에 관하여 분류된, 본 발명의 방법에 의해 치료되거나 예방될 수 있는 일부 T 세포 매개 자가면역 질환 또는 장애의 일부 비제한적인 예이다. 영향을 받는 특수 기관(들)과 관계없이, T-림프구가 자가면역 질환의 발생에 기여하는 것으로 여겨진다. 현재 사용가능한 상기 질환을 위한 치료법은 대부분 불충분하며, 전형적으로 글루코코르티코이드 (즉. 메틸프레드니솔론, 프레드니손), 비스테로이드성 항염증제, 금 염, 메토트렉세이트, 항말라리아제, 및 다른 면역억제제, 예컨대 시클로스포린 및 FK-506의 사용을 포함한다. 또한, 본 발명의 방법으로 예방되거나 치료될 수 있는 다른 T 세포 매개 장애는 이식편 대 숙주 질환 및/또는 이식된 기관의 거부이다. T-림프구는 면역 반응에서 중심적 역할을 수행하며 많은 이식되는 기관의 거부의 대부분인 원인이 된다. 또한 상기는 이식된 골수 세포가 MHC-미스매치 숙주 조직을 인식하고 파괴하는 소위 이식편 대 숙주 질환의 원인이 된다. 따라서, T-세포 면역성을 저해하는 약물, 예컨대 시클로스포린 및 FK-506은 이식 거부 및 이식편 대 숙주 질환을 예방하는데 사용된다. 그러나, 시클로스포린 A로의 면역억제 치료법은 심각한 부작용, 예컨대 간 및 신장 손상에 의해 제한된다. Kv1.3 칼륨 채널의 선택적 억제제, 예컨대 상기 화학식 1의 5-페녹시알콕시프소랄렌은 이러한 부작용을 덜 초래할 수 있으며, 따라서 이식된 조직 또는 기관의 거부 및/또는 이식편 대 숙주 질환을 치료하거나 예방하기 위해 단독 또는 다른 조제 (즉, 시클로스포린 및/또는 FK-506)와의 조합으로 사용될 수 있다. 또한, 전압 개폐 Kv1.3 칼륨 채널의 억제제는 특히 이펙터 메모리 T 세포를 저해하는데 효과적인 것으로 나타났으며, 따라서 본 발명의 방법은 이펙터 메모리 T 세포와 관련된 질환, 예컨대 골 흡수 및 치주 질환, 건선, 류마티스 관절염, 제1형 당뇨병 및 다발성 경화증을 예방하거나 치료하는데 특히 효과적일 수 있다. T 세포 매개 질환에 더하여, Kv1.3 채널은 에너지 항상성, 체중 및 말초 인슐린 민감성을 조절하는 것을 결정한다. 따라서, 본 발명의 방법은 세포 막 상의 Kv1.3 채널을 억제함으로써 비정상적 항상성, 체중 및 말초 인슐린 민감성을 유발하는 다른 질환 및 장애를 치료하는데 사용될 수 있으며, 이러한 다른 질환 및 장애는 치주 질환에서의 골 흡수, 제2형 당뇨병, 대사 증후군 및 비만을 포함하지만 반드시 이에 제한되지 않는다. 또한, 구체적으로 다발성 경화증을 위한, 인터페론-베타 및 코팍손으로의 현재의 치료법은 단지 약 60％의 환자에게 유익하다. 인터페론-베타로 치료되는 약 40％의 환자에서의 중화 항체의 출현은 감응성 환자에서 인터페론-베타 치료를 경시적으로 덜 효과적으로 만든다. 따라서, 본원에 개시된 5-페녹시알콕시프소랄렌은 MS의 치료에서 실질적인 개선을 제공할 것이다. 또한 추가로 본 발명에 따라, 인간 또는 동물 대상체에서 목적하는 제1형의 칼륨 채널 (즉, Kv1.3 채널)의 억제를 유발하고 목적하지 않은 제2형의 칼륨 채널 (즉, Kv1.5 채널)의 억제를 유발하지 않는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 일반적으로 a) 목적하는 제1형 칼륨 채널의 억제를 유발하지만 b) 목적하지 않은 제2형 칼륨 채널의 억제를 유발하지 않는 양 및 형태로 화학식 1의 화합물을 인간 또는 동물 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. "목적하는 제1형 칼륨 채널의 억제"는, 예를 들어 의도하는 치료 또는 예방 작용을 유발하는 임의 유형의 칼륨 채널의 임의 억제, 예컨대 인간 또는 동물 대상체에서의 T 세포 매개 장애를 치료하거나 예방하기 위한 Kv1.3 칼륨 채널의 억제일 수 있다. "목적하지 않은 제2형 칼륨 채널의 억제"는, 예를 들어 부작용, 부적당한 작용 또는 목적하는 치료 또는 예방 작용과 다른 임의 작용을 초래하는 임의 유형의 칼륨 채널의 임의 억제, 예컨대 인간 또는 동물 대상체에서 부정맥유발 작용을 초래하거나 심장 부정맥에 대한 잠재성을 증가시키는 식으로의 Kv1.5 칼륨 채널의 억제일 수 있다. 또한 추가로 본 발명에 따라, 세포를 화학식 1의 하나 이상의 화합물과 접촉시킴으로써 시험관내 칼륨 채널을 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 약리학 연구에서 및/또는 약물 후보물질의 선별을 위해 유용하다. 화학식 1의 특정 화합물이 다른 유형(들)의 칼륨 채널에 대한 특정 유형(들)의 칼륨 채널의 상대적 억제 선택성을 기초로 한 방법에서 사용하기 위해 선택될 수 있다. 또한 추가 양태에서, 하기에 제시되는 바람직한 실시양태의 상세한 설명을 읽고 이해하면 본 발명의 목적 및 장점이 당업자에게 명백해질 것이다.